АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Варианты клинического течения. Принципы лечения

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).
Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Читайте также:  Беременность 5-6 недель. Плодное яйцо. Этапы развития

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Причины

Причина возникновения аутоиммунного гепатита (иначе говоря, причина, по которой иммунная система атакует и разрушает здоровые клетки печени) до сих пор не выяснена. Есть предположение, что воспалительно-некротическое поражение печени может быть связано как с дисбалансом эффекторных и регуляторных T-клеток (клеток иммунной системы), так и может возникать в результате неблагоприятного воздействия окружающей среды или из-за генетической предрасположенности.

Без соответствующего лечения заболевание прогрессирует, могут развиваться следующие осложнения: асцит (скопление жидкости в брюшной полости), желудочно-кишечное кровотечение из-за нарушения кровотока в пищеводе и желудке, цирроз печени (и рак печени из-за повышенного риска, связанного с циррозом), почечная недостаточность.

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

• провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
• угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
• нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­«правильность»;
• молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
• фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

• гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
• гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
• ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
• эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет);

и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Кишкун А.А. ЛАБОРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА №9/2008

Аутоиммунные механизмы играют важную роль в патогенезе целого ряда заболеваний печени. Важным признаком нарушенного состояния иммунитета при хронических активных заболеваниях печени служит появление в крови аутоантител, реагирующих с различными антигенными компонентами клеток и тканей. Обзор литературы посвящен лабораторной диагностке аутоиммунных заболеваний печени, в т.ч. хронического аутоиммуного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного холангита. Приведены сведения о диагностических тестах, разработанных для потверждения аутоиммунного характера повреждений печени (антимитохондриальные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам мембраны печени, антитела к микросомальному антигену печени и почек, антитела к нейтрофилам и др.), основных методах выявления антител при аутоиммуных заболеваниях печени, предложен алгоритм диагностики симптоматических и асимптоматических заболеваний печени. Указывается, что понимание приведенных особенностей выявления аутоантител позволит врачу наилучшим образом использовать полученные результаты для диагностики заболевания и оценки эффективности лечения у каждого конкретного пациента.

Аутоиммунными принято считать те заболевания, в основе которых лежит иммунная реакция на собственные (аутологичные) антигены тканей и органов. Находящиеся в норме в небольшом количестве естественные аутоантитела, обычно IgM-класса, не вызывают патологических процессов, а стимулируют регенерацию тканей. Для иммунной аутоагрессии необходимо не только увеличение их количества, но и качественные изменения – усиление антигенной специфичности, повышение авидности и т.д. Критерии аутоиммунных болезней были сформулированы в 1961 году L.Witebsky и включают наличие аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов во всех случаях заболевания, или хотя бы на некоторых его стадиях. Аутоиммунные механизмы играют важную роль в патогенезе целого ряда заболеваний печени: хронического активного гепатита, хронического аутоиммуного гепатита, первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, аутоиммунного холангита.

Важным признаком нарушенного состояния иммунитета при хронических активных заболеваниях печени служит появление в крови аутоантител, реагирующих с различными антигенными компонентами клеток и тканей. Аутоиммунный хронический гепатит (вариант хронического активного гепатита) представляет собой гетерогенную группу прогрессирующих воспалительных заболеваний печени. Синдром аутоиммунного хронического гепатита характеризуется клиническими симптомами воспаления печени, продолжающимися более 6 мес., и гистологическими изменениями, включающими в себя молевидные некрозы и инфильтраты портальных полей.

Для аутоиммунного хронического гепатита характерно наличие следующих факторов

• заболевание встречается преимущественно у молодых женщин (85% всех случаев);
• изменения в результатах традиционных лабораторных показателей проявляются в виде ускоренного СОЭ, умеренно выраженных лейкопении и тромбоцитопении, анемии смешанного генеза – гемолитической (положительная прямая проба Кумбса) и перераспределительной;
• изменения в результатах печеночных проб, свойственные гепатиту (билирубин повышен в 2–10 раз, активность трансаминаз в 5–10 раз и более, коэффициент де Ритиса меньше 1, уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно, наблюдается повышение уровня альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью заболевания);
• гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 раза и более (обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG);
• отрицательные серологические маркеры гепатита А и В;
• отсутствие РНК вируса гепатита С;
• отрицательный или низкий титр антител к митохондриям.

У больных аутоиммунным хроническим гепатитом начальное поражение печени, пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на собственные печеночно-специфические липопротеины и антигены мембраны гепатоцитов. В результате Т-клеточной стимуляции происходит активация В-лимфоцитов, вызывающая продукцию антител к мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов, создают условия для развития антителозависимого цитолиза, опосредуемого Т-киллерами.

К аутоиммунным заболеваниям печени относится и первичный билиарный цирроз (ПБЦ), проявляющийся в виде малосимптомного хронического деструктивного негнойного холангита, далее проходящего стадию холестаза, которая завершается формированием цирроза. Если прежде ПБЦ рассматривался как редкое заболевание, то в настоящее время его распространенность стала весьма значительной. Учащение диагностики ПБЦ объясняется внедрением в клиническую практику современных лабораторных методов исследований. Наиболее характерно для ПБЦ повышение уровня щелочной фосфатазы, обычно более чем в 3 раза (у части пациентов может быть в пределах нормы или незначительно повышена), ГГТП, ЛАП, 5-нуклеотидазы (отражают синдром холестаза). Уровень щелочной фосфатазы не имеет прогностического значения, но снижение ее уровня отражает положительный ответ на лечение. Активность АСТ и АЛТ умеренно повышены (активность трансаминаз в 5-6 раз превышающая норму не характерна для ПБЦ).

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, облитерирующим склерозом и сегментарной дилатацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящее к развитию билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Концепция ПСХ как аутоиммунного заболевания с генетической предрасположенностью основывается на выявлении семейных случаев ПХС, сочетании ПХС с другими аутоиммунными заболеваниями (наиболее часто с неспецифическим язвенным колитом), нарушениях в клеточном и гуморальном иммунитете, выявлении аутоантител (антинуклеарных, к гладкой мускулатуре, цитоплазме нейтрофилов). Для ПХС характерен стабильный синдром холестаза (обычно не менее чем дву-кратное повышение уровня щелочной фосфатазы), уровень трансаминаз в крови повышен у 90% больных (не более чем в 5 раз). Аутоиммунный холангит – хроническое холестатическое заболевание печени, обусловленное иммуносупрессией. Гистологическая картина ткани печени при данном заболевании практически аналогична первичному билиарному циррозу печени, а спектр антител включаетповышенные титры антинуклеарных и антимитохондриальных антител.

Аутоиммунный холангит, по-видимому, не является вариантом первичного скрерозирующего холангита

Лабораторные тесты для диагностики аутоиммунных заболеваний печени Впервые концепция аутоиммунных повреждений печени была подтверждена выявлением в сыворотке крови больных антиядерных антител (антинуклеарного фактора). Эти антитела выявляют в 50–70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40–45% случаев ПБЦ. Наличие антинуклеарных антител (АНА) у больных с хроническим аутоиммунным гепатитом – один из основных показателей, позволяющих отличить это заболевание от затянувшегося вирусного гепатита. Вместе с тем, в низких титрах антиядерные антитела могут встречаться у практически здоровых людей и их титр увеличивается с возрастом. Они могут появляться после приема некоторых лекарств, таких как прокаинамид, метилдофа, отдельные противотуберкулезные и психотропные препараты. Очень часто титр антиядерных антител увеливается у здоровых женщин при беременности. В дальнейшем для потверждения аутоиммунного характера повреждений печени и проведения дифференциальной диагностики различных форм аутоиммунного гепатита и ПБЦ были разработаны диагностические тесты, позволяющие определять антимитохондриальные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам мембраны печени, антитела к микросомальному антигену печени и почек, антитела к нейтрофилам и др. Основным методом выявления антител при аутоиммунных заболеваниях печени является метод непрямой иммунофлуоресценции (НИФ). Методика проведения исследования заключается в том, что на срезы тканей, содержащие соответствующие антигены, наносят сыворотку крови больного, в которой могут содержаться антитела к этому антигену. После отмывания несвязавшихся белков наносят меченую флуоресцин-изоцианатом антисыворотку против человеческого γ-глобулина. При наличии в сыворотке больного антител к соответствующему тканевому антигену выявляется специфическое свечение.

Недостатком метода непрямой иммунофлуоресценции является субъективность способа оценки результата анализа. В связи с этим за последние годы разработаны Тест-системы для иммуноферментного анализа (ИФА), в которых соответствующие антигены нанесены на специальный сорбент. Метод ИФА позволяет количество выражать результаты исследований. Антимитохондриальные антитела (АМА) вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Имеющиеся в арсенале лабораторий диагностические тестсистемы позволяют определять как суммарные АМА, так и их отдельные подтипы. Антимитохондриальные антитела методом НИФ в сыворотке в норме не определяются; при использовании метода ИФА нормальные значения – менее 20 МЕ/мл, 20–25 МЕ/мл – пограничные значения. Повышенный титр суммарных АМА (1:160 и выше) характерен для ПБЦ (более чем у 90% больных).

Очень небольшая часть больных ПБЦ оказывается АМА-отрицательной. При вторичном билиарном циррозе АМА выявляются в низких титрах или чаще совсем не определяются. Низкие титры АМА могут также наблюдаться при хроническом активном гепатите, хроническом аутоиммунном гепатите (до 20% случаев), алкогольном или вирусном гепатите. В настоящее время выделяют 4 подтипа АМА. Для ПБЦ специфичными считаются антитела к антигену митохондрий М-2 (представляет собой комплекс ферментов на внутренней мембране митохондрий). Наличие антител против М-2 антигена можно выявить тест-системами ИФА. Диагностическая чувствительность тест-систем в отношении выявления ПБЦ составляет 98%, специфичность – 96%. Это означает, что только 5% больных с ПБЦ не имеют в крови АМА М-2. Повышенным считается уровень АМА М-2 более 25 МЕ/мл. Наряду с антителами анти-М2 при ПБЦ встречаются, в большинстве случаев одновременно, антитела анти-М9, анти-М4 и анти-М8, которые реагируют с различными эпиотипами мембраны митохондрий. Существует связь между профилем АМА и прогнозом ПБЦ. Изолированное обнаружение в сыворотке крови анти-М9 и/или анти-М2 коррелирует с хорошим прогнозом ПБЦ. Прогрессирующее течение заболевания отмечается у больных с анти-М2, анти-М4 и/или анти-М8, в сочетании с повышенным уровнем билирубина. Это означает, что с помощью профиля АМА можно идентифицировать неактивные (ранние) и активные (прогрессирующие) формы ПБЦ и соответственно выделять группы больных с низким и высоким риском.

Антитела к гладкой мускулатуре (АГМ) представляют собой антитела к белку актину или неактиновым компонентам (тубулину, виментину, десмелину и скелетину) и появляются в ответ на повреждение гепатоцитов. Они относятся к IgG или IgM при наличии холестаза. АГМ обнаруживают методом непрямой иммунофлуоресценции. Субстратом для непрямой иммунофлуоресценции обычно служит ткань, содержащая гладкие мышцы человеческого или животного происхождения (гладкомышечный слой слизистой оболочки желудка крысы, гладкомышечный слой внешней оболочки желудка крысы, гладкомышечные элементы клубочков почки крысы, гладкомышечный слой сосудов почки крысы). АГМ выявляют в 60–80% случаев аутоиммунного (липоидного) гепатита (в титре 1:80 и выше), в 50% случаев ПБЦ и не обнаруживают при СКВ и внепеченочных поражениях желчных путей. АГМ присутсвуют у 70% больных с хроническим активным гепатитом и относятся к классу IgG. АГМ обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. В ряде случаев АГМ могут быть обнаружены в низких титрах при инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции, микоплазменной пневмонии, лимфопролиферативных заболеваниях, наркомании, злокачественных новообразованиях, у женщин, страдающих бесплодием и иногда у здоровых людей. У этих групп больных АГМ относятся к классу IgМ. Антитела к печеночно-специфическому липопротеину (анти-LSP) определяются методом непрямой иммунофлуоресценции. LSP-антиген представляет собой гетерогенный материал из мембран гепатоцитов, содержащий 7–8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, другие неспецифичны. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого цитолиза гепатоцитов и провоцируют рецидив при отмене глюкокортикостероидов у больных хроническим аутоиммунным гепатитом. Наличие анти-LSP в сыворотке крови является отличительным признаком аутоиммунного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs4позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большом числе клинических наблюдений показано, что анти-LSP выявляются и при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии (в 48–97 % случаев). Антитела к микросомальному антигену печени и почек (LKM) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, которая на основании их антигенов-мишеней делится на три подтипа. Компонент цитохрома Р4450IID6 с молекулярной массой 50 000 был идентифицирован как главный антиген для LKM первого типа (LKM-1), LKM-2 направлены к цитохрому Р4450IIС9 и обнаруживались у пациетов принимавших ticrynafen (диуретик тиениловой кислоты, в настоящее время не применяется), LKM-3 были выявлены в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом D (обнаруживаются у 5–13% больных), но антиген до сих пор не идентифицирован. Они могут встречаться у пациентов с аутоиммунным гепатитом II типа (у 10% больных). Уровень антител к микросомальному антигену печени и почек в сыворотке в норме – менее 20 МЕ/мл, 20–25 МЕ/мл – пограничные значения. В основе определения уровня антител к микросомам печени и почек (LKM-1) лежит метод ИФА. Это исследование является дополнением к уже существующим методам диагностики аутоиммунного гепатита. Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) – комплекс антител, специфичных к различным гранулоцитарным, моноцитарным и, возможно, эндотелиальным цитоплазматическим антигенам. При определении АНЦА методом непрямой иммунофлуоресценции с использованием нейтрофилов здоровых доноров, могут наблюдаться два различных типа флуоресценции – классический диффузный (к-АНЦА) и перинуклеарный (п-АНЦА). Эти типы флуоресценции обусловлены различной антигенной направленностью АНЦА. Антитела при классической диффузной флуоресценции в большинстве случаев направлены против протеинкиназы-3 и усиливающего бактерицидное действие белка нейтрофилов. Обнаружение к-АНЦА в сыворотке крови высокоспецифичный признак для гранулематоза Вегенера. П-АНЦА направлены против широкого спектра цитоплазматических антигенов: миелопероксидаза, эластаза, лактоферрин, катепсин G и другие полипептиды. Наиболее часто п-АНЦА выявляют при первичном склерозирующем холангите (у 60–85% больных), неспецифическом язвенном колите (у 60–75%), хроническом аутоиммунном активном гепатите (у 60–70%), первичном билиарном циррозе (у 30–40%), болезни Крона (у 10–20% больных). У больных первичным склерозирующим холангитом присутствие п4АНЦА не коррелирует с клинической активностью поражения печени.

Классификация аутоиммунного гепатита и критерии диагностики В настоящее время в клинической практике используется субклассификация аутоиммунного гепатита, которая в соответствии с серологическим профилем предусматривает выделение 4 типов аутоиммунного гепатита (табл. 1).

Таблица 1 Профиль антител при аутоиммунном гепатите

• Первый тип аутоиммунного гепатита характеризуется наличием антинуклеарных антител (у 70–80% больных) и антител к гладкой мускулатуре (у 50–70% больных) нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Хотя АМА являются чувствительным и специфичным маркером ПБЦ, но могут быть обнаружены у 15% пациентов с клиническими и гистологическими признаками аутоиммунного гепатита, включая случаи клинического улучшения в ответ на иммуносупрессивную терапию. Такие пациенты расцениваются как имеющие «синдром перекрывания» признаков аутоиммунного гепатита и ПБЦ. Титр АМА в этой подруппе аутоиммунного гепатита редко бывает больше 1:40. Антигенная специфичность этих АМА подобна той, которая наблюдается при классическом ПБЦ (АМА М-2). В таких случаях проводится повторная биопсия и дальнейшее наблюдение за больным. Титр антител к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R) – гликопротеину плазматической мембраны гепатоцитов – коррелирует с активностью аутоиммунного гепатита I типа. Это обусловлено тем, что тканевая экспрессия ASGP-R наиболее выражена в перипортальной зоне, где обычно наблюдаются ступенчатые некрозы, отражающие активность заболевания.
• Второй тип аутоиммунного гепатита, который характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек (у 100% больных) разделен на две подгруппы (подтипы 2a и 2b). Обычно пациенты со вторым типом негативны по АНА и АГМ, но у них часто обнаруживаются антитела к микросомальной фракции щитовидной железы, тиреоглобулину и париэтальным клеткам. Подтип 2а выявляют у молодых женщин, которые имеют большие титры анти-LKM-1 (основной диагностический маркер данного подтипа) и антител к цитозольному антигену печени (анти-LC-1), негативную серологическую реакцию на гепатит С, и активное заболевание, реагирующее на кортикостероидную терапию. Подтип 2b бывает у более пожилых пациентов и «предпочтение» женщинам менее выражено. Эти пациенты имеют низкие титры LKM-1, клинические проявления заболевания менее выражены, часто обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С (анти-ВГС); при лечения подтип 2b хуже реагирует на иммуносупрессивную терапию по сравнению с подтипом 2а. Наличие анти-ВГС у больных хроническим аутоиммунным гепатитом второго типа является ложноположительным, при этом имеется зависимость между частотой ложноположительных результатов определения анти-ВГС и концентрацией гаммаглобулинов у таких пациентов. Чем выше концентрация гаммаглобулинов в сыворотке, тем чаще обнаруживаются ложноположительные результаты исследования анти-ВГС. В таких случаях необходимо определять РНК ВГС в сыворотке или лимфоцитах (методом ПЦР). Ряд авторов приводит данные, что примерно у 3% больных вирусным гепатитом С могут быть выявлены антитела к микросомам печени и почек, но их титр значительно ниже, чем у больных хроническим аутоиммунным гепатитом второго типа. У больных гепатитом 2 типа уровень IgА в сыворотке крови ниже, чем у больных I типом заболевания. В ряде исследований приводятся данные о том, что аутоиммунный гепатит 2 типа сопровождается развитием цирроза печени чаще, чем гепатит 1 типа.
• Третий подтип аутоиммунного гепатита выделяют на основании обнаружения в сыворотке антител к растворимым печеночным антигенам (анти-SLA), в отношении которых совсем недавно показано, что они идентичены печеночно-панкреатическому антигену (LP). Анти-SLA/LP связываются с печеночными цитокератинами 8 и 18. Эти антитела образуются только при аутоиммунном гепатите и служат его важным серологическим маркером (имеют 100% специфичность и у 15% больных с аутоиммунным гепатитом они являются единиственными обнаруживаемыми антителами). В настоящее время разработаны тест-системы для детекции анти-SLA/LP, доступные в качестве рутинного исследования в лаборатории.
• Высокие титры АГМ, направленные против F-актина характеризуют четвертый подтип аутоиммунного гепатита, который часто наблюдается у детей.

Следует отметить, что выделение 4 типов хронического аутоиммунного гепатита не имеет большого клинического значения с точки зрения лечебной тактики, поскольку основная часть больных независимо от типа, к которому они принадлежат, хорошо отвечают на иммуносупрессивную терапию.

Диагноз хронического аутоиммунного гепатита считается точно установленным если:

• в сыворотке крови повышены титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, антител к микросомальному антигену печени и почек в титре более чем 1:80;
• концентрация IgG в сыворотке превышает верхнюю границу нормы в 1,5 раза;
• в анамнезе нет указаний на прием гепатоксичных медикаментов и злоупотребления алкоголем;
• в сыворотке крови больных отсутствует РНК ВГС.

Для более точной диагностики аутоиммунного гепатита можно использовать оценку всех показателей в баллах (табл. 2).

Таблица 2Диагностические критерии аутоиммунного гепатита

Итоговую оценку проводят следующим образом

• при общей сумме баллов более 15 до лечения и более 17 после лечения наличие аутоиммунного гепатита можно считать установленным;
• при сумме баллов от 10 до 15 до и от 12 до 17 после лечения наличие аутоиммунного гепатита возможно (нельзя исключить);
• при более низкой сумме баллов аутоиммунный гепатит исключается.

Методологические особенности оценки результатов аутоиммунных тестов При оценке результатов аутоиммунных тестов необходимо понимать, что аутоантитела представляют собой иммуноглобулины классов IgM, IgА и IgМ, специфически связывающиеся с антигенными эпитопами молекул клеток и тканей человеческого организма. Эти аутоантитела, реагирующие с клеточными антигенами, появляются в крови в результате нормального функционирования иммунной системы и могут быть обнаружены в сыворотке практически всех здоровых людей любого возраста. Вместе с тем, аутоантитела выявляются при многих заболеваниях и патологических состояниях, хронических интоксикациях (алкоголизм); они могут быть транзиторно индуцированы инфекционным процессом, опухолью, либо приемом лекарственных препаратов. Встречаемость многих аутоантител возрастает с возрастом.

Однако благодаря высокой встречаемости некоторых аутоантител при определенных патологических процессах в печени, они могут служить специфическими лабораторными маркерами аутоиммунных заболеваний. Определенный спектр аутоантител при определенных аутоиммунных заболеваниях указывает на особенности функционирования иммунной системы и отражает ее особую предрасположенность к формированию аутоиммунных ответов. Продукция аутоантител не является постоянной величиной. Встречаемость аутоантител может нарастать с увеличением длительности аутоиммунного заболевания печени. Аутоантитела синтезируются в составе нормального пула иммуноглобулинов сыворотки крови плазматическими клетками. Каждая разновидность аутоантител, даже направленная к одному к одному антигену, представляет собой поликлональную популяцию аутоантител, представленную молекулами иммуноглобулинов с различными физико-химическими свойствами (поликлональные антитела реагируют с разными эпитопами на поверхности антигена). В идеале лабораторные методы должны выявлять не одну разновидность молекул (аутоантител), а целый спектр аутоантител, направленных к разным эпитопам антигена. В настоящее время не существует абсолютно корректного подхода (референтного метода) для выявления аутоантител при аутоиммунных заболеваниях. Основные причины этого состоят в следующем:

• большинство методов основано на связывании аутоантител и антигена-мишени, поэтому результат метода зависит от концентрации аутоантител в сыворотке крови, а также аффинности аутоантител и антигена;
• при ряде аутоиммунных заболеваний уровень аутоантител может быть низким или они могут избирательно теряться (например, при повреждении почек) с мочой, что приводит к ложноотрицательным результатам теста;
• или наоборот, высокая концентрация низкоаффинных аутоантител при низкой высокоаффинных в крови может привести к ложноположительному ответу;
• увеличение уровня аутоантител может быть спровоцировано воспалительным, инфекционным, онкологическим процессом или приемом ряда лекарственных препаратов;
• для отличия транзиторной индукции от хронического присутствия аутоантител при аутоиммунных заболеваниях необходимо повторное определение аутоантител через 6 мес (3 мес период полужизни аутоантител);
• перекрестное взаимодействие аутоантител – нередко имеет место при различных аутоиммунных заболеваниях, поэтому при оценке результатов тестов необходимо использовать так называемую «пограничную» или «серую» зону, когда ответ и не положителен и не отрицателен;
• в качестве антигена в большинстве тест-систем используются антигены тканей животных – это еще одна возможная причина неправильного результата;
• для ранней диагностики аутоиммунных заболеваний необходимо использовать тест-системы с высокой чувствительностью, отрицательный результат в которых позволяет с высокой вероятность исключить заболевание;
• высокочувствительные тесты обычно обладают низкой специфичностью, поэтому необходимо использовать подтверждающие тесты.

Таким образом, диагностика аутоиммунных заболеваний печени представляет довольно непростую задачу. Понимание приведенных особенностей выявления аутоан- тител позволит врачу наилучшим образом использовать полученные результаты для диагностики заболевания и оценки эффективности лечения у каждого конкретного пациента.

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

• результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
• исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

АИГ 1 и 3 типа схожи по демографическим характеристикам заболевших, профилю HLA, активности воспалительного процесса и ответу на терапию. Существенные отличия имеет АИГ 2 типа, поражающий чаще детей и подростков и обычно имеющий острое начало и более тяжелое ­течение.

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Для больных, у которых в течение 4 лет не удалось достичь ремиссии и приостановить развитие цирроза, метод выбора — трансплантация печени. 10‑летняя выживаемость у пациентов, перенесших эту операцию, достаточно высока (75–85 %), однако и доля рецидивов достигает 11–41 %. Сохранение аутоантител в крови не является признаком рецидива АИГ и не позволяет предсказать его ­развитие.

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

1. Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
2. Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ­ДНК.
3. Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
4. Отсутствие маркеров вирусного ­гепатита.
5. Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

Другие аутоиммунные варианты поражения печени – ПБЦП и ПСХ

Первичные аутоиммунные холестатические варианты пораженияпечени – ПБЦП и ПСХ – относятся к медленнопрогрессирующим заболеваниям, характеризующимсяобязательным поражением желчныхпротоков с развитием хроническогонегнойного деструктивного холангита. Для ПБЦП типичен гранулематозный негнойный деструктивныйхолангит с поражением междольковых и септальных желчных протоков,а для ПСХ – фиброзный облитерирующий негнойный деструктивныйхолангит, поражающий как внутри-, так и внепеченочные желчные протоки. При ПБЦП наряду с синдромом холестаза выявляются АМА, наиболее специфичны – М2-АМА, направленные против Е2-субъединицы пируватдегидрогеназы, повышение IgM сыворотки и иммуноопосредованные внепеченочные синдромы – тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена,фиброзирующий альвеолит, тубулоинтерстициальный нефрит, целиакия, а также сочетание с заболеваниями ревматического круга – системной склеродермией, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой. АНА выявляют у 52 % больных ПБЦП с отражением универсального характера этих антител при различных иммуноопосредованных заболеваниях. ПБЦП встречается преимущественно у женщин среднего и пожилого возраста. Выделяют вариант ПБЦП без АМА – аутоиммунный холангит без АМА. ПСХ чаще развивается у мужчин (2 : 1), нередко (в 70–90 % случаев) сочетается с воспалительными заболеваниями кишечника – язвенным колитом или болезнью Крона. Наряду с синдромом холестаза типичным для ПСХ является изменение желчного дерева при эндоскопической ретро́градной панкреатохолангиографи́и (ЭРПХГ) или магнитно-резонансной томографической (МРТ) холангиографии по типу “четок” или “бус”, у 70 % больных в сыворотке крови выявляются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела.

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Показаниями для начала лечения ­служат:

• повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
• наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
• выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].
Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Симптомы

Симптомы аутоиммунного гепатита различаются от человека к человеку, на ранней стадии могут быть незначительными или возникнуть внезапно.

К симптомам АИГ относятся:

• повышенная утомляемость, усталость;
• дискомфорт и боль в животе;
• кожная сыпь, зуд, образование паутинчатых ангиом;
• желтушность кожных покровов и видимых слизистых оболочек (желтуха);
• боль в суставах;
• моча темного цвета;
• аменорея (прекращение менструаций);
• гепатомегалия;
• спленомегалия.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

• Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 ­раза).
• Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не ­происходит.
• Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не ­происходит.
• Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных ­показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

• отсутствие ответа на ­препарат;
• отсутствие комплаенса и приверженности ­терапии;
• непереносимость ­препаратов;
• наличие перекрестных ­синдромов;
• гепатоцеллюлярная ­карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Клинический случай

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.
Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

• ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
• биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

Список источников

1. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
3. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
4. Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
5. Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
7. Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
8. Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
9. Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
11. Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
12. Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Ортотопическая трансплантация печени при АИГ

В большинстве случаев успешнаяиммуносупрессия позволяет обеспечивать длительную выживаемостьбольных АИГ и редко требует трансплантации печени. В конечной стадии АИГ трансплантация печени сохраняет высокую выживаемость больных и не угрожает их жизни. Несмотря на то что АИГ может рецидивировать в трансплантате, долгосрочная выживаемость значительно лучше, чем при других заболеваниях печени. В будущем втрансплантологии реальна иммуносупрессия без кортикостероидов, однако эффективная иммуносупрессия с использованием стероидов остается необходимой для предотвращениясерьезного рецидива аутоиммунногозаболевания печени. Будучи эффективным методом лечения, ортотопическаятрансплантация печени по поводу АИГостается очень привлекательной дляисследований. Взаимодействие донорского органа с иммунной системойхозяина и его костным мозгом приводит к весьма интенсивному химеризму. Через годы “чужая” донорская печень становится “своей”. Значительное количество гепатоцитов донорской печени замещается печеночными клетками хозяина, в большинстве случаев, вероятно происходящих из стволовых клеток костного мозга хозяина. Микроокружение в печени после трансплантации может иметь значение при рецидиве болезни или потере толерантности к пересаженному органу. В этом свете весьма важным представляется факт развития АИГ de novo в донорской печени. Изучение этогофеномена может дать дополнительные ключи к пониманию событий, лежащих в основе потери толерантности и аутоиммунного процесса, направленного против собственных тканей.

Литература

1. Апросина З.Г. История изучения исовременные аспекты аутоиммунногогепатита // Клиническая гепатология. 2005.№ 1. С. 5–16. 2. Филатова А.Л. Клиническая характеристикааутоиммунного гепатита // Клиническаягепатология. 2005. № 1. С. 28–30. 3. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and Treatmentof Autoimmune Hepatitis. Hepatology2002;36:479–97. 4. Yeoman AD, Westbrook RH, Al-Chalabi T, etal. Diagnostic Value and Utility of the SimplifiedInternational Autoimmune Hepatitis Group(IAIHG) Criteria in Acute and Chronic liverDisease. Hepatology 2009;50:538–45.5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. SimplifiedCriteria for the Diagnosis of AutoimmuneHepatitis. Hepatology 2008;48:169–76. 6. Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med2006;354:54–66. 7. Филатова А.Л. Клиническое значениесывороточных аутоантител при заболеванияхпечени // Клиническая гепатология. 2005.№ 1. С. 45–47. 8. Бурневич Э.З., Арион Е.А. Вариантныеформы аутоиммунных заболеваний печени//Гепатологический форум. 2009. № 2. С. 6–13. 9. Лейшнер У. Аутоиммунные заболеванияпечени и перекрестный синдром. М., 2005. 10. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Перекрестныесиндромы как атипичные проявленияаутоиммунного гепатита // Клиническиеперспективы гастроэнтерологии, гепатологии2003. № 1. С. 20–25. 11. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З.и др. Вариантные формы аутоиммунногогепатита // Врач. 2010. № 1. С. 1–6. 12. Csepregi A, Rocken C, Treiber G, et al.Budesonide induces complete remission inautoimmune hepatitis. World J Gastroenterol2006;12(9):1362–66. 13. Czaja AJ. Difficult treatment dicisions in autoimmunehepatitis. World J Gastroenterol2010;16(8):934–47.