Фармакологические свойства препарата Диован
Валсартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови после блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2-рецептор, который уравновешивает эффект АТ1-рецептора. Выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2. Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, разрушая брадикинин. В результате применение препарата у пациентов с гипертензией снижается АД без влияния на частоту пульса. Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 ч, максимум — 4–6 ч после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед от начала лечения и сохраняется при длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается развитием синдрома отмены. При курсовом применении препарата у больных с АГ (артериальная гипертензия) установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего ХСа, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак — на концентрацию ТГ и глюкозы в сыворотке крови. Применение препарата обусловливает уменьшение количества случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности, замедление прогрессирования сердечной недостаточности, улучшение функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), увеличение фракции выброса, а также уменьшение признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшение качества жизни по сравнению с плацебо. Результаты исследования VALIANT продемонстрировали эффективность валсартана, как и каптоприла, в снижении общей смертности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективным в снижении смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии, уменьшал количество случаев госпитализации вследствие сердечной недостаточности и случаев рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда до появления первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, приводящих к смерти. После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2α≤1 ч и t1/2β около 9 ч). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы. Валсартан в значительной степени (на 94–97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Количество валсартана, экскретирующего с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде. При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому препарат можно принимать и натощак, и во время еды. Среднее время достижения наиболее высокой концентрации и период полувыведения валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью и здоровых добровольцев одинаковы. Показатели AUC и максимальная концентрация валсартана повышаются линейно и почти пропорциональны повышению дозы выше клинического диапазона (40–160 мг 2 раза в сутки). Коэффициент кумуляции составляет в среднем 1,7. Клиренс валсартана после перорального приема составляет приблизительно 4,5 л/ч. Возраст не влияет на клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако не было показано какой-либо клинической значимости этого. Пациенты с нарушением функции почек. Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Пока не проведено исследований фармакокинетики препарата у больных, находящихся на гемодиализе. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно. Пациенты с нарушением функции печени. Около 70% величины всосавшейся дозы препарата экскретируется с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется коррекции дозы валсартана. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печени или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.
Инструкция по применению ДИОВАН® (DIOVAN)
Антигипертензивный препарат, антагонист рецепторов ангиотензина II.
Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.
Диован — активный, сильнодействующий и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 Диован не проявляет. Рецепторы подтипа АТ2 не имеют отношения к сердечно-сосудистым эффектам ангиотензина II. Сродство Диована к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Диован не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Поскольку влияние на АПФ отсутствует и не происходит потенцирования брадикинина и субстанции Р, маловероятно, что антагонисты ангиотензина II могут вызывать кашель. В клинических исследованиях, в которых проводилось сравнение Диована с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0.05) ниже у больных, получавших Диован, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В клиническом исследовании, включающем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении Диованом это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19.0% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. При лечении Диованом больных с артериальной гипертонией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а пик снижения АД достигается в пределах 4-6 ч.
После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае комбинации препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Внезапное прекращение приема Диована не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. При курсовом применении Диована у больных с артериальной гипертензией установлено, что препарат не оказывал существенного влияния на уровень общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследовании натощак — на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.
Показания к применению препарата Диован
АГ (артериальная гипертензия). Сердечная недостаточность. Терапия сердечной недостаточности (II–IV класса по классификации NYHA) у больных, получающих традиционную терапию диуретиками, препаратами наперстянки, а также другими ингибиторами АПФ или блокаторами β-адренорецепторов; применение всех перечисленных препаратов не является обязательным. Постинфарктное состояние. Диован показан для улучшения состояния после инфаркта миокарда у клинически стабильных пациентов с признаками, симптомами и рентгенологическими данными левожелудочковой недостаточности и/или систолической дисфункции левого желудочка.
Применение препарата Диован
АГ (артериальная гипертензия). Рекомендуемая доза Диована составляет 80 или 160 мг 1 раз в сутки независимо от расы, возраста и пола больного. Антигипертензивный эффект достигается в первые 2 нед лечения; максимальный эффект отмечается через 4 нед. Больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза Диована может быть повышена до 320 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Диован может назначаться также сочетанно с другими антигипертензивными средствами. Сердечная недостаточность. Рекомендуемая начальная доза Диована составляет 40 мг 2 раза в сутки ежедневно. Дозу Диована следует повысить методом титрования до 80 или 160 мг 2 раза в сутки, то есть до максимальной, хорошо переносимой дозы. Максимальная суточная доза Диована в клинических исследованиях, принятая в несколько приемов, составила 320 мг. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью всегда должна включать оценку функции почек. Постинфарктное состояние. Лечение может быть начато уже через 12 ч после инфаркта миокарда. После начальной дозы 20 мг 2 раза в сутки дозу валсартана необходимо повысить до 40, 80 и 160 мг 2 раза в сутки на протяжении последующих нескольких недель. Для получения начальной дозы таблетка 40 мг делится пополам. Рекомендуемая максимальная доза — 160 мг 2 раза в сутки. Рекомендовано достижение дозы 80 мг 2 раза в сутки на протяжении до 2 нед после начала лечения и рекомендуемой максимальной дозы в течение 3 мес, исходя из переносимости пациентом валсартана в период титрования дозы. Если возникает симптоматическая гипотензия или почечная дисфункция, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Возможно применение валсартана у пациентов, получавших другие препараты, применяемыми после инфаркта миокарда, например тромболитики, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы β-адренорецепторов и статины. Оценивая состояние пациентов после инфаркта миокарда, всегда следует оценивать функции почек. Примечание относительно всех показаний: пациентам с нарушением функции почек или печеночной недостаточностью нежелчного происхождения и без холестаза коррекция дозы препарата не требуется.
Диован® (Diovan®)
Валсартан — активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ1-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов.
Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который отвечает за деградацию брадикинина. Сравнение валсартана с ингибитором АПФ демонстрирует, что частота развития сухого кашля достоверно (р < 0,05) ниже у пациентов, принимающих препарат, чем у пациентов, принимающих ингибитор АПФ (2,6% против 7,9% соответственно). В группе пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это нежелательное явление (НЯ) отмечается в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0% случаев, в то время как в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдается в 68,5% случаев (р < 0,05).
Применение при артериальной гипертензии у пациентов старше 18 лет
При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение артериального давления (АД), не сопровождающееся изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС).
После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, сохраняющееся более 24 часов. При повторном применении препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.
В случае одновременного применения препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.
Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими НЯ.
У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160-320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36-44%).
Применение после острого инфаркта миокарда у пациентов старше 18 лет
При применении препарата в течение 2-х лет у пациентов, которые начали принимать в период от 12 ч до 10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка), снижаются показатели общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и увеличивается время до первой госпитализации по поводу обострения течения хронической сердечной недостаточности, повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта (без летального исхода). Профиль безопасности валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда сходен с таковым при других состояниях.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов старше 18 лет
При применении валсартана (в средней суточной дозе 254 мг) в течение 2-х лет у пациентов ХСН II (62%), III (36%) и IV (2%) функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) менее 40% и внутренним диастолическим диаметром ЛЖ более 2,9 см/м2, получающих стандартную терапию, включая ингибиторы АПФ (93%), диуретики (86%), дигоксин (67%) и бета-адреноблокаторы (36%) отмечается достоверное снижение (на 27,5%) риска госпитализации по поводу обострения течения ХСН.
У пациентов, не получавших ингибиторы АПФ, отмечается значительное снижение показателя общей смертности (на 33%), сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, связанной с ХСН (время до наступления первого сердечно-сосудистого события), которые оцениваются по следующим показателям: смерть, внезапная смерть с проведением реанимации, госпитализация по поводу обострения течения ХСН, внутривенное введение инотропных или сосудорасширяющих препаратов в течение 4 или более часов без госпитализации (на 44%). В группе пациентов, получающих ингибиторы АПФ (без бета-адреноблокаторов), на фоне лечения валсартаном не наблюдается снижения показателя общей смертности, однако уменьшаются показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости, связанной с ХСН на 18,3%.
В целом применение валсартана приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению прогрессирования ХСН, улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA, увеличению фракции выброса левого желудочка, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.
Применение у пациентов старше 18 лет с артериальной гипертензией и нарушением
толерантности к глюкозе
При применении валсартана и изменении образа жизни отмечалось статистически достоверное снижение риска развития сахарного диабета у данной категории пациентов. Валсартан не оказывал влияния на частоту летальных исходов в результате сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и ишемических атак без летального исхода, на госпитализации по причине сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации, у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и артериальной гипертензией, отличающихся по возрасту, полу и расовой принадлежностью.
У пациентов, получающих валсартан, риск развития микроальбуминурии был достоверно ниже, чем у пациентов, не получающих данную терапию. Рекомендуемая начальная доза препарата Диован® у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе 80 мг один раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 160 мг.
Применение у детей и подростков от 6 до 18 лет при артериальной гипертензии
У детей и подростков от 6 до 18 лет валсартан обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД. При применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в течение 2 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.
Побочные эффекты препарата Диован
АГ (артериальная гипертензия). Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100, ≤1/10, иногда — от ≥1/1000, ≤1/100, редко — от ≥1/10 000, ≤1/1000, очень редко — ≤1/100 000. Инфекции и инвазии: часто — вирусные инфекции; редко — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит; очень редко — ринит. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто — нейтропения; очень редко — тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь. Нарушения обмена веществ: иногда — гиперкалиемия*, #. Нарушения психики: иногда — бессонница, снижение либидо. Со стороны нервной системы: часто — постуральное головокружение#; иногда — головокружение*; редко — вертиго; очень редко — головная боль##. Со стороны зрения и лабиринтные нарушения: иногда — вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; иногда — сердечная недостаточность*, гипотензия*, ##; очень редко — васкулит. Со стороны дыхательной системы: иногда — кашель. Со стороны системы пищеварения: иногда — диарея, боль в животе; очень редко — тошнота##. Кожные и подкожные нарушения: очень редко — ангионевратический отек**, сыпь, зуд. Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — боль в спине; очень редко — артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нарушения функции почек**,##, ОПН**, почечная недостаточность**. Общие нарушения: иногда — слабость, астения, отек. *Сообщалось о постинфарктном состоянии; #о симптомах сердечной недостаточности; **о постинфарктном состоянии как о редко отмечающемся побочном явлении; ##о более частых случаях сердечной недостаточности (часто — головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; иногда — головная боль, тошнота). Сердечная недостаточность. В двойных слепых непродолжительных исследованиях у больных с сердечной недостаточностью, а также по данным первых 4 мес исследования Val-HeFT препарат имел отношение к возникновению побочных реакций, указанных выше, которые отмечались с частотой 1% и чаще у пациентов, принимавших валсартан, нежели у пациентов, применявшихх плацебо. Все больные получали стандартную лекарственную терапию вследствие сердечной недостаточности, часто комплексную терапию, которая включала диуретики, препараты наперстянки, блокаторы β-адренорецепторов или ингибиторы АПФ. При длительном применении валсартана у пациентов с сердечной недостаточностью дополнительных побочных эффектов не отмечалось. Постинфарктное состояние. В двойном слепом рандомизированном исследовании VALIANT, проводимом в параллельных группах, сравнивали эффективность и безопасность длительного лечения валсартаном, каптоприлом и их комбинацией у пациентов группы высокого риска после инфаркта миокарда, профиль безопасности валсартана соответствовал фармакологическим свойствам препарата и этиологии заболевания, факторам риска со стороны сердечно-сосудистой системы и клинической картине заболевания у пациентов, получавших терапию после инфаркта миокарда. Серьезные побочные явления возникали преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы и в большинстве случаев были связаны с основным заболеванием, что отражалось в конечной точке первичной эффективности во всех случаях со смертельным исходом. Побочные явления, не приводящие к летальному исходу, предположительно связанные с исследуемым веществом, возникали в ≥0,1% случаев. К этим явлениям относились гипотензия и нарушения функции почек. Из-за возникновения побочных эффектов лечение было прекращено у 5,8% пациентов, принимавших валсартан, и у 7,7% — каптоприл. Результаты лабораторных исследований. В редких случаях применение валсартана может сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,8 и 0,4% пациентов, принимавших Диован, было отмечено существенное снижение уровня гематокрита и гемоглобина (20%) соответственно. Для сравнения — у больных, получавших плацебо, снижение уровня как гематокрита, так и гемоглобина отмечено в 0,1% случаев. Нейтропения была выявлена у 1,9% больных, принимавших валсартан, и у 1,6% — ингибитор АПФ. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с АГ (артериальная гипертензия) отмечалось существенное повышение уровня креатинина, калия и общего билирубина в сыворотке крови соответственно у 0,8, 4,4 и 6% больных, принимавших Диован, и у 1,6, 6,4 и 12,9% пациентов, применявших ингибитор АПФ. Имеются сообщения о повышении показателей функции печени у больных, принимавших валсартан. При сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% отмечалось у 3,9% больных, принимавших Диован, по сравнению с 0,9% в группе плацебо. При этом повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% отмечалось у 10,0% больных, принимавших Диован, и у 5,1% — плацебо. В постинфарктный период отмечали повышение уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза у 4,2% пациентов, получавших терапию валсартаном, 4,8% — комбинацию валсартана и каптоприла и 3,4% — каптоприл. В исследованиях по сердечной недостаточности повышение уровня азота мочевины отмечалось у 16,6% пациентов, принимавших валсартан, и у 6,3% — из группы плацебо.
Особые указания по применению препарата Диован
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях в начале лечения Диованом может возникать симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения Диованом следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем снижения дозы диуретика. В случае развития гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию изотонического р-ра натрия хлорида. После того как АД стабилизируется, лечение Диованом можно продолжать. Стеноз почечной артерии. Применение Диована коротким курсом у 12 больных с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза почечной артерии, не привело к существенным изменениям почечной гемодинамики, уровня креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызвать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей. Нарушения функции почек. Больным с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата. Однако при выраженных нарушениях (клиренс креатинина ≤10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность, так как сведения о применении препарата в таких случаях пока отсутствуют. Нарушение функции печени. У больных с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, и было показано, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении валсартана больным с обструкцией желчевыводящих путей следует соблюдать особую осторожность. Сердечная недостаточность/постинфарктное состояние.У больных с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии, принимающих Диован в обычных дозах, отмечается незначительное снижение АД, но прекращения терапии из-за длительной симптоматической терапии, как правило, не требуется, если придерживаться инструкций касательно дозирования препарата. Начиная терапию, следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфарктном состоянии. Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и редко — ОПН и/или летальным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или в постинфактном состоянии всегда должна включать оценку состояния почечной функции. Необходима осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью при применении тройной комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов β-адренорецепторов и валсартана. Период беременности и кормления грудью. Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ на матку, в случае их назначения в период беременности во II и III триместр, обусловливает повреждение и гибель развивающегося плода. Имеются сообщения о случаях самопроизвольного аборта, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных, когда в период беременности женщины случайно приняли валсартан. Диован, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не следует применять в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения Диованом, препарат следует отменить как можно скорее. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко у человека. Поэтому не рекомендуется применять Диован в период кормления грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Как и при приеме других антигипертензивных средств, желательно соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и работы с механизмами. Безопасность и эффективность применения Диована у детей (младше 18 лет) не установлены.
Ко-Диован, 28 шт., 80 мг+12.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Валсартан
Всасывание
После приема внутрь валсартана его максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 2-4 часа. Средняя величина биодоступности составляет 23%.
При приеме валсартана с пищей площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Распределение
Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином.
Биотрансформация/метаболизм
Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Валерил-4-гидрокси валсартан обнаруживается в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение
Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер: (период полувыведения — Т1/2α< 1 ч и Т1/2β около 9 ч). Валсартан выводится через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы), преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения валсартана составляет 6 часов.
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении валсартана изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз в сутки кумуляция незначительная.
Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
Гидрохлоротиазид (ГХТЗ)
Всасывание
После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро, время достижения максимальной концентрации (tcmax) — около 2 часов.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы. Одновременный прием ГХТЗ с пищей может приводить как к увеличению, так и уменьшению системной доступности по сравнению с приемом натощак, однако величина этих эффектов мала и не имеет большого клиническое значение. При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 70%.
Распределение
Фармакокинетика гидрохлоротиазида в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой. Видимый объем распределения составляет 4-8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет 40-70%. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в концентрации, приблизительно в три раза превышающей плазменную.
Биотрансформация
ГХТЗ элиминируется практически в неизмененном виде.
Выведение
Период полувыведения конечной фазы составляет 6-15 часов. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится в неизмененном виде почками.
Валсартан/гидрохлоротиазид
При совместном применении с валсартаном системная биодоступность ГХТЗ уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием ГТХЗ, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и ГТХЗ. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты в возрасте ≥65 лет
У некоторых пациентов пожилого возраста AUC валсартана была несколько больше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.
Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пожилых пациентов (как здоровых, так и пациентов с артериальной гипертензией) системный клиренс ГХТЗ ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации 30-70 мл/мин.
В настоящее время нет данных по применению препарата Ко-Диован® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) и у больных, получающих гемодиализ. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа из-за значительного связывания с белками плазмы крови. В то же время гемодиализ позволяет эффективно выводить из организма ГХТЗ.
При наличии почечной недостаточности средние пики концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести период полувыведения увеличивается практически вдвое.
Пациенты с нарушением функции печени
AUC валсартана у больных с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пью) нарушениями функции печени была в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. В настоящее время нет данных по применению препарата Ко- Диован® у пациентов с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени.
Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ГХТЗ, коррекции его дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется.
Противопоказано применение препарата Ко-Диован® пациентами с тяжелыми (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени. У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат Ко-Диован® следует применять с осторожностью.
Взаимодействия препарата Диован
Клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами до сих пор не отмечено. В клинических исследованиях были изучены следующие препараты: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид. Поскольку Диован не подвергается существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома P450. Несмотря на то что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, в исследованиях in vitro не было выявлено какого-либо взаимодействия на данном уровне с целым рядом молекул, имеющих такое же высокое связывание с белками плазмы крови, например диклофенаком, фуросемидом и варфарином. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или солей, содержащих калий, может обусловливать повышение концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность. Комбинация валсартана с каптоприлом менее эффективна по сравнению с применением одного каптоприла. Не отмечалось различий в общей смертности в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, базового лечения или основного заболевания. Валсартан, как и каптоприл, снижал смертность вследствие каких-либо причин после инфаркта миокарда. Эти случаи были подобны в группах валсартана (19,9%), каптоприла (19,5%) и группе валсартан + каптоприл (19,3%). Валсартан был также эффективен в уменьшении случаев смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации вследствие сердечной недостаточности, рецидивирующего инфаркта миокарда, реанимированной остановки сердца, не приводящего к смерти приступа (вторичная составная конечная точка). Кроме того, польза от лечения комбинацией валсартан + каптоприл, монотерапии валсартаном и монотерапии каптоприлом была подтверждена у пациентов, принимавших блокаторы β-адренорецепторов.
