Альфа-блокаторы: отбор на селективность

Фармакодинамика и фармакокинетика

Согласно инструкции, Празозин оказывает на организм следующее действие:

• блокировка постсинаптических α1-адренорецепторов;
• снижение сосудосуживающего эффекта катехоламинов;
• уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и снижение артериального давления;
• расширение периферических вен;
• уменьшение постнагрузки на сердце;
• снижение давления в малом круге кровообращения;
• улучшение внутрисердечной и системной гемодинамики при хронической сердечной недостаточности;
• снижение потребности миокарда в кислороде и увеличение ударного объема крови при физических нагрузках;
• уменьшение сопротивления почечных сосудов;
• снижение давления и сопротивления в мочеиспускательном канале и ослабление выраженности симптомов нарушения функции мочевыводящих путей.

Прием препарата может сопровождаться развитием умеренной рефлекторной тахикардии. При длительном использовании наблюдается снижение концентрации атерогенных липидов в крови.

После приема разовой дозы максимальный гипотензивный эффект развивается через 1–4 часа. Длительность действия препарата – до 10 часов. В ходе лечения может развиваться ранняя (через 3–5 суток) или поздняя (к 12 месяцам) толерантность, поэтому врач может принять решение об увеличении дозы.

Препарат быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (прием пищи не оказывает влияния на всасывание). Максимальная концентрация в крови достигается в течение 1–3 часов. Биодоступность Празозина составляет от 50 до 85%, связывание с белками плазмы превышает 95%. Препарат метаболизируется в печени.

Период полувыведения Празозина – от 2 до 4 часов. Препарат выводится преимущественно с желчью. У больных с хронической почечной недостаточностью и пожилых пациентов период полувыведения удлиняется.

Фармакологические свойства препарата Празозин

Селективный блокатор постсинаптических α1- адренорецепторов. Снижает АД, уменьшает ОПСС. МОК, систолический объем и ЧСС остаются без изменений. Блокирует постсинаптические α1-адренорецепторы артерий и вен, уменьшая пред- и постнагрузку на сердце, улучшает системную и внутрисердечную гемодинамику, снижает давление в малом круге кровообращения. При длительном применении снижает концентрацию атерогенных липидных фракций крови. Быстро абсорбируется при приеме внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 ч, период полувыведения — 2,5–4 ч. Приблизительно 90% вещества выводится с желчью, 10% — с мочой.

Инструкция по применению Празозина: способ и дозировка

Таблетки следует принимать внутрь. Прием пищи на эффективность препарата не влияет.

В начале лечения артериальной гипертензии назначают по 0,5 мг перед сном. Постепенно дозу повышают, сначала до 1 мг 3-4 раза в сутки, и далее до тех пор, пока не удастся достигнуть стойкого снижения артериального давления (обычно на это требуется от 4 до 8 недель). Оптимальная для каждого пациента суточная доза может варьироваться в пределах 3-20 мг, чаще составляет 6-15 мг. Общую суточную дозу делят на 3-4 приема.

При назначении Празозина в качестве монопрепарата необходимо учитывать возможность развития толерантности. Она возможна в начале лечения (на 3-5 день) или через несколько месяцев. Это явление требует увеличения дозы празозина либо дополнительного назначения диуретиков.

При медленно развивающемся или недостаточном гипотензивном эффекте дополнительно назначают другие антигипертензивные препараты или диуретики. В этом случае дозу Празозина снижают до 1-2 мг 3 раза в сутки, добавляют второй препарат, а затем вновь постепенно повышают дозу, подбирая наиболее подходящую схему терапии.

Продолжительность применения препарата не ограничена.

При застойной сердечной недостаточности назначают по 3-20 мг/сутки в 3-4 приема.

Максимально допустимая суточная доза для взрослых составляет 20 мг.

Альфа-блокаторы: отбор на селективность

Созданные для больных с сердечно-сосудистой патологией, альфа-блокаторы стали наиболее часто назначаемыми препаратами для урологических пациентов, в основном – мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и симптомами нижних мочевых путей (СНМП).

Об «эволюции и естественном отборе», достижении максимальной селективности и перспективах альфа-блокаторов корреспондент газеты «Урология сегодня» беседовала с российскими и зарубежными урологами.

Альфа-блокаторы: уроселективность по максимуму

Адренорецепторы – уже не «призрачные молекулы», а детально описанные клеточные мишени, блокируя которые, можно отсрочить резекцию простаты или вовсе обойтись без операции. И если еще полвека назад ученые сомневались в реальности рецепторов, то сейчас уже выделены и изучены даже «подтипы подтипов» адренорецепторов, а значит, есть возможность прицельно воздействовать на нужные органы-мишени.

Нобель за рецепторы

«Я был бы слишком самонадеянным, если бы признал, что альфаи бета-адренорецепторы действительно существуют […], кажется, это просто абстрактная концепция, позволяющая описать наблюдаемые эффекты через молекулы различной структуры» (Raymond Ahlquist, Perspect Biol Med 1973;17:119–122).

1940-х, изучая реакции различных органов и тканей на введение адреналина и его аналогов, ученые обнаружили, что для этих веществ в клетке должны присутствовать как минимум 2 вида рецепторов, один из которых расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, второй – стимулирует сердцебиение. Эти призрачные клеточные структуры Раймон Альквист (Raymond Ahlquist) условно назвал альфаи бета-адренорецепторами.

В 1970-х годах Раймон Альквист был близок к отчаянию – десятилетия работы не приносили осязаемого результата.

За более чем полувековую историю исследований ученые почти интуитивным путем получили первый блокатор бетаадренорецепторов и выяснили, что характерные эффекты адреналина проявляются даже у парализованных животных – т. е. за адреналин отвечает отнюдь не нервная система. Все.

Правда, стоит отметить, что именно в это время у «призрачных рецепторов» начали появляться «молекулярные очертания». Роберт Лефковитц (Robert Lefkowitz) пометил молекулу адреналина радиоактивными атомами йода и таким способом «вычислил» адренорецептор в многообразии клеточных структур. Использовав радиоактивные метки с бета-блокаторами и другими веществами, команда Лефковитца однозначно доказала, что альфаи бета-адренорецепторы реально существуют, а промежуточным звеном между рецептором и исполнительными системами клетки являются G-белки.

За открытие рецепторов, сопряженных с G-белком, Роберт Лефковитц и Брайан Кобилка (Brian Kobilka) в 2012 г. получили Нобелевскую премию по химии. «Около половины всех медикаментов […] действуют через рецепторы, сопряженные с G-белком», – отметил Нобелевский комитет значимость работ по изучению огромного семейства рецепторов, в числе которых и альфа-адренорецепторы.

Альфа-блокада

Альфа-блокаторы – это вещества, препятствующие стимуляции альфа-адренорецепторов с помощью адреналиноподобных гормонов. В 1975 г. Марко Кэйн (Marco Caine) впервые использовал в клинической практике неселективный альфа-адреноблокатор – феноксибензамин. Спустя всего 2 года ученые проанализировали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования и подтвердили терапевтический эффект и побочные реакции первого в урологии альфа-блокатора.

Появление альфа-блокаторов кардинально изменило тактику ведения пациентов с ДГПЖ: клиницисты осознали, что консервативное лечение действительно может быть эффективным. Безусловно, были и скептики, уверенные, что медикаментозное лечение не может заменить трансуретральную резекцию простаты, тем не менее, многие посчитали альфа-блокаторы панацеей для лечения СНМП.

Со временем энтузиазм стих, в том числе и из-за появления нежелательных эффектов со стороны других органов, в основном – сердечно-сосудистой системы. Также выяснилось, что альфа-блокаторы облегчают СНМП, но при этом не останавливает прогрессию ДГПЖ. Оказалось, что они вовсе не влияют на размер предстательной железы, а связанное с лечением облегчение СНМП со степенью обструкции коррелирует не всегда. Иначе говоря, стало очевидным, что в патологические механизмы формирования СНМП при ДГПЖ вовлечен не только механический компонент.

«До 90-х годов большинство экспертов, в том числе и я, считали, что СНМП развиваются из-за увеличения предстательной железы, что приводит к сужению просвета простатической части мочеиспускательного канала и, соответственно, к нарушению пассажа мочи», – признается Герберт Лепор (Herbert Lepor), обнаруживший в предстательной железе альфа1и альфа2-адренорецепторы.

Сейчас известно, что ДГПЖ сопровождается прогрессирующей гипертрофией стенки мочевого пузыря и изменением уротелия; имеются данные об изменениях в регулировании мочеиспускательного рефлекса центральной нервной системой. В настоящий момент общепринято, что СНМП при ДГПЖ связаны как с увеличением массы предстательной железы, так и с изменением тонуса гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря – так называемым динамическим компонентом.

Альфа1-адренорецепторы – это основной компонент системы регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала: альфаадреноблокаторы устраняют гипертонус стромы предстательной железы, занимающей большую часть объема гиперплазированной простаты, – таким способом они нивелируют динамический компонент возникновения СНМП.

Рецепторы в деталях

Если еще полвека назад ученые сомневались в реальности адренорецепторов,то сейчас уже выделены и изучены даже «подтипы подтипов» адренорецепторов – систематическое древо оказалось далеко не дихотомичным. Сейчас известно, что в предстательной железе имеются не только альфа1и альфа2-адренорецепторы, но и их подтипы. Клинически важную роль играют подтипы альфа1-адренорецепторов: альфа1А, альфа1B и альфа1D.

Альфа1А-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию простаты как у здоровых мужчин, так и у пациентов с ДГПЖ; снижение тонуса, вызванного альфа1А-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы. Альфа1В-адренорецепторы присутствуют в простате в меньшем количестве, чем альфа1А-подтип; в основном они распределены в кровеносных сосудах и играют важную роль в поддержании артериального давления. Неселективные альфа-адреноблокаторы влияют на все подтипы альфа-адренорецепторов и, следовательно, на тонус кровеносных сосудов, нервную систему и гладкомышечные клетки всего организма, что и вызывает нежелательные эффекты.

Наиболее надежный способ избежать побочных эффектов – действовать точечно. То есть не «стрелять из пушки по воробьям», а использовать уроселективные альфа-блокаторы, обладающие максимальным сродством к рецепторам, вовлеченным в патогенез ДГПЖ.

Отбор на селективность

Празозин – первый альфа1-блокатор короткого действия; обладает схожей с феноксибензамином эффективностью и лучшей переносимостью. Однако проблематичными были побочные эффекты, связанные с гипотензивными свойствами препарата, обусловленными его системным влиянием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки. Большие мультицентровые исследования по празозину никогда не проводились из-за скептического отношения урологов в начале 1970-х годов к возможностям консервативной терапии ДГПЖ.

Альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин (первый альфа-блокатор с выраженной селективностью) одобрены FDA, присутствуют на российском рынке и рекомендованы Европейской ассоциацией урологов (ЕАU) для консервативной терапии СНМП у мужчин.

Силодозин – новый уроселективный альфа-адреноблокатор, максимально избирательный по отношению к альфа1A-адренорецепторам по сравнению с альфа1B-адренорецепторами (более чем в 100 раз) и альфа1D-адренорецепторами (более чем в 50 раз). Благодаря такой выраженной уроселективности частота побочных эффектов должна быть минимальной, а эффективность действия на симптомы ДГПЖ – схожей с широко применяемыми альфа-блокаторами.

Так ли это? Похоже, что да. Об этом свидетельствуют результаты лабораторных и клинических исследований. Так, например, в эксперименте с собаками при пероральном приеме силодозина в дозировке, в 200 раз превышающей таковую у людей, S. Tatemishi et al. (2006) не отметили влияния на сердечную реполяризацию. А в исследовании с добровольцами, принимавшими силодозин в дозе, троекратно превышающей стандартную терапевтическую, не было отмечено достоверного изменения частоты сердечных сокращений, пульса или длины комплекса QRS при электрокардиографии (J. Morganroth et al., 2010). О высокой уроселективности свидетельствуют и результаты T. Okura (2002): у крыс после внутривенного введения силодозин значительно дольше сохраняется в тканях семявыносящих протоков и предстательной железы, чем в аорте, селезенке, сердце, легких, почках или плазме крови. S. Murata et al. в 2000 г. показали, что аффинность силодозина, тамсулозина и празозина к клеткам простаты человека ниже, чем к клеткам аорты человека, в 214, 8,4 и 0,3 раза соответственно.

Уже накоплен значительный опыт, свидетельствующий об уроселективности силодозина, т. е. о высокой его избирательности именно к доминирующим в простате рецепторам – к подтипу альфа1А. И хотя K. Shibata et al. еще 2 десятилетия назад (1995 г.) показал, что сродство силодозина к альфа1B-адренорецепторам более чем в 500 раз ниже, чем к альфа1А-адренорецепторам, клиническаяэффективность суперселективного альфаблокатора все еще изучается.

Интересно отметить, что аффинность тамсулозина к альфа1B-адренорецепторам ниже таковой к альфа1А-адренорецепторам всего в 15 раз. То есть тамсулозин менее избирателен к тканям простаты, чем силодозин, но при этом эффективность лечения обоими альфа-блокаторами выглядит схожей. В этом контексте интересен вопрос дополнительных преимуществ силодозина. Благодаря высокой уроселективности, силодозин должен оказывать менее выраженное побочное действие на сердечно-сосудистую систему, что особенно важно для пациентов старшей возрастной группы, в которой наиболее распространены ДГПЖ и СНМП. Касаясь вопроса профиля кардиобезопасности, можно привести интересное экспериментальное исследование S. Kobayashi et al. (2009), оценивших показатели внутриуретрального и артериального давления при терапии силодозином и тамсулозином у собак с гиперплазией простаты. Под анестезией измерялось внутриуретральное и артериальное давление. Силодозин дозозависимо снижал давление в уретре, практически не оказывая гипотензивного эффекта у собак различного возраста. Тамсулозин аналогично влиял на внутриуретральное давление, но при этом снижал артериальное давление, причем гораздо более выраженно у «старых» животных, чем у «молодых». Есть и клинические данные. Например, S. MacDiarmid et al. в 2010 г. показали, что одновременный прием силодозина с силденафилом или тадалафилом в максимальной терапевтической дозе не приводит к клинически значимым изменениям артериального давления, частоты сердечных сокращений или иным проявлениям гипотензии.

Важно и то, что частота возникновения ортостатической гипотензии при приеме силодозина одновременно с антигипертензивными препаратами аналогична таковой при приеме плацебо. Так, в рандомизированном исследовании III фазы пациенты одновременно принимали силодозин и различные антигипертензивные препараты: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (24 %), бета-адреноблокаторы (13 %), антагонисты кальция (8,7 %) и диуретики (7,5 %). Частота возникновения ортостатической гипотензии у пациентов, которые принимали только силодозин (n = 1081), составила 1,2 %; у тех пациентов, которые принимали вышеуказанные антигипертензивные препараты одновременно с силодозином (n = 500), – 1,4 %; в группе плацебо – 1 % (F. Montorsi, 2010).

Резюмируя данные о клинико-фармакологическом профиле силодозина, важно еще раз отметить отсутствие необходимости корректировать дозировку при лечении мужчин пожилого возраста, а также возможность применять силодозин одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и гипотензивными препаратами.

Побочный эффект селективности

Ранее было установлено, что нарушения эякуляции чаще наблюдаются при приеме тамсулозина по сравнению с другими альфа-блокаторами, что связывали с высокой альфа1A-селективностью препарата. Сейчас мы можем говорить, что с повышением селективности неизбежно увеличивается частота возникновения нарушений эякуляции.

Хотя механизм эякуляторных нарушений остается неясным, фактором риска считается молодой возраст. Этот побочный эффект, как показывают исследования, очень редко бывает причиной отказа от лечения.

Не вершина эволюции

В последнее время проводились исследования, направленные на поиск суперселективных альфа-блокаторов. Достойный результат в этом направлении достигнут, и тема в некоторой степени себя исчерпала.

В последние десятилетия значительно изменилось представление о патологических механизмах СНМП и, соответственно, появились препараты, дополняющие альфа-блокаторы. Пожалуй, перспективными и интересными остаются попытки соединить в одной таблетке альфа-блокатор с чем-то еще, например с ингибиторами 5-альфа-редуктазы. Возможно, появятся медикаменты, сочетающие 3 действующих вещества в одном (альфа-блокатор + ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа + антимускариновый препарат). Стоит отметить, что на фармрынке уже имеются комбинированные препараты, но они пока не доступны в России.

Что будет с неселективными альфа-блокаторами? Вероятнее всего, они исчезнут из клинической практики уролога из-за наличия большого числа побочных эффектов. А учитывая значительную продолжительность лечения по поводу СНМП, пациенты заинтересованы обходиться «меньшей кровью» и, как правило, самостоятельно интересуются новыми терапевтическими возможностями. В будущем могут быть открыты какие-то новые рецепторы или молекулярные каскады, и соответственно появится возможность создавать еще более совершенные антагонисты адренорецепторов или абсолютно новый класс препаратов.

Истинно селективный альфа-блокатор

Более 80 % мужчин старше 70 лет заболевают ДГПЖ; распространенность СНМП растет от 56 % (среди мужчин в возрасте 50–79 лет) до 70 % (среди мужчин в возрасте 80 лет).

До 1990-х годов трансуретральная резекция простаты (ТУРП) проводилась большинству мужчин с ДГПЖ. Несмотря на высокую эффективность хирургического лечения, соотношение риск–польза долгое время оставалось проблематичным вопросом для пациентов с умеренным проявлением СНМП.

И только после широкого распространения альфа-блокаторов ТУРП в основном проводят пациентам, у которых из-за ДГПЖ развивается задержка мочи или рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей; а также пациентам, не отвечающим на консервативное лечение.

Образцы тканей простаты, норадреналин и феноксибензамин. Таковым был «рецепт» эксперимента, которым Марко Кэйн (Marco Caine) в 1975 г. показал, что альфа-адренорецепторы участвуют в сокращении гладкой мускулатуры предстательной железы. Сократившись в ответ на воздействие норадреналина, образец простаты «расслабился» после воздействия антидота – альфа-блокатора феноксибензамина. Уже в 1976 г. Марко Кэйн доложил, что альфа-блокаторы расслабляют простату не только in vitro: первая группа пациентов с ДГПЖ была успешно пролечена феноксибензамином.

В 1984 г. Герберт Лепор (Herbert Lepor) идентифицировал альфа1и альфа2-адренорецепторы простаты, а в 1988 г. показал, что в «фокусах» Кэйна участвуют именно альфа1-адренорецепторы. В 1992 г. Лепор и коллеги опубликовали результаты первого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по безопасности и эффективности теразозина. «Всего 4 и 7 % пациентов, распределенных в группы, принимающие плацебо и теразозин соответственно, были исключены из 3-месячного исследования из-за проявления нежелательных эффектов, –пишет автор работы. – Результаты последующих исследований позволили FDA зарегистрировать теразозин как препарат для лечения ДГПЖ» (прим. ред.).

В настоящее время альфа-блокаторы являются первой линией терапии для большинства мужчин с ДГПЖ и СНМП; ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид и финастерид) являются единственными эффективными препаратами для лечения пациентов с большим объемом простаты. Но так как мужчины с «большой простатой» также отвечают на лечение альфа-блокаторами, то даже в этой группе пациентов альфа-блокаторы являются препаратами первой линии терапии.

Неселективные альфа-блокаторы эффективно улучшают состояние пациентов с СНМП, но при их применении зачастую возникают побочные эффекты. К настоящему моменту для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП FDA одобрило 5 альфа-блокаторов: теразозин, доксазозин, тамсулозин, альфузозин и силодозин. Но только подтип-селективные альфа-блокаторы при одинаковой или большей эффективности имеют лучший профиль безопасности и переносимости, не требуют корректировки дозы. Из всех альфа-блокаторов только силодозин может считаться истинно селективным блокатором альфа1А-адренорецепторов.

В экспериментах in vitro тамсулозин оказался почти в 10 раз более избирателен по отношению к альфа1А-адренорецепторам, чем к альфа1B-подтипу, и в 2,5 раза избирательнее к альфа1А, чем к альфа1D-адренорецепторам Для силодозина эти соотношения составляют 162 и 55 соответственно. Благодаря уроселективности, силодозин имеет не только схожую с тамсулозином эффективность, но и преимущества в отношении безопасности: нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы выражены минимально.

Единственным недостатком альфа1А-адреноблокаторов можно считать эякуляторные нарушения, частота которых коррелирует с эффективностью лечения и которые лишь в редких случаях (3,9 %) являются причиной отказа от терапии.

Альфа-блокаторы: наука в фокусе

Альфа-блокаторы – наиболее действенная и доступная группа препаратов, в основном назначаемых для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП. О том, кому и зачем нужны новые альфа-блокаторы, корреспондент газеты «Урология сегодня» беседовала с проф. Ф. Монторси.

Альфа-блокада по-урологически

Изначально альфа-блокаторы были разработаны для лечения пациентов с артериальной гипертензией, но за прошедшие 30 лет они приобрели большее значение в урологической практике. Более чем у 50 % пациентов альфа-блокаторы улучшают течение СНМП и, соответственно, положительно влияют на качество жизни.

Но альфа-блокаторы могут применяться не только для лечения пациентов с ДГПЖ и СНМП. Например, мы можем говорить о возможности использования альфа-блокаторов при мочекаменной болезни. В настоящее время есть данные, подтверждающие эффективность альфа-блокаторов в схеме литокинетической терапии: при назначении альфа-блокаторов уменьшаются частота и интенсивность почечных колик, увеличивается вероятность отхождения камней, снижается количество принимаемых анальгетиков. Использование альфа-блокаторов при мочекаменной болезни достоверно связано с увеличением скорости отхождения камней. Предполагается, что наблюдаемые эффекты обусловлены релаксацией гладкомышечной ткани мочеточника с последующим расширением его просвета.

Интересно отметить, что альфа-блокаторы рассматриваются как препараты, обладающие возможной противоопухолевой активностью, в том числе в отношении рака предстательной железы (РПЖ). Правда, эпидемиологические данные о взаимосвязи альфа-блокаторов и РПЖ высокого риска противоречивы. Согласно некоторым опубликованным результатам, применение альфа-блокаторов достоверно не влияет на риск развития РПЖ,прогрессирование опухоли или появление биохимического рецидива РПЖ после радикальной простатэктомии. С другой стороны, есть данные о большей распространенности РПЖ среди мужчин, принимающих альфа-блокаторы. Однако стоит отметить, что альфа-блокаторы, по всей видимости, являются не причиной, а некоторым индикатором высокого риска РПЖ (у мужчин, применяющих альфа-блокаторы, уже имеются изменения в простате), что признают и сами авторы исследований (прим. ред.).

Экспериментальные данные тоже неоднородны, хотя представляют значительный научный интерес. Имеется достаточный массив данных, подтверждающих так называемую противоопухолевую активность блокаторов альфа1-адренорецепторов в отношении злокачественных клеток предстательной железы, мочевого пузыря, почек и других органов, в том числе не относящихся к мочеполовой системе.

В экспериментах, используя альфа-блокаторы, ученые наблюдали снижение скорости пролиферации и миграции клеток опухоли, снижение «жизнеспособности» клеток, увеличение чувствительности новообразования к противоопухолевой терапии и даже апоптоз (!). Сравнивая селективные и неселективные альфа-блокаторы, некоторые исследователи приходили к выводу о большей противоопухолевой активности селективных альфа-блокаторов (прим. ред.).

Идеальная таблетка

Нужны ли урологам новые альфа-блокаторы и препараты для консервативной терапии ДГПЖ и СНМП? Да, нужны! В частности, необходимо достигнуть оптимума в соотно-шении эффективности и долгосрочности действия препаратов при сохранении хорошей переносимости и уменьшении частоты и тяжести побочных эффектов. Вопрос поиска новых альфа-блокаторов актуален для пациентов с тяжелыми симптомами или высоким риском прогрессии ДГПЖ. Кроме того, хороший профиль безопасности новых, более селективных альфа-блокаторов позволяет применять данные препараты в большей группе пациентов, в том числе для лечения мужчин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Чтобы осознать, какие препараты нужны пациентам, необходимо понимать механизм урологических нарушений. Так, развитие СНМП в основном связано с обструкцией мочевого пузыря. Гладкомышечная ткань предстательной железы контролируется адренергическими нервными волокнами, стимуляция которых приводит к значительному увеличению сопротивления уретры. Обструкция шейки мочевого пузыря приводит к адаптивной реакции детрузора на увеличение сопротивления тока мочи из-за инфравезикальной обструкции. Кроме того, увеличение массы гладкомышечной ткани мочевого пузыря также приводит к нестабильности детрузора.

Таким образом, обструкция мочевого пузыря – важный компонент СНМП, определяющий тяжесть течения болезни. Поскольку альфа-адренорецепторы определяют тонус гладкой мускулатуры, их блокада значительно влияет на обструкцию мочевого пузыря. Однако степень тяжести СНМП зависит как от выраженности обструкции мочевого пузыря, так и от компенсаторных изменений детрузора. Следовательно, мы должны иметь в виду, что не только обструкция мочевого пузыря, но и другие факторы, такие как изменение мышечных волокон детрузора, участвуют в патогенезе СНМП и влияют на тяжесть их проявления.

Резюмируя сказанное, можно отметить, что эффективность лечения может быть улучшена при воздействии на оба компонента – инфравезикальную обструкцию и гиперактивность детрузора. Это означает, что идеальный препарат для пациентов с СНМП при ДГПЖ должен не только уменьшать степень обструкции мочевого пузыря, но и влиять на сократимость детрузора.

Какие еще проблемы актуальны для пациентов и урологов? Поскольку распространенность ДГПЖ увеличивается с возрастом, то велика вероятность одновременного использования альфа-блокаторов и современных антигипертензивных препаратов. Так как неселективные альфа-блокаторы уменьшают адренергическую активность кровеносных сосудов, острыми остаются вопросы о взаимном влиянии препаратов и проявлении отсроченных побочных эффектов, это означает, что нужны максимально селективные молекулы, влияющие на конкретную мишень.

В октябре 2008 г. силодозин – новый альфа-блокатор с уникальным профилем селективности – был одобрен FDA для лечения ДГПЖ. В 2009 г. он был зарегистрирован в Европе, а 3 годами ранее (в 2006 г.) появился в Японии. Благодаря уникальной селективности в отношении альфа1А-адренорецепторов новая молекула минимально влияет на артериальное давление и сердечно-сосудистую систему. Таким образом, одна из проблем – снижение воздействия на сердечно-сосудистую систему и вероятности проявления отсроченных неблагоприятных эффектов, в том числе и при одновременном применении препаратов, – частично решена за счет увеличения селективности альфа-блокаторов.

Учитывая сложную этиологию заболевания, в настоящее время рассматривается возможность увеличения эффективности консервативной терапии за счет комбинации молекул, например альфа блокаторов и ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Кроме того, недавно в качестве «терапевтической опции контроля над ДГПЖ» было предложено сочетание альфа-блокаторов с ингибиторами фосфодиэстеразы5. На настоящий момент по отмеченным направлениям получены положительные результаты (в 2012 г. FDA одобрило тадалафил для лечения ДГПЖ и СНМП (прим. ред.)), однако для их верификации необходимы дальнейшие исследования и наблюдения.

Важно, чтобы альфа-блокатор влиял на один из самых тягостных симптомов ДГПЖ – ноктурию. Силодозин облегчает ноктурию наиболее эффективно из всех существующих альфа-блокаторов, что, несомненно, улучшает качество жизни пациентов с ДГПЖ.

Суперселективность

Увеличение селективности альфа-блокаторов связано с увеличением профиля безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако имеется проблема дополнительных нежелательных эффектов – в частности, эякуляторных расстройств, что может рассматриваться как неблагоприятный фактор при лечении молодых (!) мужчин.

Ранее считалось, что нарушение эякуляторной функции связано с релаксацией гладкой мускулатуры предстательной железы, уретры и мочевого пузыря, что, как и после трансуретральной резекции простаты, приводит к ретроградному забросу эякулята в мочевой пузырь. Но недавно ученые выяснили, что нарушение эякуляции, вызванное приемом высокоселективных альфа1А-адреноблокаторов, связано с нарушением продукции семенной жидкости. Нарушения эякуляции обратимы – она быстро восстанавливается после отмены селективного альфа-блокатора. Не более чем у 4 % пациентов расстройства эякуляции становятся причиной прекращения лечения.

Полагаю, что, учитывая хороший профиль безопасности, силодозин может быть рассмотрен как препарат выбора – в особенности для пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы.

5

Ваша оценка: Нет Средняя оценка: 5 (1 vote)

Побочные действия

• Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, слабость, вертиго, расстройства сна, эмоциональные расстройства, галлюцинации, тревожность, нарушения восприятия, депрессия, утомляемость, парестезии;
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: ангинозные боли, одышка, тахикардия, сердцебиение, артериальная гипотензия (особенно ортостатическая); при длительном применении – отеки нижних конечностей; редко – ортостатический коллапс (чаще после приема первой дозы);
• Со стороны мочевыделительной системы: учащенное мочеиспускание;
• Со стороны пищеварительной системы: диарея или запор, тошнота, рвота, сухость во рту;
• Со стороны органов чувств: нарушение зрения, потемнение в глазах, гиперемия роговицы и конъюнктивы, шум в ушах;
• Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд;
• Прочие: гипертермия, заложенность носа, гипергидроз, артралгия, носовое кровотечение, появление антинуклеарных факторов, алопеция, снижение потенции, приапизм.

Лекарственное взаимодействие

Празозин несовместим с нифедипином. Его действие усиливают симпатолитики, диуретики, бета-адреноблокаторы.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов возрастает риск развития выраженной артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы празозина.

Вазодилатирующее действие блокаторов кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов может быть синергичным или аддитивным. При одновременном применении празозина с верапамилом развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено их фармакокинетическим взаимодействием: повышается максимальная концентрация и увеличивается суммарная концентрация празозина.

Индометацин может снижать эффект празозина.

Празозин способствует быстрому и значительному повышению уровня дигоксина в плазме крови, может изменять антигипертензивное действие клонидина.

У пациентов, получающих пропранолол, после приема первой дозы празозина появляется риск развития выраженной артериальной гипертензии.