Фармакологические свойства препарата Кардура
Доксазозин (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолин)-4-(1,4-бензодиоксан-2-илкарбонил)пиперазин монометансульфонат) — селективный блокатор α1 -адренорецепторов, антигипертензивное средство и препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). АГ (артериальная гипертензия) Доксазозин расширяет кровеносные сосуды вследствие селективной конкурентной блокады постсинаптических α1 -адренорецепторов сосудов. Применение доксазозина у больных с АГ (артериальная гипертензия) приводит к клинически значимому снижению АД вследствие снижения ОПСС. При применении препарата 1 раз в сутки клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно: максимальный эффект развивается, как правило, через 2–6 ч после применения препарата. У больных с АГ (артериальная гипертензия) во время лечения доксазозином АД одинаковое в положении лежа и стоя. В отличие от неселективных блокаторов α1 -адренорецепторов при продолжительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивается. Во время терапии редко наблюдаются повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия. Доксазозин положительно влияет на липидный профиль крови, значительно снижает индекс атерогенности, содержимое общих ТГ и общего ХС. Учитывая установленную связь АГ (артериальная гипертензия) и нарушений липидного обмена с ИБС, благоприятное действие доксазозина одновременно на АД и уровень атерогенных липидов способствует снижению риска развития ИБС. Лечение доксазозином приводит к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов. Кроме того, доксазозин повышает чувствительность периферических тканей к инсулину у тех больных, у которых она нарушена. В контролируемых клинических исследованиях у больных с АГ (артериальная гипертензия) применение доксазозина не влияло на эректильную функцию. Кроме того, больные, которые получали доксазозин, реже предъявляли жалобы на возникновение нарушений эрекции в сравнении с пациентами, которые принимали другие антигипертензивные препараты. Доксазозин не оказывает отрицательного влияния на метаболизм, его можно применять у больных с БА, сахарным диабетом, подагрой, у лиц пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной недостаточностью. В исследовании in vitro обнаружили антиоксидантные свойства 6’- и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль. ДГПЖ Назначение доксазозина больным с симптомами ДГПЖ способствует значительному улучшению уродинамики и уменьшению выраженности симптомов заболевания. Механизм действия препарата обусловлен селективной блокадой α1 -адренорецепторов, которые находятся в строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря. Установлено, что доксазозин является сильным блокатором подтипа IА α1 -адренорецепторов, которые составляют около 70% всех подтипов рецепторов предстательной железы. Именно этим объясняется его эффективность у пациентов с ДГПЖ. Эффективность поддерживающего лечения и безопасность доксазозина была установлена в результате длительного применения препарата (более 48 мес) у пациентов с ДГПЖ. После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается в пищеварительном тракте; концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня приблизительно через 2 ч. Выведение из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Доксазозин подвергается активной биотрансформации; менее 5% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика препарата существенно не отличается от таковой у больных с неизмененной функцией почек. Данных относительно применения препарата у пациентов с нарушенной функцией печени недостаточно, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина таким больным. Около 98% доксазозина связывается с белками плазмы крови.
Кардура
Альфа1-адреноблокатор.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой α-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.
Доказано, что доксазозин является блокатором α1-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α1-адренорецепторов, представленных в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.
Поддерживающий эффект лечения Кардурой и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (например, до 48 мес).
Артериальная гипертензия
Применение Кардуры у больных с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α1-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя.
В отличие от неселективных альфа-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.
Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания ЛПВП к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, благоприятное действие доксазозина одновременно на АД и уровень липидов приводит к снижению риска развития ИБС.
Лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, доксазозин улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе.
Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, при левожелудочковой недостаточности и подагре.
Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6′ и 7′-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль.
В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных с артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, чем у пациентов, получавших антигипертензивные средства.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; Сmax достигается примерно через 2 ч. Связывается с белками плазмы на 98%.
Метаболизм и выведение
Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени; менее 5% дозы выводится в неизмененном виде. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование.
Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T1/2 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
По данным фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.
Имеются лишь ограниченные данные по фармакокинетике, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени.
Показания к применению препарата Кардура
АГ (артериальная гипертензия) Препарат показан для лечения больных с АГ (артериальная гипертензия) как средство первого ряда для контроля АД. В случае неэффективности монотерапии препарат можно назначать в сочетании с другими антигипертензивными средствами (тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты ионов кальция, ингибиторы АПФ). ДГПЖ Препарат назначают пациентам при задержке оттока мочи и при наличии симптомов, обусловленных ДГПЖ. Больным с ДГПЖ можно назначать Кардуру как при АГ (артериальная гипертензия), так и при нормальном уровне АД. В случае применения препарата у больных с ДГПЖ и нормальным АД изменения последнего незначительны. У больных с АГ (артериальная гипертензия) и ДГПЖ может быть эффективной монотерапия Кардурой.
Применение препарата Кардура
Назначают внутрь. Препарат можно принимать как утром, так и вечером. Первый прием препарата желательно осуществлять перед сном для предупреждения возможного развития ортостатической гипотензии. АГ (артериальная гипертензия) Назначают в дозе от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с назначения в дозе 1 мг 1 раз в сутки в течение 1–2 нед. На протяжении следующих 1–2 нед дозу можно повысить до 2 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточную дозу через равные промежутки времени постепенно повышают до 4; 8 и 16 мг в зависимости от выраженности гипотензивного действия препарата. Как правило, эффективная доза составляет 2–4 мг 1 раз в сутки. ДГПЖ Начальная доза Кардуры — 1 мг 1 раз в сутки. В зависимости от индивидуальных особенностей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ, дозу можно повышать с интервалом 1–2 нед до 2 мг, затем — до 4 мг и далее до максимальной рекомендованной дозы — 8 мг/сут. Как правило, эффективная доза составляет 2–4 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты препарата Кардура
При применении у больных с АГ (артериальная гипертензия) В контролируемых клинических исследованиях во время лечения АГ (артериальная гипертензия) наиболее часто наблюдались ортостатические реакции (редко — потеря сознания) или неспецифические побочные эффекты, которые приведены ниже. Организм в целом: астения, утомляемость, недомогание. ЦНС и периферическая нервная система: головокружение, головная боль, сонливость. ЖКТ: тошнота. Дыхательная система: ринит. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: По данным контролируемых клинических испытаний, у пациентов с ДГПЖ наблюдались те же нежелательные явления, что и у больных с АГ (артериальная гипертензия). После широкого внедрения препарата в практику поступили сообщения о таких нежелательных явлениях: Вегетативная нервная система: сухость во рту, приапизм. Организм в целом: аллергические реакции, приливы, боль, увеличение массы тела. Сердечно-сосудистая система: гипотензия, постуральная гипотензия. ЦНС и периферическая нервная система: гипестезия, парестезия, тремор. Эндокринная система: гинекомастия. ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота. Кроветворение: лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура. Печень: изменения показателей печеночных проб, холестаз, гепатит, желтуха. Опорно-двигательный аппарат: артралгия, сокращения мышц, слабость мышц, миалгия. Психические расстройства: ажитация, анорексия, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, импотенция. Дыхательная система: бронхоспазм, кашель, нарушения дыхания, носовые кровотечения. Кожа и ее придатки: алопеция, зуд, сыпь. Органы чувств: зрительные расстройства, шум в ушах. Мочеполовая система: дизурия, гематурия, нарушения мочеиспускания, учащенное мочеиспускание, никтурия, недержание мочи. Ниже приведены другие побочные реакции, которые проявлялись в ходе пострегистрационных исследований препарата у больных с АГ (артериальная гипертензия) (такие симптомы наблюдали и при отсутствии лечения Кардурой): тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, боль в груди, стенокардия, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения.
Кардура, 30 шт., 2 мг, таблетки
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто — ≥10%; часто — ≥1% и <10%; нечасто — ≥0,1% и <1%; редко — ≥0,01% и <0,1%; очень редко — <0,01%.
ДГПЖ
По данным контролируемых клинических исследований, у больных ДГПЖ встречались те же побочные реакции, что и у больных артериальной гипертензией.
При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
нечасто — шум в ушах.
Со стороны органа зрения:
часто — нарушение цветового восприятия; нечасто — синдром атоничной радужки.
Со стороны ЖКТ:
часто — боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — метеоризм, запор, рвота.
Со стороны печени:
очень редко — холестаз, гепатит, желтуха.
Со стороны иммунной системы:
очень редко — анафилактические реакции.
Лабораторные показатели:
нечасто — увеличение массы тела; очень редко — повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны обмена веществ:
нечасто — анорексия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
нечасто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
часто — парестезии; нечасто — гипестезии, тремор.
Со стороны психики:
часто — возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто — депрессия.
Со стороны мочевыводящих путей:
нечасто — учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко — дизурия, гематурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы:
очень редко — гинекомастия, импотенция, приапизм; очень редко — ретроградная эякуляция.
Со стороны дыхательной системы:
часто — одышка, ринит; нечасто — кашель, носовое кровотечение; очень редко — обострение имеющегося бронхоспазма.
Со стороны кожных покровов:
нечасто — алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко — крапивница.
Со стороны ССС:
нечасто — приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.
Прочие:
нечасто — боли различной локализации.
Артериальная гипертензия
В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали перечисленные ниже реакции.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
часто — вертиго.
Со стороны ЖКТ:
часто — тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
очень часто — головокружение, головная боль; часто — постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения лежа в положение стоя или в положение сидя — к обмороку), сонливость.
Со стороны дыхательной системы:
часто — ринит.
Прочие:
часто — астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.
Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применении препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: часто — тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто — стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко — брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.
Особые указания по применению препарата Кардура
При назначении антигипертензивной терапии врач должен дать пациенту рекомендации о мерах по предупреждению и устранению симптомов постуральной гипотензии. Пациента следует предупредить, что в начале лечения доксазозином возможны головокружение и слабость. Опыт применения у детей отсутствует. Следует соблюдать осторожность в случае назначения препарата (так же, как и других лекарственных средств, которые полностью подвергаются биотрансформации в печени) больным с нарушениями функции печени. Фармакокинетика Кардуры у больных с почечной недостаточностью не изменяется, а применение препарата не ухудшает состояние при почечной недостаточности, поэтому для лечения таких больных его назначают в обычных дозах. Ввиду отсутствия результатов хорошо контролируемых клинических исследований безопасность применения Кардуры в период беременности и кормления грудью не установлена, поэтому применять препарат можно лишь при условии, что потенциальная польза превышает возможный риск. Следует также учитывать, что во время приема препарата (особенно в начале лечения) может снижаться способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.
Кардура® (Cardura®)
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Очень частые: ≥10%
Частые: ≥1% и <10%
Нечастые: ≥0,1% и <1%
Редкие: ≥0,01% и <0,1%
Очень редкие: <0,01%
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
По данным контролируемых клинических исследований, у больных ДГПЖ встречались те же побочные реакции, что и у больных артериальной гипертензией.
При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
Со стороны кроветворной и лимфатической системы:
очень редкие — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
нечастые — шум в ушах.
Со стороны органа зрения
: частые — нарушение цветового восприятия, нечастые -синдром атоничной радужки.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
частые — боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечастые — метеоризм, запор, рвота.
Со стороны печени:
очень редкие — холестаз, гепатит, желтуха.
Со стороны иммунной системы:
очень редкие — анафилактические реакции.
Лабораторные показатели
: нечастые — увеличение массы тела; очень редкие — повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Со стороны обмена веществ:
нечастые — анорексия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
: нечастые — артралгия, боль в спине мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:
частые — парестезии; нечастые — гипестезии, тремор.
Со стороны психики:
частые — возбуждение, беспокойство, бессонница; нечастые — депрессия.
Со стороны мочевыводящих путей:
нечастые — учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редкие — дизурия, гематурия, никтурия.
Со стороны репродуктивной системы:
очень редкие — гинекомастия, импотенция, приапизм; очень редко — ретроградная эякуляция.
Со стороны дыхательной системы
: частые — одышка, ринит; нечастые — кашель, носовое кровотечение; очень редкие — обострение имеющегося бронхоспазма.
Со стороны кожных покровов:
нечастые — алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редкие — крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
: нечастые — «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.
Прочие
: нечастые — боли различной локализации.
Артериальная гипертензия
В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
частые — вертиго.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
частые — тошнота.
Со стороны центральной и периферической нервной системы:
очень частые — головокружение, головная боль; частые — постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» — к обмороку), сонливость.
Со стороны дыхательной системы:
частые — ринит.
Прочие
: частые — астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.
Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применении препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: частые — тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечастые — стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии, очень редкие — брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.
Взаимодействия препарата Кардура
большая часть (98%) препарата связывается с белками плазмы крови. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что препарат не влияет на связывание с белками плазмы крови человека дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клинической практике не зарегистрировано признаков взаимодействия Кардуры с тиазидными диуретиками, фуросемидом, блокаторами β-адренорецепторов, НПВП, антибиотиками, пероральными гипогликемизирующими, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.
