ГП60 Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — 12 мут в 2х генах

Гиперплазия надпочечников – очень опасная патология. Это обусловлено особенностями функции парных желез. Они продуцируют особые гормоны – глюкокортикоиды, андрогены, альдостерон, адреналин, норадреналин, – которые, в свою очередь, регулируют жизнедеятельность организма человека.

• Причины гиперплазии надпочечников
• Симптомы
• Узелковая гиперплазия надпочечника
• Диффузная гиперплазия надпочечников
• Нодулярная гиперплазия надпочечников
• Гиперплазия коры надпочечников
• Врожденная гиперплазия надпочечников
• Диагностика
• Лечение
• Профилактика

Гиперплазия – это чрезмерное и быстрое увеличение тканей клеток. Если подобное происходит с органом, он сохраняет свою форму, но приобретает значительно больший объем. Надпочечники состоят из коры и мозгового вещества. Патологический процесс при гиперплазии чаще всего происходит в коре надпочечников. В мозговом веществе чаще всего диагностируют различного рода опухоли.

В большинстве случаев болезнь врожденная, носит наследственный характер или может возникнуть как следствие разного рода неблагоприятных факторов, как внутренних, так и внешних. Также гиперплазия надпочечников может быть сопутствующей патологией некоторых заболеваний. Ее выявляют у 40% больных с синдромом Кушинга, который диагностируется в старческом или даже в пожилом возрасте. Если наличествует узловая форма гиперплазии, то выявляют одно или несколько новообразований, величина которых может достигать нескольких сантиметров.

Причины гиперплазии надпочечников

Причины возникновения заболевания обусловлены типом патологии. Если во время беременности у будущей матери наблюдались тяжелые формы функциональных расстройств организма, то у ребенка могут выявить врожденные патологии.

Гиперплазия надпочечников может быть нескольких видов:

1. Гипертоническая.
2. Вирильная.
3. Сольтеряющая.

Вирильный тип обусловлен активностью секрета андрогена, что приводит к заметному увеличению размеров наружных половых органов. Кроме того, гораздо раньше и в большем количестве появляются оволосение, акне, очень активно развивается мускулатура. Гипертонический подтип диагностируется, если слишком активно вырабатываются андрогены и минералокортикоиды. Этот процесс отрицательно влияет на сосуды глазного дна и почек и приводит к развитию гипертензионного синдрома.

Сольтеряющий тип гиперплазии вызывается увеличенной выработкой андрогенов при недостатке прочих гормонов, которые продуцирует кора надпочечников. Такой тип изменений приводит к гипогликемии и гиперкалиемии. Они, в свою очередь, опасны тем, что вызывают обезвоживание организма, потерю веса и рвоту.

Гиперплазию надпочечников могут спровоцировать и следующие факторы:

• стресс,
• нервные и психологические перегрузки,
• нестабильное эмоциональное состояние.

Они могут привести к переизбытку кортизола – важнейшему гормону среди глюкокортикоидов.

Этиология

В соответствии с тем дефект гена какого фермента привел к развитию заболевания, выделяют несколько форм заболевания, из которых наиболее распространенной является недостаточность 21-гидроксилазы (95% случаев). Причиной ее являются мутации в гене CYP21A2, обусловленные чаще всего рекомбинацией между функционально активным геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, расположенными близко друг к другу на коротком плече 6-й хромосомы. Псевдоген, несущий множественные мутации, является неактивным, то есть не кодирует белок.

Так, выделяют три группы мутаций, приводящих к развитию ВГН. Мутации первой группы связаны с конверсией генов, переносом гибельных мутаций псевдогена на активный ген, и встречаются в 70% случаев. Мутации второй группы, составляющие около 30%, связаны с образованием химерных генов из активного гена и псевдогена вследствие крупных делеций. Мутации третьей группы встречаются редко и связаны со спонтанными мутациями в активном гене.

При классической форме обе аллели гена CYP21A2 несут тяжелые мутации: крупные делеции, нонсенс-мутации или химерные гены. Чаще всего встречаются мутации In2G, Q318X, I172N и некоторые другие. Пациенты с НФ ВГН являются гетерозиготами или, чаще всего, компаунд-гетерозиготами, то есть имеют разные мутантные аллели. В 1/2 — 2/3 случаев наблюдается сочетание «тяжелой» мутации на одной аллели гена и точечной мутации на другой аллели, при этом клиническая картина определятся более «легкой» мутацией. Самыми распространенными мутациями, ассоциированными с развитием НФ ВГН, являются V281L, P30L, P453S.

Симптомы

При болезни отмечаются сбои в процессах обмена веществ в организме и обнаруживаются симптомы, обусловленные недостатком или, наоборот, увеличением того или иного глюкокортикоида.

При неклассических типах гиперплазии выявляют такие симптомы:

1. Рано вырастают волосы на лобке и в подмышечной зоне.
2. Слишком высокий для своего возраста рост.
3. Чрезвычайно большое количество андрогенов.
4. Гирсутизм – терминальное оволосение тела.
5. Слишком рано закрываются ростковые зоны.
6. Отсутствуют месячные.
7. Бесплодие.
8. Акне.
9. Залысины на висках.

Проявления гиперплазии надпочечников очень разные и зависят от того, какой патологией вызваны. Чаще всего врачи выявляют такие:

1. Перепады артериального давления.
2. Атрофия и онемение мышц.
3. Диагностика диабета.
4. Увеличение веса, «луноподобное» лицо.
5. Появление растяжек на животе и бедрах.
6. Обнаружение остеопороза.
7. Психические изменения (ухудшается память, психоз и др.).
8. Болезни ЖКТ.
9. Снижение иммунитета.

Если человек часто испытывает жажду и позывы к мочеиспусканию ночью, это должно быть причиной скорейшего обращения к врачам.

Надпочечники – «фабрика» гормонов

Надпочечники — небольшие парные органы, расположенные, как следует из названия, над почками. Их главная задача — производить гормоны — вещества, регулирующие все жизненно важные процессы в организме. Например, гормоны глюкокортикоиды отвечают за обмен веществ, гормоны минералокортикоиды участвуют в водном и солевом обмене, андрогены и эстрогены — аналоги половых гормонов, адреналин и норадреналин — гормоны стресса. Надпочечники окружены плотной соединительнотканной капсулой и погружены в жировую ткань. Пучки капсулы (трабекулы) проникают во внутренние части железы, формируя перегородки, делящие орган на слои и зоны. Надпочечные железы, кроме того, окружены почечной фасцией, с которой они соединены весьма прочно. Правый надпочечник имеет форму уплощенного спереди назад усечённого конуса. Спереди он напоминает треугольник с закругленными углами — «треуголка Наполеона». Вершина левого надпочечника сглажена и по форме он напоминает полумесяц.Вид спереди изолированных правого и левого надпочечников

Узелковая гиперплазия надпочечника

При синдроме Кушинга 40 пациентов из ста получают диагноз «двухсторонняя гиперплазия надпочечников». Узелки становятся 2-4 см в размере. Иногда это единичные образования, иногда — множественные. Во многих случаев строение характеризуется как дольчатое. Болезнь обнаруживают в основном у людей в возрасте. Узелковая гиперплазия надпочечника становится причиной роста автономной аденомы.

Этот вид гиперплазии является наследственным, передается по аутосомно-доминантному типу. Нет характерной симптоматики. Предположительно, патогенез имеет аутоиммунную основу. Чем старше пациент, тем более выражена клиническая картина. Возможные симптомы:

• симптоматика слизистого нейрофиброматоза
• синдром Карнея (на коже пятнистые пигменты)
• дисфункции проведения и возбуждения нейронов мышечных структур, что выражается слабостью в теле и судорогами
• головокружения
• головные боли
• мельтешение «мушек» перед глазами
• дисфункция почек

Случайно обнаруженные опухоли

При внедрении в медицинскую практику ультразвукового исследования, радиологических методов топической диагностики с высоким разрешением, таких как компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, у обследуемых по разным поводам пациентов стали обнаруживаться образования в надпочечниках, которые до этого клинически себя никак не проявляли. В большинстве случаев речь идет об относительно небольших новообразованиях размерами от 0,5 до 6 см в диаметре. Эти опухоли стали называть инциденталомами. Случайное обнаружение опухоли надпочечника должно заставит врача более тщательно обследовать больного на наличие симптомов адренокортикального, адреномедуллярного заболевания или злокачественного поражения. Тактика в отношении инциденталомы надпочечника зависит, во-первых, от того является ли она источником избыточной продукции какого-либо гормона, и, во-вторых, представляет ли она собой злокачественную опухоль. Гиперсекретирующие образования надпочечников требуют специфической терапии и, чаще всего, хирургического вмешательства. В целом, подход к инциденталомам надпочечников таков, что удаления требуют гиперсекретирующие и злокачественные образования, а также опухоли больших размеров (больше 5 см) и подозрительные на злокачественные, в то время как образования, доброкачественность которых доказана, такие как простая надпочечниковая киста, миелолипома и гематома надпочечника требуют лишь регулярного (раз в полгода) КТ-контроля.

Диффузная гиперплазия надпочечников

Гиперплазия диффузного вида характеризуется сохранением формы надпочечников и образованием 1 или большего количества узелков. УЗИ почти не применяется для диагностики, поскольку не дает достоверных точных результатов. А методы КТ и МРТ актуальны на сегодняшний день для обнаружения патологии. Обнаруживают гипоэхогенные структуры треугольной формы и окружением из жировой клетчатки.

Гиперплазия надпочечников может быть смешанной формы: диффузно-узелковой. У человека проявляются такие симптомы:

• панические атаки
• слабость в теле, даже после хорошего отдыха
• артериальная гипертония, периодически проявляющаяся
• лишний вес
• излишнее количество волос на теле и проч.

«Кризисная» опухоль

Феохромоцитома — опухоль из хромаффинных клеток, продуцирующая избыточное количество катехоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина). Феохромоцитома может развиться из хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников (90%) и может быть вне надпочечниковой локализации. Заболевание встречается в любом возрасте. Основными симптомами болезни у подавляющего большинства больных являются артериальная гипертония, гиперметаболизм и гипергликемия. Классической клинической картиной принято считать периодические подъемы АД, сопровождающиеся некоторыми вегетативными симптомами, напоминающими эффекты при введении адреналина или норадреналина. В начальном периоде болезни эти приступы, или кризы, возникают редко — 1 раз в несколько месяцев или даже лет. Со временем частота, продолжительность и тяжесть приступов обычно увеличиваются. Начало криза довольно часто характеризуется появлением безотчетного страха, иногда ощущением зябкости, парестезиями, мраморностью или бледностью кожных покровов. Иногда, напротив, отмечаются выраженное покраснение кожи лица, блеск глаз, расширение зрачков, частые позывы на мочеиспускание. Криз может начинаться с парестезии, судорог, сужения сосудов конечностей. Криз заканчивается так же внезапно и быстро, как и начинается. Артериальное давление возвращается к исходным величинам, бледность кожных покровов сменяется покраснением, иногда наблюдаются профузное потоотделение и избыточная секреция слюнных желез. После приступа длительное время сохраняются общая слабость, разбитость. Диагноз феохромоцитомы устанавливают при обнаружении повышенных количеств катехоламинов или их метаболитов в суточной моче. Наиболее достоверным является анализ мочи, собранной в течение 3 часов после приступа. Точность методики достигает 95%. Такие исследования рекомендуется проводить несколько раз. Обнаружение опухоли осуществляется, как правило, с помощью УЗИ, КТ и МРТ. Если диаметр новообразования более 10 мм, то чувствительность этих методов приближается к 100%. В установлении локализации феохромоцитомы важное значение имеет ультразвуковое исследование. Вместе с тем его эффективность в значительной степени зависит от опыта специалиста; более того, при опухолях вненадпочечниковой локализации метод малоинформативен. Лечение опухолей, продуцирующих катехоламины, только хирургическое. Вместе с тем оперативные вмешательства по поводу феохромоцитомы относятся к разряду очень сложных, прежде всего из-за высокой степени операционного риска, связанного с вероятностью тяжелых гемодинамических нарушений. В связи с этим особое значение имеет сотрудничество хирурга и анестезиолога и выбор наиболее рационального метода предоперационной подготовки и анестезиологического пособия. Во время предоперационной подготовки основное внимание должно быть обращено на профилактику и купирование гипертонических кризов. После выполнения хирургического вмешательства довольно часто назначают заместительную гормональную терапию — постоянный прием гормонов надпочечников.

Нодулярная гиперплазия надпочечников

Нодулярная гиперплазия надпочечников также известна как узловая. Большинство больных находятся в детском или подростковом возрасте. Болезнь имеет связь с синдромом Иценко-Кушинга и гиперкортицизмом. Причины: разлад деятельности надпочечников или прием излишнего количества ГКС.

Симптоматика:

• мышечная атрофия (на нижних конечностях преимущественно)
• неравномерное ожирение (лицо, грудная клетка, абдоминальный жир, шея)
• остеопороз груди и поясницы
• компрессионные переломы с сильной болью
• тонкая и очень сухая кожа
• сосудистый рисунок на кожных покровах
• формирование стриев фиолетового или багрового оттенка
• зоны с гиперпигментацией
• депрессия и заторможенность, но может быть и противоположное состояние: очень сильной радости и эмоциональности
• нарушения биения сердца
• отсутствие менструального цикла
• большое количество волос на теле у женщины
• сахарный диабет

Если очень рано обнаружить болезнь и правильно лечить, прогноз будет благоприятным.

Лечебная тактика при опухоли надпочечника

При выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь необходимо исключить или подтвердить гормональную активность образования, которая может проявляться гиперкатехоламинемией, АКТГ-независимым гиперкортицизмом, первичным гиперальдостеронизмом.

На втором этапе для диагностики злокачественного потенциала опухоли рекомендована оценка количественных денситометрических показателей при трехфазной мультиспиральной КТ:

• плотность тканевого компонента до контрастирования (нативная);
• плотность в тканевую фазу контрастирования (артериальная и венозная фазы);
• плотность в отсроченную (через 10 мин. после введения контраста) фазу контрастирования (фаза вымывания).

При получении высокоплотных КТ-значений в нативную фазу, задержки контраста в отсроченной фазе – злокачественный потенциал опухоли должен оцениваться, как высокий.

В дифференциальном диагнозе опухолей надпочечника пункционная биопсия не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью и высокой вероятностью осложнений. Тоже самое кажется и такого метода диагностики, как ПЭТ КТ, выявлено что не все нейроэндокринные злокачественные опухоли надпочечника накапливают контрастное вещество, таким образом данный метод не являются специфическим и достоверным, и может дать ложно –отрицательный результат.

Гиперплазия коры надпочечников

Вместе с гиперплазией коры данного органы может быть также расстройство выработки гормонов, которые влияют на половую сферу человека. Врожденная патология возникает из-за ненормальных изменений в генах, что ведет к нарушению выработки такого гормона как кортизол. Снижается его уровень в организме, а в крови увеличивается АКГТ, фиксируют двухстороннюю гиперплазию.

Симптоматика:

• пигментация зоны внешних половых органов выше нормы
• превалируют мужские черты
• появляются угри
• в раннем возрасте начинают расти волосы под мышками и на лобке больного
• критические дни первый раз начинаются в позднем возрасте

Заболевание напоминает опухоль надпочечников. Потому важно проверить уровень гормонов в организме, для чего исследуют кровь и мочу пациента.

Влияние гетерозиготных мутаций в гене CYP21A2 на развитие ВГН

Важной проблемой в исследовании ВГН является вопрос о том, какое влияние на пациентов оказывает носительство мутаций в гене CYP21A2, поскольку частота встречаемости гетерозигот составляет от 1:60 до 1:10 среди различных этнических групп, среди евреев Ашкенази достигает 1:3.

Часть исследователей сообщают о том, что пациенты-гетерозиготы по мутациям в гене CYP21A2 имеют повышенный риск развития гирсутизма, преждевременного пубархе, тяжелого акне.

По данным Vassos Neocleous et al., у женщин-носителей мутаций в гене CYP21A2 наблюдаются клинические признаки гиперандрогенемии, лабораторно отмечается повышенный уровень 17-гидрокиспрогестерона и пониженная концентрация 11-дезоксикортикостерона и альдостерона в крови по сравнению с нормой. По результатам других исследований, у девушек с преждевременным пубархе часто наблюдаются одиночные мутации в гене CYP21A2.

В исследовании Admoni et al. все носители были разделены на 2 группы: гетерозиготные члены семьи больных классической формой и симптоматические носители, у которых отмечались клинические проявления избытка андрогенов, а также была обнаружена мутация в одной из аллелей. Уровень 17-гидроксипрогестерона у всех гетерозигот был выше, чем у людей с нормальным генотипом. Отмечалось, что чаще всего у гетерозигот встречается мутация V281L. У носителей данной мутации уровень 17-гидроксипрогестерона оказался выше, чем у носителей других единичных мутаций. Кроме того, среди симптоматических гетерозигот данная мутация встречалась гораздо чаще (58%), чем среди членов семьи (22%). Механизм формирования гиперандрогенемии, связанной с мутацией V281L, при наличии одной нормальной аллели до конца не исследован, однако Admoni et al. выдвинули гипотезу о том, что в данном случае причиной является доминант-негативный эффект, в результате которого мутантный фермент конкурирует с нормальным, резко снижая его активность. Другие исследования подтверждают эту гипотезу. Так, отмечалось, что у пациентов с V281L имеется повышенный риск развития гирсутизма, тогда как среди гетерозигот с другими мутациями он был равен популяционному. Следовательно, можно заключить, что в клинике особое внимание следует уделить носителям V281L, поскольку риск развития осложнений гиперандрогенемии у этих пациентов выше, чем у гетерозигот с более тяжелыми мутациями. Это, вероятно, связано с тем, что при поражении одной аллели гена тяжелой мутацией синтезируемый с нее фермент полностью лишен активности, что делает доминант-негативный эффект невозможным. Для своевременного назначения терапии важно наблюдать симптоматических гетерозиготных пациентов до и после пубертата, поскольку существует риск развития дополнительных клинических проявлений.

Врожденная гиперплазия надпочечников

Течение врожденной гиперплазии может быть классическим или неклассическим. К первому типу относят липоидную форму, диффузную, с выраженной потерей соли и с недостатком 21-гидроксилазы. Случаи липоидной гиперплазии надпочечников фиксируют очень редко, в организме не хватает стероидных гормонов и 20.22 десмолазы, что часто кончается летально. Если же больной малыш не умер, у него значительно тормозится половое развитие, а также фиксируют тяжелую недостаточность органа. При врожденной патологии с солевой потерей, когда в организме есть дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, у младенцев женского пола могут появиться мужские внешние половые органы. А мальчики при такой патологии очень похожи на детей противоположного пола.

Диффузная врожденная гиперплазия надпочечников развивается с дефицитом 17α-гидроксилазы, такие случаи весьма редки. У детей развивается гипотония, а также нехватка калия в организме. У больных женского пола задерживается половое развитие, а для больных мужского пола характерны проявления так называемого псевдогермафродитизма.

Врожденная гиперплазия надпочечников в большинстве случаев выявляется после рождения или же на протяжении 12-24 месяцев после рождения. В основном патология характерна для девочек. Страдает не только половая сфера, но и другие системы в организме. Предотвратить печальные последствия может только ранняя диагностика и профессиональная терапия.

Надпочечниковая недостаточность

ММА имени И.М. Сеченова
Н
адпочечниковая недостаточность (недостаточность коры надпочечников, гипокортицизм, НН) – клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС).

Согласно начальной локализации патологического процесса, НН подразделяют на первичную

(поражение самой коры надпочечников, 1-НН) и
центральные формы:вторичную
, являющуюся результатом нарушения секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и
третичную
, развивающуюся при дефиците кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Вторичную и третичную НН объединяют в центральные формы в связи со сложностью их дифференциальной диагностики в клинической практике. Нередко их обозначают “вторичная НН” (2-НН).

Причинами 1-НН

могут быть:

1. Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (80–85% всех случаев 1-НН):

• изолированная 1-НН аутоиммунного генеза;
• 1-НН в рамках аутоиммунных полигландулярных синдромов.

2. Туберкулезное поражение надпочечников (5–10 %).

3. Адренолейкодистрофия (около 6% всех случаев 1-НН).

4. Метастатическое поражение коры надпочечников.

5. Поражение надпочечников при диссеминированных грибковых инфекциях.

6. ВИЧ-ассоциированный комплекс.

7. Ятрогенная 1-НН (двусторонняя адреналэктомия по поводу болезни Иценко – Кушинга, двустороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами).

Центральные формы

надпочечниковой недостаточности: гипоталамо-гипофизарные заболевания (пангипопитуитаризм, опухоли гипофиза, оперативные вмешательства на гипофизе и др.).

1-НН является относительно редким заболеванием – от 40–60 до 100–110 новых случаев на 1 млн взрослого населения в год. Истинная частота центральных форм НН неизвестна, но ее наиболее частой причиной является подавление ГГНС на фоне хронической терапии глюкокортикоидами. В связи с тем что в клинической практике наиболее часто встречается 1–НН (более 95%), рассмотрению различных аспектов этого вида гипокортицизма отведено основное место в статье.

Клиническая картина заболевания, связанного с деструкцией надпочечников патологическим процессом, впервые достаточно полно была описана в 1855 г. английским врачом Томасом Аддисоном (1793–1860). С тех пор 1-НН туберкулезной и аутоиммунной этиологии обозначается как болезнь Аддисона

.

Этиология первичного гипокортицизма

Аутоиммунное поражение коры надпочечников

Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (аутоиммунный адреналит) в настоящее время является основной причиной 1-НН. На ее долю в развитых странах приходится до 90% и более случаев 1-НН. Следует отметить, что если во второй половине XIX и начале XX века аутоиммунная деструкция составляла не более 15-20% от всех случаев болезни Аддисона, то на протяжении XX столетия соотношение этиологических факторов первичного гипокортицизма постепенно изменялось в сторону преобладания аутоиммунной деструкции над туберкулезной. Так, в 40–50-е годы на долю туберкулеза надпочечников приходилось 48% случаев 1-НН, тогда как в 80–90-е годы этот показатель уменьшился до 15% (рис. 1). В ближайшем будущем в связи со значительным ростом заболеваемости туберкулезом можно ожидать некоторого увеличения частоты 1-НН туберкулезной этиологии.

Рис. 1. Динамика этиологической структуры первичного гипокортицизма (% от общего числа обследованных)

Результатами исследований начала 90-х годов было показано, что специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются антитела к ферментам надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (P450c21), 17a-гидроксилазе (P450c17) и ферменту отщепления боковой цепи (P450scc). При изолированной 1-НН наибольшее значение имеют антитела к 21-гидроксилазе. Если значение указанных антител как серологического маркера 1-НН аутоиммунного генеза не вызывает сомнений, то их патогенетическая роль в деструкции коры надпочечников остается до конца неизвестной.

Аутоиммунные полигландулярные синдромы

Принципиальным аспектом при обсуждении этиологии 1-НН являются аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС). АПС представляют собой первичное аутоиммунное поражение двух и более периферических эндокринных желез, приводящее, как правило, к их недостаточности, часто сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными заболеваниями аутоиммунного генеза. В настоящее время на основании клинических и иммуногенетических особенностей выделяют АПС 1-го и 2-го типов (АПС-1 и АПС-2) (табл. 1 и 2).

АПС-2
– наиболее распространенный, но менее изученный вариант АПС. В свою очередь самым частым вариантом АПС-2 является синдром Шмидта, представляющий собой сочетание 1-НН и аутоиммунных тиреопатий (аутоиммунный тиреоидит или диффузный токсический зоб). Реже встречается сочетание 1-НН с сахарным диабетом I типа (синдром Карпентера).

Многие из заболеваний в рамках АПС-2 ассоциированы с антигенами гистосовместимости – НLА-В8, НLА-DR3, НLА-DR4, НLА-DR5. Тем не менее в настоящее время не выявленно каких-либо существенных иммуногенетических различий между изолированным аутоиммунными эндокринопатиями и таковыми в рамках АПС-2. В большинстве случаев АПС-2 встречается спорадически, однако описано немало случаев семейных форм, при которых заболевание наблюдается у разных членов семьи в нескольких поколениях. АПС-2 примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем возрасте (между 20 и 50 годами), при этом интервал между клиническим дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет. У 40–50% больных с исходно изолированной хронической НН (1-ХНН) рано или поздно развивается другая аутоиммунная эндокринопатия.

АПС-1

(APECED-Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy, MEDAC-Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis, кандидо-полиэндокринный синдром) – редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования или встречающееся реже спорадически, для которого характерна
классическая триада
, описанная Уайткером:
слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, 1-ХНН
. АПС-1 дебютирует, как правило, в детском возрасте. В подавляющем большинстве случаев первым проявлением является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2 лет, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей, реже встречается поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дыхательных путей. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который у 88% больных развивается в первые 10 лет. Наиболее существенным открытием последних лет в области исследования АПС является открытие гена, мутации которого приводят к развитию АПС-1. Этот ген расположен на хромосоме 21q22.3 и получил название AIRE-1 (от autoimmune regulator). Открытие гена AIRE-1 имеет важное общемедицинское значение. Генетический компонент предполагается в качестве одного из принципиальных факторов развития большинства аутоиммунных заболеваний. Однако с позиции генетики аутоиммунные заболевания относятся к полигенным или заболеваниям с наследственной предрасположенностью.

В отношении АПС-1 мы имеем дело с единственным известным в патологии человека (!) аутоиммунным заболеванием с моногенным, т.е. менделевским, характером наследования, когда аутоиммунный процесс в большинстве эндокринных желез и многих других органах обусловлен мутацией одного единственного гена.

В проведенном нами исследовании при динамической оценке соотношения частоты изолированной 1-НН и 1-НН в рамках АПС было выявлено, что если в 30–50-х годах ХХ века 1-ХНН в рамках АПС встречалась в 13% случаев, то к 80–90-м годам этот показатель вырос до 34%, в связи с чем можно сделать вывод об очередном этапе патоморфоза болезни Аддисона, который заключается в постепенном переходе этой патологии в разряд АПС, в первую очередь АПС-2.

Туберкулез надпочечников

Как уже указывалось, деструкция коркового вещества надпочечников туберкулезным процессом занимает второе место в ряду этиологических факторов 1-НН. Туберкулез надпочечников развивается вследствие гематогенного распространения микобактерий. Обычно в процесс вовлекается как корковое, так и мозговое вещество (последний феномен клинического значения, по-видимому, практически не имеет). Как и в случае аутоиммунного поражения, при туберкулезном процессе НН клинически манифестирует только при разрушении 90% коркового вещества обоих надпочечников. При туберкулезе надпочечников в большинстве случаев у больных имеются следы ранее перенесенного туберкулеза или активный процесс.

Адренолейкодистрофия

Адренолейкодистрофия (АЛД, болезнь Зимерлинга–Крейтцфельдта, меланодермическая лейкодистрофия) – является наиболее распространенным наследуемым пероксисомным заболеванием с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, которое характеризуется избыточным накоплением предельных длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК), как правило, в миелине, проявляющееся в преимущественном поражении белого вещества ЦНС, коры надпочечников и яичек. Болезнь обусловлена делецией гена ALD на длинном плече Х-хромосомы (Хq28), проявляющейся недостаточностью лигноцероил-КоА-синтетазы. Это в свою очередь ведет к нарушению b-окисления насыщенных ДЖК (имеющих 24–32 углеродных атома) в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холестерина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников. Предположительная распространенность заболевания составляет 1 на 100–150 тыс. мужчин.

Выделяется по меньшей мере 6 клинических фенотипов АЛД, которые отличаются по форме: от тяжелой детской церебральной формы до бессимптомного течения. В одной и той же семье, как правило, встречаются различные фенотипы АЛД. Детская церебральная форма является фенотипически наиболее тяжелым вариантом течения АЛД. Пациенты практически здоровы до возраста 2–10 лет, когда манифестирует надпочечниковая недостаточность и тяжелая прогрессирующая неврологическая дисфункция. После манифестации симптоматика быстро прогрессирует и наступает смерть через 2–4 года. Аналогичным образом, но в более позднем возрасте протекают подростковая церебральная и взрослая церебральная формы. Наибольший интерес для нас представляют следующие 2 формы. При адреномиелонейропатии (35 % случаев АЛД), которая, как правило, манифестирует в 3–4-й декаде жизни, на фоне прогрессирующей неврологической симптоматики (спастический парапарез ног, нарушение вибрационной чувствительности, нарушение деятельности сфинктеров), у 2/3 пациентов развивается 1-НН. И, наконец, в 10–20% случаев АЛД единственным проявлением заболевания является НН без каких-либо признаков неврологической дисфункции. Более половины женщин носителей АЛД имеют те или иные неврологические проявления заболевания и различной выраженности гипокортицизм, что связано с неравномерной и преимущественной инактивацией Х-хромосомы, не имеющей мутантного гена.

Метастатическое поражение надпочечников

Само по себе поражение надпочечников метастазами опухолей встречается достаточно часто. Так, отмечено, что метастазы рака молочной железы поражают надпочечники в 58% случаев, бронхогенного рака легкого – в 36–40%, меланомы – в 33% случаев. Вместе с тем 1-НН при этом развивается очень редко, поскольку, как указывалось, для этого необходимо разрушение 90% коры обоих надпочечников. Наиболее часто опухолью, метастазы которой вызывают развитие клинической картины гипокортицизма, является неходжкинская крупноклеточная лимфома, несколько реже причиной заболевания являются метастазы бронхогенного рака легкого.

Поражение надпочечников при ВИЧ-инфекции

Субклиническая 1-НН выявляется у 8–12 % больных ВИЧ-инфекцией. Наиболее часто она развивается в результате поражения ткани надпочечников инфильтративным процессом с последующей ее деструкцией (цитомегаловирусная инфекция, грибковые инфекции, саркома Капоши, лимфома и т.д.). Применение различных медикаментозных препаратов, влияющих на стероидогенез (кетоконазол, рифампицин, фенитоин), также может стать причиной 1-НН.

Патогенез и клинические проявления надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность

В основе 1-НН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов

. Дефицит альдостерона приводит к потере через почки и ЖКТ натрия и воды с развитием дегидратации, гиповолемии, гипотонии, а также прогрессирующей гиперкалиемии. Дефицит кортизола – основного адаптогенного гормона человеческого организма – приводит к снижению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых (чаще всего на фоне инфекций) и происходит декомпенсация НН. Принципиальное значение играют выпадение такой функции кортизола, как стимуляция глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, а также пермиссивные эффекты кортизола в отношении тиреоидных гормонов и катехоламинов.

Клиническая картина 1-НН была достаточно полно описана самим Томасом Аддисоном. В этом плане за последние 150 лет к этому описанию прибавились лишь незначительные дополнения.

1-НН манифестирует в среднем возрасте (между 20 и 50 годами). В настоящее время заболевание достоверно чаще встречается у женщин, что связывают с преобладанием 1-НН аутоиммунного генеза. Болезнью Аддисона туберкулезной этиологии мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Гиперпигментация кожи и слизистых

– наиболее известный и типичный симптом 1-НН, который патогенетически связан с тем, что при 1-НН имеется гиперсекреция не только АКТГ, но его предшественника – пропиомеланокортина, из которого, помимо АКТГ, в избытке образуется меланоцитстимулирующий гормон. Гиперпигментация наиболее заметна на открытых частях тела (лицо, руки, шея), в местах трения (кожные складки, места трения одеждой), местах естественного скопления меланина. Принципиальное значение имеет гиперпигментация слизистых (полость рта, десны, слизистая щек на уровне зубов, места трения зубных протезов).

Похудание

– типичный симптом НН; прогрессирующее увеличение массы тела пациента практически исключает диагноз. Потеря массы, как правило, значительная, достигает 5–20 кг.

Общая и мышечная слабость

– в начале заболевания может быть выражена умеренно (снижение работоспособности) и достигает значительных степеней при декомпенсации заболевания (вплоть до адинамии). Характерным симптомом 1-НН является
психическая депрессия
.

Кардинальный симптом 1-НН – артериальная гипотензия

. Выраженная систолическая и диастолическая гипертензия в большинстве случаев позволяет исключить диагноз.

Той или иной выраженности диспепсические расстройства

имеются практически всегда. Чаще это плохой аппетит и тошнота, периодически возникающие разлитые боли в животе, реже – рвота, расстройство стула. Характерный симптом 1-НН, патогенетически связанный с выраженной потерей натрия, – пристрастие к соленой пище. В ряде случаев мы наблюдали употребление пациентами соли в чистом виде, тем не менее многие пациенты этой жалобы вообще не предъявляли. Гипогликемические приступы – редкий симптом 1-НН, чаще они возникают при 2-НН в связи с незначительной выраженностью других симптомов. Принципиально можно отметить, что ни один из отдельно взятых перечисленных симптомов 1-НН не является специфичным для этого заболевания. Значение имеет лишь сочетание этих симптомов.

В клинической картине у больных с АПС-2 превалируют проявления 1-НН. Гиперпигментация при этом может быть выражена слабо, особенно при сочетании 1-НН и гипотиреоза. Типичной ошибкой является интерпретация умеренного повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в фазе декомпенсации 1-НН как первичного гипотиреоза. Такое повышение уровня ТТГ связывается с аденогипофизарной дисфункцией на фоне гипокортицизма. Тест необходимо повторить после достижения клинико-лабораторной компенсации 1-НН, дополнив его исследованием уровня антитиреоидных антител и УЗИ щитовидной железы. Типичными признаками развития 1-НН на фоне сахарного диабета 1-го типа являются снижение необходимой для пациента дозы инсулина и склонность к гипогликемиям, сочетающиеся, несмотря на, казалось бы, более легкое течение диабета, с похуданием, диспепсическими расстройствами, гипотонией.

Вторичный гипокортицизм

Важнейшим патогенетическим отличием 2-НН является отсутствие дефицита альдостерона. Дефицит АКТГ в данном случае приводит к недостаточности кортизола и андрогенов, но не затрагивает практически независимую от аденогипофизарных влияний продукцию альдостерона, секреция которого регулируется системой ренин–ангиотензин–натрий-калий. В этой связи симптоматика 2-НН будет достаточно бедной. Не будут выражены такие симптомы, как артериальная гипотензия, диспепсические расстройства, пристрастие к соленой пище. Принципиальным клиническим отличием 2-НН является отсутствие гиперпигментации кожи и слизистых. На первый план в клинической картине выступают общая слабость, похудание, реже гипогликемические эпизоды. Облегчает диагностику наличие анамнестических или клинических данных о гипофизарной патологии, операциях на гипофизе, длительном приеме кортикостероидов.

Острый гипокортицизм

Наиболее частой причиной острого гипокортицизма является декомпенсация или острая манифестация хронических форм НН, этиология которой была разобрана ранее. Таким образом, практически всегда будет определяться выраженная симптоматика, характерная для хронической НН. Реже речь идет о геморрагическом инфаркте надпочечников, в основе патогенеза которого лежит ДВС-синдром при септических состояниях (синдром Уотерхауса–Фридериксена) и различных коагулопатиях. В патогенезе острого гипокортицизма принципиальное значение имеет циркуляторная недостаточность и дегидратация. Выделяют три основные формы острой НН.

1. Сердечно-сосудистая.

Доминируют явления коллапса и острой сердечно-сосудистой недостаточности.

2. Гастроинтестинальная.

Доминируют диспепсические симптомы: выраженная рвота, понос. Эту форму необходимо дифференцировать с пищевыми токсикоинфекциями.

3. Церебральная форма

(менингоэнцефалитическая). Пациенты в прострации, нередко делириозном состоянии, выражена неврологическая симптоматика.

Как правило, имеет место сочетание всех трех групп симптомов той или иной выраженности.

Диагноз острой НН, как правило, базируется исключительно на данных клинической картины; определенное значение отводится выявлению характерного нарушения уровня электролитов с помощью экспресс-методов.

Диагностика

Неспецифические лабораторные сдвиги

Для хронической 1-НН характерны гиперкалиемия и реже гипонатриемия. Кроме того, в крови часто отмечаются нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Эти данные имеют ограниченное значение в клинической практике.

Исследования уровня гормонов

Тестом первого уровня в диагностике НН является определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой

. Такие исследования, как определение экскреции 17-оксикортикостреоидов (17-ОКС), 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) и 17-кетостероидов (17-КС), считаются малоинформативными и не должны использоваться ни для диагностики НН, ни в клинической медицине в целом. (Типичная диагностическая ошибка – исследование уровня экскреции 17-КС для диагностики гиперандрогенемии в гинекологической практике.)

Определение уровня кортизола крови имеет ограниченное диагностическое значение, поскольку у многих больных НН он нередко оказывается на нижней границе нормы. Тем не менее значение может иметь выраженное снижение этого показателя – уровень кортизола менее 3 мкг/дл (83 нмоль/л) является абсолютно диагностичным в отношении НН.

При развернутой клинической картине первичного гипокортицизма обнаружение значительного снижения суточной экскреции свободного кортизола с мочой позволяет поставить диагноз и приступать к лечению (рис. 2).

Рис. 2. Схема лабораторной диагностики первичного гипокортицизма при развернутой клинической картине

При стертой клинической картине 1-НН, а также при пограничных или сомнительных результатах определения экскреции кортизола пациентам показано проведение
теста с 1-24 АКТГ
(первые 24 аминокислоты 39-аминокислотной молекулы АКТГ) (рис. 3). Стимуляционный тест с исследованием уровня кортизола в плазме крови через 30 и 60 мин после внутривенного введения 250 мг (25 ЕД) 1-24 АКТГ на 5 мл физиологического раствора – классическое исследование в диагностике первичного гипокортицизма. Повышение уровня кортизола более 20 мкг/дл (550 нмоль/л) надежно исключает НН. Для примера, у здорового человека максимальную стимуляцию коры надпочечников вызывает введение всего 1 мкг 1-24 АКТГ.

Рис. 3. Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности при стертой клинической картине

В клинической практике чрезвычайно редко возникает необходимость дифференцировать с помощью лабораторных методов 1-НН и 2-НН. Для этого может быть использовано
определение уровня АКТГ
, который будет повышен при 1-НН (более 100 пг/мл) и снижен при 2-НН. Следует отметить, что определение уровня АКТГ собственно для диагностики НН самостоятельного значения не имеет. Кроме того, для 1-НН будет характерно повышение активности ренина в плазме крови (или повышение уровня ренина), что связано с развивающимся при 1-НН дефицитом альдостерона, который не наблюдается при 2-НН.

Подходы к лабораторной диагностике вторичного гипокортицизма несколько отличаются (рис. 4). При недавно развившейся 2-НН, например сразу после оперативных вмешательств на гипофизе, введение 1-24 АКТГ приведет к адекватному выбросу кортизола, поскольку кора надпочечников еще не успевает атрофироваться. То же самое относится к субклинической 2-НН, например при крупных аденомах гипофиза. В этой ситуации введение такой большой дозы АКТГ, как 250 мкг, может вызвать адекватную реакцию умеренно гипотрофированной коры надпочечника. Таким образом, тест с 1-24 АКТГ будет иметь диагностическое значение лишь при длительно существующей и выраженной 2-НН. В целом наибольшее значение в диагностике 2-НН имеют тесты с инсулиновой гипогликемией и метирапоном (метопироном).

Рис. 4. Лабораторная диагностика вторичного гипокортицизма

В
тесте с инсулиновой гипогликемией
инсулин короткого действия вводится внутривенно в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента происходит снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и развивается гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень кортизола крови превысит 20 мкг/дл (550 нмоль/л), можно говорить о нормальном функционировании ГГНС и об отсутствии как 2-НН, так и 1-НН. Тест противопоказан пациентам с тяжелой сердечной и другой патологией, аритмиями, эпилепсией.

Метирапоновый (метопироновый) тест

исследует наличие функциональных резервов АКТГ гипофиза. Метирапон блокирует надпочечниковый фермент 11b-гидроксилазу, который обеспечивает превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. В норме при приеме метирапона блокада продукции кортизола приведет к стимуляции секреции АКТГ, которая в свою очередь активизирует стероидогенез проксимальнее ферментного блока и приведет к накоплению избытка 11-дезоксикортизола. Препарат в дозе 30 мг/кг выпивается пациентом одномоментно ночью в 24.00. На следующее утро в 8.00 производится забор крови для определения в ней содержания кортизола и 11-дезоксикортизола. Нормальную функцию ГГНС отражает уровень 11-дезоксикортизола более 7 мкг/дл (200 нмоль/л). НН диагностируется, если 11-дезоксикортизол не достигает уровня 7 мкг/дл и при этом определяется низкий уровень кортизола (менее 5 мкг/дл (138 нмоль/л)). Последний свидетельствует об адекватной блокаде 11b-гидроксилазы. Как и в тесте с инсулиновой гипогликемией, в тесте с метирапоном в норме наблюдается повышение уровня АКТГ в плазме крови более 150 пг/мл.

Этиологическая диагностика

После лабораторного подтверждения наличия у пациента НН следующим этапом является выяснение ее причины. В клинической практике после установления диагноза 1-НН наиболее оптимально сразу исключить ее туберкулезную этиологию. С этой целью проводят рентгенографию грудной клетки, обследование у фтизиатра. При отсутствии данных о туберкулезном процессе (а это наиболее частая ситуация) устанавливается диагноз предположительно идиопатической (аутоиммунной) болезни Аддисона. Веским аргументом в пользу этого диагноза будет наличие у пациента сопутствующих аутоиммунных эндокринопатий, т.е. фактически АПС. Следует отметить, что вполне возможно сочетание у пациента старых туберкулезных изменений в легких и 1-НН аутоиммунного генеза. Такие случаи неоднократно описывались в литературе и наблюдались нами.

Исследованием, которое могло бы легко решить эту диагностическую проблему, является определение циркулирующих антител к 21-гидроксилазе

(P450c21). Указанные антитела являются высокочувствительным и специфичным маркером 1-НН аутоиммунного генеза. Так, в нашем исследовании указанные антитела были обнаружены в 83–90% случаев при идиопатической 1-НН, имевшей длительность до 15 лет, и не были выявлены ни у одного пациента с туберкулезом надпочечников. К сожалению, в настоящее время, это исследование не получило широкого клинического распространения.

Традиционно в этиологической диагностике 1-НН инструментальным методам, позволяющим визуализировать надпочечники

(рентгеновское исследование, компьютерная томография), отводится небольшая роль. Тем не менее ряд авторов сообщают, что в большинстве случаев туберкулеза надпочечников имеется увеличение органов по данным компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), а в отдельных относительно редких случаях могут быть обнаружены кальцинаты. Наибольшее значение указанные методы имеют в этиологической диагностике 2-НН.

Лабораторным маркером АЛД является высокий уровень ДЖК.

Это исследование особенно показано при сочетании 1-НН с различного рода неврологической симптоматикой (в частности, с периферической нейропатией). Для установления диагноза АЛД определенное значение имеют электромиография, а также КТ и МРТ головного мозга.

Лечение

Заместительная терапия при остром гипокортицизме и тяжелой декомпенсации хронического гипокортицизма

1. Не дожидаясь результатов лабораторных исследований (при возможности предварительный забор крови для определения уровня кортизола, АКТГ, калия, рутинный гематологический и биохимический анализы), как можно раньше, начинают внутривенное введение 2–3 л физиологического раствора

(со скоростью 500 мл/час; при коллаптоидном состоянии струйно), возможно в сочетании с 5–10% раствором глюкозы. За 1-е сутки вводится минимум 4 л жидкости. Введение калийсодержащих и гипотонических растворов, а также диуретиков противопоказано.

2. 100 мг гидрокортизона
внутривенно
сразу, затем – каждые 6 ч на протяжении 1-х суток. Как альтернатива (на время доставки в клинику) –
4 мг дексаметазона внутривенно
(или эквивалентная доза преднизолона – 40 мг), с последующим переходом на терапию гидрокортизоном. Параллельно – симптоматическая терапия, чаще всего антибиотикотерапия вызвавших декомпенсацию заболевания инфекционных процессов.

3. На 2–3-и сутки при положительной динамике доза гидрокортизона уменьшается до 150-200 мг/сут

(при стабильной гемодинамике вводится внутримышечно). Назначение минералокортикоидов не требуется до тех пор, пока суточная доза гидрокортизона не будет достигать менее 100 мг/сут.

При умеренно выраженной декомпенсации, а также впервые выявленном заболевании терапию, как правило, начинают с внутримышечного введения 100–150 мг гидрокортизона в сутки (например, утром 75 мг, в обеденное время 50 мг и вечером еще 25 мг). Через несколько дней дозу препарата снижают и переходят на поддерживающую заместительную терапию таблетированными кортикостероидами. Следует отметить, что выраженный положительный эффект от терапии кортикостероидами имеет важное диагностическое значение. При наличии НН пациенты буквально на 1–3-и сутки отмечают заметное улучшение самочувствия.

Заместительная терапия хронического гипокортицизма

Заместительная терапия 1-НН подразумевает обязательное комбинированное назначение препаратов глюко- и минералокортикоидов. Типичной ошибкой является лечение болезни Аддисона с помощью монотерапии глюкокортикоидами. При 2-НН дефицит минералокортикоидов отсутствует и в назначении минералокортикоидов (9a-фторкортизола), за исключением тех случаев, когда у пациента имеется выраженная артериальная гипотензия, необходимости нет.

Заместительная терапия минералокортикоидами

Современная заместительная терапия 1-НН минералокортикоидами подразумевает использование только одного препарата – флудрокортизона

. Препарат дезоксикортикостерона ацетат обладает недостаточной минералокортикоидной активностью, инактивируется при первом прохождении через печень; в настоящее время его не используют, он снят с производства.

Флудрокортизон назначают 1 раз в сутки в дозе 0,05–0,1 мг (как правило, ежедневно утром). В клинической практике рекомендуется использование следующих критериев адекватности терапии флудрокортизоном:

• нормальные уровни калия и натрия плазмы;
• нормальный или умеренно повышенный уровень активности ренина плазмы;
• нормальное (комфортное) артериальное давление;
• отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки препарата).

Заместительная терапия глюкокортикоидами

В арсенале врача имеется большое число глюкокортикоидов, которые потенциально могут использоваться для заместительной терапии НН.

Наиболее используемым в мире препаратом для заместительной терапии НН является таблетированный гидрокортизон

, после него следует значительно реже использующийся
кортизона ацетат
. В России таблетированный гидрокортизон до настоящего времени практически не использовался и большая часть пациентов получает синтетические глюкокортикоиды, реже кортизона ацетат. Отрицательным свойством синтетических препаратов является их относительно узкий терапевтический диапазон. С особой осторожностью следует назначать препараты длительного действия (дексаметазон), при использовании которых высока частота развития передозировки. Препаратом выбора у детей и подростков является именно гидрокортизон, поскольку на фоне терапии синтетическими препаратами в ряде исследований была выявлена задержка роста детей с НН. В этой связи при использовании синтетических глюкокортикоидов можно предполагать большую частоту развития синдрома остеопении, чем при терапии гидрокортизоном.

С другой стороны, при терапии гидрокортизоном и кортизона ацетатом определенные сложности создает относительно короткий период действия препаратов. При классическом двухразовом приеме указанных препаратов достаточно типичны жалобы пациентов на слабость в вечерние часы и рано утром до приема гидрокортизона.
Можно выделить следующие критерии адекватности глюкокортикоидного компонента заместительной терапии НН:

• минимально выраженные жалобы на слабость и низкую работоспособность;

• отсутствие выраженной гиперпигментации кожи и ее постепенный регресс;

• поддержание нормальной массы тела, отсутствие жалоб на постоянное чувство голода и признаков передозировки (ожирение, кушингоидизация, остеопения, остеопороз).

Надежные объективные (лабораторные) критерии адекватности заместительной терапии НН глюкокортикоидами на сегодняшний день отсутствуют и подбор терапии базируется практически исключительно на данных клинической картины и опыте врача.

Принципы лечения АПС и АЛД

Лечение АПС заключается в заместительной терапии недостаточности пораженных эндокринных желез. Следует иметь в виду, что при сочетании гипотиреоза и НН терапия L-тироксином назначается лишь после компенсации НН. Проводя заместительную терапию при сочетании гипопаратиреоза и 1-НН, следует иметь в виду, что в норме кортизол и витамин D оказывают прямо противоположные эффекты на кишечную абсорбцию кальция. Таким образом, при дефиците кортизола имеется повышенный риск передозировки препаратами витамина D. С другой стороны, назначение больших доз кортикостероидов даже при декомпенсации 1-НН, сочетающейся с гипопаратиреозом, может спровоцировать выраженную гипокальциемию.

В настоящее время отсутствуют методы лечения и предупреждения АЛД, доказавшие свою эффективность. Для лечения предлагается диета, иммуносупрессивная терапия, пересадка костного мозга, генная терапия.

Перспективным направлением лечения НН является добавление к стандартной описанной терапии препаратов основного надпочечникового андрогена дегидроэпиандростерона.
Литература:
1. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности. // Пробл. эндокринол. 1997; 43 (5): 39-47.

2. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бузиашвили И.И. Этиологические аспекты первичной хронической надпочечниковой недостаточности. // Пробл. эндокринол. 1998; 44 (4): 46-55.

3. Фадеев В.В., Бузиашвили И.И., Дедов И.И. Этиологическая и клиническая структура первичной хронической надпочечниковой недостаточности: ретроспективный анализ 426 случаев. // Пробл. эндокринол. 1998; 44 (6): 22-6.

4. Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко Г.А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы. // Пробл. эндокринол. 1999; 45 (1): 47-54.

5. Czerwiec F.S., Cutler G.B. Modern approach to corticosteroid replacement therapy. // Curr. Options in Endocrinol and Diabetes. 1996; 3: 239-46.

6. Oelkers W. Dose-response aspects in the clinical assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, and the low-dose adrenocorticotropin test. // Eur. J. Endocrinol. 1996; 135: 27-33.

Диагностика

Врач должен произвести клинический осмотр, назначить лабораторные исследования, в том числе на гормоны, а также биохимию. Определяют функциональные показатели надпочечников по специальным методикам, возможно функциональное тестирование. Среди лабораторных методов выделяют РИА и ИФА. При проведении радиоиммунологического анализа определяют свободный кортизол в моче больного и его крови. При проведении ИФА исследуют сыворотку крови на количество присутствующих гормонов.

Для диагностики гиперплазии надпочечников применяют рентгенографию, включая аортографию, ангиографию и томографию. На сегодня форму и размер надпочечника можно определить при помощи радионуклидного сканирования, а также МРТ. В части случаев врачи говорят о необходимости аспирационной пункции, которая проводится под контролем УЗИ.

Источники

• Fruzzetti F. и др.: Влияние яичников на секрецию андрогенов надпочечниками при синдроме поликистозных яичников. Фертильность и бесплодие;
• Rittmaster RS: Клиническая значимость метаболизма тестостерона и дигидротестотерона у женщин, Am. J. Med.;
• Аззиз Р.: Синдром гиперандрогенно-инсулинорезистентного черного акантоза: терапевтический резонанс. Фертильность и бесплодие;
• Ибанез Л. и др.: Локализация источника избытка андрогенов у девочек-подростков. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Barnes RB и др.: Гиперандрогения яичников в результате врожденных нарушений вирилизации надпочечников: данные о перинатальной маскулинизации нейроэндокринной функции у женщин. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма;
• Буялос Р.П. и др.: Взаимосвязь между кровообращением, ожирением и гиперинсулинемией на сывороточный белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, при синдроме поликистических яичников. Am. J. Obstet. Гинекол;
• Кац Э. и др.: Влияние системной гиперандрогении на реакцию надпочечников на гормон адренокортикотропин. Фертильность и бесплодие;
• Morris RS и др.: Проренин повышен при синдроме поликистозных яичников и может отражать гиперандрогенизм, фертильность и бесплодие;
• Вареник-Шиманкевич А. Синдромы андрогенизации у женщин. Клиническая перинатология и гинекология;
• Янн Р. и др.: Ультразвуковая оценка гипертрофии стромы яичника при гиперандрогении и нарушениях овуляции: визуальный анализ по сравнению с компьютеризированной куантификацией, Фертильность и стерильность.

ОНЛАЙН-ЗАПИСЬ в клинику ДИАНА
Вы можете записаться по бесплатному номеру телефона 8-800-707-15-60 или заполнить контактную форму. В этом случае мы свяжемся с вами сами.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter

Профилактика

Если у вас в семье были случаи врожденной гиперплазии, нужно обратиться к квалифицированному генетику. Для профилактики важно пренатальное диагностирование (диагностика, когда ребенок находится еще в утробе матери). Проводят биопсию хориона в первые 3 месяца беременности. Во второй половине делают анализ амниотической жидкости, определяя уровень гормонов.

Важное значение для профилактики рассматриваемой патологии имеет и скрининговое тестирование новорожденных детей. Для этого из пятки ребенка берут кровь из капилляра. Когда мать еще беременна, нужно исключить действие на ее организм ядов в различной форме и радиации.