Клинический случай трудности диагностики экзогенного аллергического альвеолита

Экзогенный аллергический альвеолит — диффузное воспаление легочной ткани, приводящее к развитию пневмосклероза, дыхательной недостаточности и легочного сердца.

• Виды аллергического альвеолита
• Патогенез
• Симптомы
• Диагностика Дифференциальная диагностика
• Лабораторная диагностика

Экзогенный аллергический альвеолит, или гиперчувствительный интерстициальный пневмонит, развивается при повторном аэрогенном поступлении в сенсибилизированный организм антигенов (аллергенов) микробного, животного, растительного происхождения или различных низкомолекулярных химических соединений.

Вначале происходит сенсибилизация организма в виде активации Тн2 и появления IgG-антител к причинно-значимому антигену. Реакцию могут вызывать вещества, способные попасть в альвеолы. При попадании причинно-значимого антигена в сенсибилизированный организм реакция протекает быстро (через 4-8 ч) подобно феномену Артюса с образованием иммунных комплексов. Процессы отложения иммунных комплексов и образования хемоаттрактантов, анафилатоксинов (С5а, СЗа) в результате активации комплемента ведут к острому повреждению сосудов и альвеол с привлечением нейтрофилов и макрофагов.

На 2-е сутки после контакта с антигеном развивается ГЗТ с вовлечением CD4+ (Тн1), активированных макросов и CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов. В дальнейшем образуются эпителиоидно-макрофагальные гранулемы, активируются фибробласты, развивается интерстициальный фиброз.

Некоторые виды экзогенного аллергического альвеолита и источники причинно-значимых аллергенов

1.Общие сведения

Нозологическая формулировка «экзогенный аллергический альвеолит» может показаться пугающе-сложной; во избежание этого, разберем ее «под микроскопом» в двух разных аспектах – анатомическом и терминологическом.

Воздухозаборной частью дыхательной системы человека будем считать носо- и ротоглотку; входом в висцеральную, внутреннюю часть (нижние дыхательные пути) – трахею, которая нисходит от гортани и на уровне 4-5 позвонков разделяется на два главных бронха.

Каждый из главных воздухоносных каналов далее образует множество ветвлений, что в совокупности напоминает перевернутое кверху стволом дерево (без листвы или хвои). Оконечные, самые тонкие «ветки» называются уже не бронхами, а, в уменьшительном смысле, бронхиолами. Бронхиолы, в отличие от бронхов предыдущих порядков, лишены хрящевого каркаса и сопрягаются с важнейшими, в то же время мельчайшими газообменными ячейками легких – альвеолами (лат. «вогнутый пузырек», «впадинка»). У человека в одном легком насчитывается около трехсот миллионов альвеол.

Альвеолит, согласно принципам образования медицинских терминов, должен пониматься как воспаление альвеол. Аллергический альвеолит, – значит, обусловленный болезненной чувствительностью организма к какому-либо конкретному веществу или фактору. Наконец, уточнение «экзогенный» указывает на то, что этот фактор по отношению к организму является внешним, он действует или попадает извне. По сути, это уточнение – лишнее, поскольку любая аллергия по определению экзогенна, а гиперчувствительность к внутренним факторам называется иначе: аутоиммунными реакциями или заболеваниями. Следует добавить также, что обусловленное гиперчувствительностью воспаление в данном случае охватывает не только альвеолы, но и бронхиолы, – чтобы отразить этот факт в формулировке диагноза, заболевание пришлось бы назвать, например, альвеобронхиолитом.

Экзогенный аллергический альвеолит (иногда пишут «пневмонит гиперчувствительности», не путать с пневмонией) неофициально называют болезнью фермеров или болезнью органических пылей. Как и гораздо более известная сенная лихорадка (поллиноз), экзогенный аллергический альвеолит обнаруживает определенную сезонность и поражает (особенно в дождливую погоду) 4-8% лиц, занятых сельскохозяйственными работами. Однако это не единственная группа риска.

Заболевание впервые было описано менее ста лет назад (в 1932 году), в пересчете на генеральную совокупность землян встречается с частотой примерно 0,05% и остается объектом изучения. Специалисты выделяют ряд клинических форм, именуемых, как правило, образно и этиологически метко: «легкое тромбониста», «секвойоз», «легкое лаборанта», «легкое работника сауны», «багассоз» (в дословном переводе «сахарно-тростникоз»), «субероз» (досл. «пробкоз»), «болезнь соломенных крыш», «пневмонит металлообрабатывающих жидкостей» и мн.др.

Запись на консультацию

Обязательно для ознакомления! Помощь в госпитализации и лечении!

Цены

2.Причины

Как следует из вышесказанного, суть экзогенного аллергического альвеолита состоит в бурной реакции иммунной системы, избирательно гиперчувствительной по отношению к мелкодисперсным пылевым взвесям во вдыхаемом воздухе. Если человек, в прочих отношениях практически здоровый, часто или постоянно находится в подобных условиях, вероятность развития у него пневмонита гиперчувствительности достигает 10-15%.

Поначалу считалось, что аллергическую реакцию вызывает преимущественно органическая составляющая воздушной пыли: микроскопические грибные споры, частички птичьего помета, невидимые глазу клещи домашней пыли и продукты их жизнедеятельности, древесная пыль, микрочастицы на производстве пива, табачных изделий, муки и любой другой продукции, требующей измельчения высушенного растительного сырья. Однако по мере развития аллергологии накапливалось все больше фактов в пользу обобщающей концепции: нет такого вещества, которое для кого-то не стало бы аллергеном. Сегодня пневмониты гиперчувствительности диагностируются у работников горнорудной и химической промышленности, лакокрасочных и металлообрабатывающих предприятий, манипуляционных кабинетов («легкое медсестры»), бензозаправок, мебельных магазинов и мн.др. Как и при других аллергиях, сенсибилизации к органическому или неорганическому аллергену очень способствуют повторные, частые или постоянные с ним контакты: на иммунную систему это производит примерно такой же эффект, какой производило бы на кожу рук ношение перчаток из наждачной бумаги.

Посетите нашу страницу Пульмонология

Диагностика

На данный момент это заболевание изучено плохо. По своим симптомам оно похоже на другие респираторные заболевания, поэтому диагностирование может быть затруднено.

Для постановки диагноза пульмонолог «СМ-Клиника» проводит следующие процедуры:

• Опрашивает пациента на предмет жалоб
• Собирает данные об истории развития болезни
• Проводит общий осмотр
• Берёт анализ мокроты
• Берёт анализ крови для определения воспаления
• Назначает рентген лёгких
• При необходимости назначает компьютерную томографию
• Проводит спирометрию – процедуру для исследования дыхания
• Проводит провокационные тесты (больному дают вдохнуть аэрозоль с предполагаемым аллергеном)
• Берёт анализ крови на состав газов
• Проводит бронхоскопию – процедуру для исследования бронхов изнутри.
• В ходе бронхоскопии делает забор тканей для биопсии.

3.Симптомы и диагностика

Встречаются различные типы течения экзогенного аллергического альвеолита: от острых или подострых приступов до хронического аллергического статуса с тлеющей и периодически разгорающейся клиникой.

Картина острого альвеолита гиперчувствительности напоминает симптоматику ОРВИ: многие пациенты отмечают мышечно-суставные боли, общее недомогание, озноб, головную боль, торакалгию (боль в груди) и чувство тяжести, отхаркивающий кашель, иногда с примесью крови в мокроте. При исключении контакта с аллергеном симптоматика постепенно редуцируется, но с каждым возобновлением может оказываться все более тяжелой.

Хронический аллергический альвеолит чреват прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью со всеми характерными для нее симптомами: одышкой, постоянным кашлем, затрудненным дыханием, гипертензией, синдромом «барабанных палочек и часовых стекол» (деформация конечных пальцевых фаланг и ногтевых пластин), цианотичностью кожных покровов и пр. При длительном (десять и более лет) течении практически у всех больных развиваются серьезные осложнения: три четверти пациентов страдают хроническим бронхитом, каждый четвертый – эмфиземой легких.

Диагностика требует детального изучения анамнеза, – прежде всего, важны условия проживания и трудовой деятельности, возможная связь приступов с конкретными ситуациями, перенесенные в прошлом аллергические реакции и т.п. Проводится внешний осмотр, аускультация, спирометрические пробы, рентгенография легких, КТ, в некоторых случаях бронхоскопия. Из лабораторных данных наибольшее значение имеют иммунологические показатели крови и мокроты, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа (смыва).

Крайняя неспецифичность клинической картины и ее нестойкость при прекращении действия аллергена создают высокую вероятность дифференциально-диагностических ошибок. Можно предполагать, что диагноз «экзогенный аллергический альвеолит» устанавливается многократно реже, чем это состояние встречается на самом деле.

О нашей клинике м. Чистые пруды Страница Мединтерком!

ЭКЗОГЕННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) был впервые описан в 1932 г. С тех пор выделены различные варианты течения этого заболевания, развитие которых обусловлено воздействием разных антигенов. Источниками этих антигенов могут быть заплесневелое сено, компост, перхоть птиц и грызунов, кондиционеры, увлажнители и т. п. Функциональные изменения неспецифичны и сходны с таковыми при других интерстициальных заболеваниях легких. Наиболее чувствительное изменение — снижение диффузионной способности легких. Прогноз заболевания не зависит от функционального состояния на момент диагностики. Основу лечения составляет исключение контакта с «виновным» агентом. Возможно назначение кортикостероидов; при появлении осложнений проводится симптоматическая терапия.

Extrinsic allergic alveolitis was first described in 1932. Since different variants of the disease which are caused by various antigens have been identified. The sources of the antigens may be mouldy hay, compost, avian and rodent dandruff, air-conditioners, humidifiers, etc. The functional changes are nonspecific and similar to those of other interstitial diseases of the lung. The decreased diffusion function of the lung is the most obvious change. The prognosis of the disease does not depend on the functional status at diagnosis. The basis of treatment is to exclude contacts with a «guilty» agent. Corticosteroids may be given. Symptomatic therapy is used if complications occur.

О. Е. Авдеева, С. Н. Авдеев, А. Г.Чучалин НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва O. Ye. Avdeeva, S. N. Avdeev, A. G. Chuchalin Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), или гиперчувствительный пневмонит, включает в себя группу близких интерстициальных заболеваний легких, характеризующихся преимущественно диффузными воспалительными изменениями легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развивающимися в ответ на повторную ингаляцию различных антигенов, являющихся продуктами бактерий, грибов, животных белков, некоторых низкомолекулярных химических соединений. Заболевание было впервые описано в 1932 г. J. Campbell у пяти фермеров, у которых наблюдалось развитие острых респираторных симптомов после работы с влажным заплесневелым сеном. Эта форма заболевания получила название «легкое фермера». Затем были описаны варианты ЭАА, связанные с другими причинами. Так, вторая по значению форма ЭАА — «легкое любителей птиц» — была описана в 1965 г. С. Reed и соавт. [2] у трех больных, занимавшихся разведением голубей. ЭАА может иметь различные течение и прогноз: заболевание может быть полностью обратимым, но может и приводить к необратимым повреждениям легочной архитектоники, что зависит от многих факторов, включая характер экспозиции антигена, природу ингалируемой пыли и иммунный ответ пациента. Частота встречаемости заболевания составляет до 42 случаев на 100 тыс. общего населения. Очень трудно определить, у какого процента пациентов, контактирующих с виновным агентом, разовьется ЭАА. Однако большинство экспертов приходят к соглашению, что примерно от 5 до 15 % лиц, подвергшихся экспозиции высокой концентрации этиологического агента, заболевают гиперчувствительным пневмонитом. Распространенность ЭАА среди людей, имеющих контакт с низкими кон агента, пока не определена.

Этиология

Чаще всего развитие ЭЭА связано с профессиональными факторами, с хобби, а также может быть результатом воздействия окружающей среды. Некоторые этиологические агенты, ответственные за развитие ЭЭА, представлены в таблице. Наиболее важными из этих агентов являются термофильные актиномицеты и антигены птиц. В сельскохозяйственных районах ведущими причинными агентами являются термофильные актиномицеты — бактерии размером менее 1 мкм, обладающие морфологическими свойствами грибов, они широко встречаются в почве, компосте, воде, в кондиционерах. Наиболее частыми видами термофильных актиномицет, ассоциированными с ЭАА, являются Мicropolyspora faeni, Thermoactino- myces vulgaris, Thermoacti- nomyces viridis, Thermoactinomyces saccharis, Thermoactino- myces candidum. Эти микроорганизмы размножаются при температуре 50 — 60оС, т. е. в тех условиях, которые достигаются в отопительных системах или при гниении органического материала. Термофильные актиномицеты ответственны за развитие «легкого фермера», багассоза (заболевание легких у работающих с сахарным тростником), «легкого лиц, выращивающих грибы», «легкого лиц, пользующихся кондиционерами» и др.

Причинные факторы экзогенного аллергического альвеолита

Птичьи антигены представлены в основном сывороточными белками — гамма-глобулином, альбумином. Эти белки содержатся в экскрементах, секретах кожных желез голубей, попугаев, индюшек, канареек и других птиц. Люди, ухаживающие за этими птицами, заболевают чаще всего при хроническом контакте с ними. Протеины свиней и коров также могут вызывать ЭЭА, примером является заболевание, развивающееся у больных несахарным диабетом, нюхающих порошок гипофиза — «легкое лиц, нюхающих порошок гипофиза».

Рис. 1. Синдром «барабанных палочек» при ЭЭА хронического течения.

Среди грибковых антигенов при ЭЭА наибольшее значение имеет Aspergillus spp. Различные виды Aspergillus связаны с развитием таких заболеваний, как «легкое варщиков солода», «легкое сыроваров», субероз (болезнь, развивающаяся у работающих с корой пробкового дерева), а также «легкое фермера», «легкое лиц, пользующихся кондиционерами». Aspergillus fumigatus может стать причиной развития альвеолита у городских жителей, так как является частым обитателем сырых непроветриваемых теплых помещений. Примером ЭАА, связанных с реактогенными химическими соединениями, является заболевание у лиц, занятых в производстве пластмасс, полиуретана, смол, красителей. Наибольшее значение имеют диизоцианаты, фталиковый ангидрит.

Рис. 2. Эпителиоидноклеточная гранулема при подостром течении ЭАА (окраска гематоксилин-эозином; x 400).

Причины ЭАА значительно различаются в разных странах и регионах. Так, в Великобритании среди форм ЭАА преобладает «легкое любителей волнистых попугаев», в США — «легкое пользующихся кондиционерами и увлажнителями» (15 — 70% всех вариантов), в Японии — «летний тип» ЭЭА, этиологически связанный с сезонным ростом грибов вида Trichosporon cutaneum (75% всех вариантов). В крупных промышленных центрах (в Москве), по нашим данным, в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Аspergillus spp.) антигены.

Патогенез

Необходимым условием развития ЭАА является ингаляция антигенного материала определенных размеров в достаточной дозе и в течение определенного временнЧго периода. Для того чтобы произошла депозиция антигена в мелких дыхательных путях и альвеолах , антиген должен иметь размеры менее 5 мкм, хотя возможно развитие заболевания и при абсорбции растворимых антигенов из частиц больших размеров, осевших в проксимальных отделах бронхиального дерева. Большинство людей, подвергшихся экспозиции антигенного материала, не заболевают ЭАА, что предполагает, кроме внешних факторов, участие в развитии заболевания и эндогенных факторов, которые пока изучены недостаточно полно (генетические факторы , особенности иммунного ответа).

Рис. 3. Обзорная рентгенограмма при ЭАА, хроническое течение. Диффузная инфильтрация и обогащение легочного рисунка, преимущественно в базaльных отделах.

ЭАА справедливо считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов (по классификации Gell, Coombs), имеет значение и неиммунное воспаление. Иммунокомплексные реакции (3-й тип) имеют основное значение на ранних этапах развития ЭАА. Образование иммунных комплексов (ИК) происходит in situ в интерстиции при взаимодействии ингалируемого антигена и IgG. Локальная депозиция ИК вызывает острое повреждение интерстиция и альвеол, характеризующееся нейтрофильным альвеолитом и повышением сосудистой проницаемости. ИК ведут к активации системы комплемента и альвеолярных макрофагов. Активные компоненты комплемента повышают проницаемость сосудов (С3а) и оказывают хемотаксическое действие на нейтрофилы и макрофаги (С5а). Активированные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и высвобождают провоспалительные и токсичные продукты, такие как кислородные радикалы, гидролитические ферменты, продукты арахидоновой кислоты, цитокины (такие как интерлейкин-1- IL-1, фактор некроза опухоли a — TNF-a). Эти медиаторы приводят к дальнейшему повреждению и некрозу клеток и матричных компонентов интерстиция, усиливают острый воспалительный ответ организма и вызывают приток лимфоцитов и моноцитов, которые в дальнейшем поддерживают реакции гиперчувствительности замедленного типа. Доказательствами развития иммунокомплексных реакций при ЭАА являются: сроки воспалительного ответа после контакта с антигеном (4 — 8 ч); обнаружение высоких концентраций преципитирующих антител класса IgG в сыворотке и в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛ) больных; обнаружение в гистологическом материале легочной ткани при остром ЭАА иммуноглобулина, компонентов комплемента и антигенов, т.е. всех составляющих ИК; классические кожные реакции Артюса у больных ЭАА, вызываемые высокоочищенными препаратами «виновных» антигенов; повышение числа нейтрофильных лейкоцитов в БАЛ после ингаляционных провокационных тестов. Иммуные реакции, опосредованные Т-лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+ Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа и CD8+ Т-клеточную цитотоксичность. Реакции замедленного типа развиваются через 24 — 48 ч после экспозиции антигена. Цитокины, высвободившиеся в результате иммунокомплексного повреждения, особенно TNF-a, индуцируют экспрессию адгезивных молекул на клеточных мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что значительно увеличивает последующую миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. Отличительной особенностью реакций замедленного типа является активация макрофагов гамма-интерфероном, секретируемым активированными лимфоцитами СD4+. Продолжающаяся антигенная стимуляция поддерживает развитие реакций замедленного типа и ведет к формированию гранулем и активации фибробластов ростовыми факторами, и в итоге, к избыточному синтезу коллагена и интерстициальному фиброзу. Доказательствами реакций 4-го типа являются: наличие Т-лимфоцитов памяти как в крови, так и в легких больных ЭАА; гистологическое подтверждение при подостром и хроническом течении ЭАА в виде гранулем, лимфомоноцитарных инфильтратов и интерстициального фиброза; на моделях животных с экспериментальным ЭАА показано, что для индукции заболевания необходимо присутствие Т-лимфоцитов CD4+.

Клиническая картина

Выделяют три типа течения заболевания: острое, подострое и хроническое. Острый ЭАА

обычно развивается после массивной экспозиции известного антигена в домашних, производственных или окружающих условиях. Симптомы появляются через 4 — 12 ч и включают в себя лихорадку, озноб, слабость, тяжесть в грудной клетке, кашель, одышку, боли в мышцах и суставах. Мокрота у пациентов бывает редко, а если присутствует , то скудная , слизистая. Частым симптомом также являются фронтальные головные боли. При осмотре пациента часто выявляют цианоз, при аускультации легких — крепитацию, более выраженную в базальных отделах, иногда могут присутствовать и свистящие хрипы. Перечисленные симптомы обычно разрешаются в течение 24 — 72 ч, однако часто повторяются вновь после нового контакта с «виновным» антигеном. Одышка при физической нагрузке, слабость и общая вялость могут сохраняться в течение нескольких недель. Типичным примером острого течения ЭАА является «легкое фермера», когда симптомы появляются через несколько часов после контакта с заплесневелым сеном. ЭАА диагностируется довольно редко, часто предполагается атипичная пневмония вирусной или микоплазменной природы, и правильный диагноз во многом зависит от настороженности врача. У фермеров дифференциальный диагноз острого ЭАА проводится с легочными микотоксикозами (или токсическим синдромом органической пыли), которые возникают при массивной ингаляции спор грибов. В противоположность больным острым ЭАА почти все пациенты с микотоксикозами имеют нормальную рентгенограмму, в сыворотке отсутствуют преципитирующие антитела.
Подострая форма
развивается при менее интенсивной хронической экспозиции «виновных» антигенов, что чаще происходит в домашних условиях . Характерным примером является ЭАА, связанный с контактом с домашними птицами. Основными симптомами являются одышка при физической нагрузке , быстрая утомляемость, кашель со слизистой мокротой, иногда лихорадка в дебюте заболевания. В легких, обычно в базальных отделах, выслушивается мягкая крепитация. Дифференциальный диагноз обычно проводится с саркоидозом и другими интерстициальными заболеваниями легких. Если ингаляция пыли происходит длительное время и доза ингалируемого антигена невысока, может развиться
хроническая форма ЭАА
. Нераспознанный или нелеченый подострый ЭАА также может перейти в хроническую форму. Характерным симптомом хронического альвеолита является прогрессирующая одышка при физическом напряжении, временами сопровождающаяся анорексией и выраженным снижением массы тела. Впоследствии у пациентов развиваются интерстициальный фиброз, легочное сердце, дыхательная и сердечная недостаточность. Незаметное начало симптомов и отсутствие острых эпизодов часто затрудняют разграничение ЭАА с другими интерстициальными заболеваниями легких, в частности, таким, как идиопатический фиброзирующий альвеолит. Тахипноэ и крепитация также часто выявляются при хроническом ЭАА. Свистящие хрипы могут наблюдаться при обструкции дыхательных путей, но не являются характерным признаком заболевания, однако у некоторых пациентов способны привести к ошибочным диагностическим выводам. При хроническом течении ЭАА часто наблюдается изменение концевых фаланг пальцев рук в виде «часовых стекол» и «барабанных палочек». В недавнем исследовании Sansores (1990) и соавт. симптом «барабанных палочек » был обнаружен у 51 % из 82 пациентов с болезнью «легкого любителей птиц». Следует заметить, что прогрессирование заболевания наблюдалось у 35% пациентов с симптомом «барабанных палочек» и только у 13% пациентов без него. Таким образом, симптом » барабанных палочек » является частым признаком хронического ЭАА и может служить предвестником неблагоприятного исхода.

Рентгенологическая картина

Изменения на рентгенограммах легких могут варьировать от нормальной картины в случае острых и подострых клинических форм до картины выраженного пневмосклероза и «сотового легкого». Рентгенологическая картина может быть нормальной даже при наличии гипоксемии, выраженных изменений функциональных тестов и гранулематозных изменений в гистологическом материале (М. Arshad и соавт.,1987). В одном из исследований, посвященном анализу 93 случаев ЭАА, S. Monkare и соавт. обнаружили, что рентгенологическая картина была неизмененной в 4 % случаев и минимально измененной в 25,8 %. Эти минимальные изменения включали в себя некоторое снижение прозрачности легочных полей — картина «матового стекла», которая легко «просматривается» при первичном обследовании. Рентгенологическая картина существенно различается при разных вариантах течения и стадиях заболевания. При острых и подострых формах наиболее частыми находками являются изменения в виде снижения прозрачности легочных полей по типу «матового стекла», распространенных узелково-сетчатых затемнений. Размеры узелков обычно не превышают 3 мм и могут вовлекать все зоны легких. Часто свободными от узелковых поражений остаются верхушки легких и базальные отделы (Р. Cook и соавт.,1988). Рентгенологические изменения при остром течении ЭАА обычно разрешаются в течение 4 — 6 нед при отсутствии повторного контакта с «виновным» аллергеном. Как правило, улучшение рентгенологической картины предшествует нормализации функциональных тестов, такого, в частности, как диффузионная способность легких. При хроническом альвеолите чаще выявляют хорошо очерченные линейные тени, выраженные интерстициальные изменения, узелковые затемнения, уменьшение размеров легочных полей, при далеко зашедших стадиях — картину «сотового легкого». Компьютерная томография (КТ) является более чувствительным методом визуализации ЭАА. КТ позволяет выявлять невидимые при обычной рентгенографии узелковые затемнения, зоны «матового стекла», «сотовые изменения». В исследовании D. Hansell и соавт. [3] была показана достоверная корреляционная связь между выраженностью снижения прозрачности легочных полей по данным КТ и функциональными показателями — остаточным объемом и его отношением к общей емкости легких.

Лабораторные данные

Во время острых атак ЭАА в лабораторных анализах крови выявляется умеренный лейкоцитоз, в среднем до 12 — 15 • 103 на 1 мл. Иногда лейкоцитоз может достигать 20 — 30 • 103 на 1 мл (D. Emanuel и соавт., 1964). Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко и если имеется, то часто незначительная. У большинства пациентов отмечаются нормальные значения СОЭ, однако в 31% случаев этот показатель достигает 20 — 40 мм/ч и в 8% — более 40 мм/ч (S. Moncare, 1984). Часто выявляют повышенные уровни общих IgG и IgM, иногда также повышен уровень общего IgA (C. Aznar и соавт., 1988). У некоторых больных также обнаруживают умеренное повышение активности ревматоидного фактора. Довольно часто отмечают повышение уровня общей ЛДГ, что может отражать активность воспалительного процесса в пиренхиме легких (S. Matusiewicz и соавт., 1993). Особое значение при ЭАА имеет обнаружение специфических преципитирующих антител к «виновному» антигену. Чаще всего используют методы двойной диффузии по Оухтерлони, микро-Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментные методы (ELISA, ELIEDA). Преципитирующие антитела обнаруживаются у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. После прекращения контакта с антигеном антитела обнаруживаются в сыворотке в течение 1 — 3 лет (Y. Cormier и соавт., 1985). При хроническом же течении преципитирующие антитела часто не выявляются. Возможны и ложноположительные результаты; так, у фермеров, не имеющих симптомов ЭАА, антитела обнаруживают в 9 — 22% случаев (Y. Cormier и соавт., 1989; Е. Tercho и соавт., 1987), а среди «любителей птиц» — в 51% (С. McSharry и соавт.,1984). У пациентов с ЭАА уровень преципитирующих антител не коррелирует с активностью заболевания и может зависеть от многих факторов, например у курильщиков он существенно ниже (K. Anderson и соавт., 1988). Таким образом, присутствие специфических антител не всегда подтверждает диагноз ЭАА, а их отсутствие не исключает наличие заболевания. Однако обнаружение преципитирующих антител может помочь в диагностике ЭАА, когда имеется предположение о наличии ЭАА, построенное на клинических данных, а природа «виновного» агента неясна.

Функциональные тесты

Функциональные изменения неспецифичны и сходны с таковыми при других интерстициальных заболеваниях легких. Наиболее чувствительным функциональным изменением является снижение диффузионной способности легких (ДСЛ), что также является и хорошим предиктором кислородного транспорта — снижение ДСЛ хорошо отражает выраженность десатурации во время физической нагрузки. Нарушение газообмена обычно отражают гипоксемия в покое, усугубляющаяся при физической нагрузке, увеличенный альвеолоартериальный градиент Р(А-а)О2 и нормальное или незначительно сниженное парциальное напряжение СО2 в артериальной крови. На ранних стадиях заболевания, как правило, наблюдается нормальное напряжение О2 в артериальной крови, однако уже отмечается снижение сатурации во время физической нагрузки. Изменения показателей функциональных легочных тестов при остром течении ЭАА обычно появляются через 6 ч после экспозиции антигена и демонстрируют рестриктивный тип нарушения вентиляции. Изменения функции внешнего дыхания иногда могут протекать двухфазно: немедленные изменения по обструктивному типу, включая снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), снижение коэффициента Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ); эти изменения сохраняются около часа, а затем через 4 — 8 ч сменяются на рестриктивный тип вентиляции: снижение легочных объемов — общей емкости легких (ОЕЛ), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема легких (ООЛ). Коэффициент Тиффно в пределах нормальных значений, может быть снижение максимального среднеэкспираторного потока (МСЭП 25 — 72), что отражает наличие обструкции на уровне мелких дыхательных путей. При хроническом ЭАА наиболее характерным изменением является также рестриктивный паттерн: снижение статических объемов легких, снижение легочного комплаенcа, ДСЛ легких. Иногда при хронических изменениях описывают повышение комплаенса и снижение эластической отдачи, что характерно для обструкции дыхательных путей при эмфиземе (R. Seal и соавт., 1989). Примерно у 10 — 25 % пациентов обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей. Повреждение альвеол при интерстициальных заболеваниях легких отражает снижение клиренса технеция (99mТс), меченного DTPA, из легких в кровь. S. Bourke и соавт. (1990) обнаружили , что скорость клиренса технеция была изменена у 20 некурящих голубеводов, которые имели нормальные показатели ДСЛ и ОЕЛ. Необходимо дальнейшее изучение данного метода на большой выборке больных ЭАА для подтверждения роли теста клиренса 99mТс-DTPA в рутинной клинической практике. Пока не показано наличие корреляции между изменениями ФВД и прогнозом ЭАА. Пациенты с выраженными функциональными изменениями могут полностью выздороветь, тогда как у пациентов с небольшими функциональными дефектами в дебюте заболевания может в дальнейшем наблюдаться прогрессирующее течение заболевания с развитием фиброза и обструкции мелких дыхательных путей.

Провокационные тесты

Ингаляционные тесты были впервые проведены J. Williams (1963) в клинике Brompton; ему удалось воспроизвести симптомы острого ЭАА. Аэрозоли для тестов были приготовлены из пыли заплесневелого сена, из экстрактов заплесневелого сена и из экстрактов актиномицет, изолированных из заплесневелого сена. В каждом случае болезнь » воспроизводилась » у фермеров, имевших ЭАА в анамнезе. Ингаляционные тесты с экстрактами из «хорошего сена» у пациентов с «легким фермера» или с экстрактами заплесневелого сена у здоровых людей не приводили к появлению симптомов заболевания. В отличие от пациентов с бронхиальной астмой провокационные тесты при ЭАА не вызывают немедленных симптомов или изменений легочных функций. Однако 4 — 6 ч спустя у пациентов с положительным ответом появляются диспноэ, слабость, повышение температуры, озноб, крепитация в легких. При исследовании ФВД выявляют значительное снижение ЖЕЛ и ДСЛ. Эти изменения обычно разрешаются в течение 10 — 12 ч (J. Fink, 1986). Материалы, которые используют для тестов, готовят из пыли «подозрительного» материала или из экстрактов смеси антигенов субстанций, полученных с помощью различных химических процессов. В каждом случае ингалируемые агенты являются смесью различных материалов и часто содержат неспецифические ирританты. В настоящее время не существует доступных коммерческих стандартизированных, высокоочищенных, специфичных антигенов для провокационных тестов. Более того, не существует стандартизированных методов для проведения тестов или надежных показателей доза — ответ. У чувствительных пациентов после теста может развиться выраженное обострение заболевания. Нередко наблюдается значительная гипоксемия, возможно, поэтому многие пациенты неохотно идут на исследование. Из-за позднего развития симптомов и функциональных изменений, а также из-за потребности частого проведения спирометрии и диффузионных тестов провокационный тест занимает довольно много времени. В настоящее время принято оценивать результаты тестов по снижению ЖЕЛ, увеличению числа лейкоцитов в крови, повышению температуры тела [4]. К счастью, постановка диагноза ЭАА редко требует проведения таких процедур и провокационные тесты обычно проводятся только в исследовательских учреждениях. Однако при некоторых обстоятельствах, когда требуется убедительное доказательство причинного фактора заболевания (по экономическим или социальным причинам), проведение провокационных тестов становится необходимым. Одним из вариантов таких тестов может считаться наблюдение за пациентом в его естественных профессиональных или бытовых условиях. У больных с хроническим течением ЭАА часто не наблюдается существенного изменения симптомов, за исключением случаев контакта с массивной дозой «виновного» антигена, поэтому тесты натуральной экспозиции могут вызвать у пациентов известный скептицизм по поводу причины своего заболевания.

Гистологическая картина

Частым признаком ЭАА являются неказифицирующиеся гранулемы, которые могут быть обнаружены в 67 — 70% случаев. Эти гранулемы отличаются от таковых при саркоидозе: они меньше по размеру, менее четко очерчены, содержат большее количество лимфоцитов и сопровождаются распространенными утолщениями альвеолярных стенок, диффузными лимфоцитарными инфильтратами [5]. Элементы органического материала обычно отсутствуют, иногда могут выявляться небольшие фрагменты инородных частиц. Наличие гигантских клеток и телец Шаумана является полезным признаком, но оно неспецифично для ЭАА. Гранулемы обычно разрешаются в течение 6 мес при отсутствии повторного контакта с антигеном. Другим характерным признаком заболевания является альвеолит, основные воспалительные элементы которого — лимфоциты, плазматические клетки, моноциты и макрофаги. Пенистые альвеолярные макрофаги преобладают в люминальных отделах, т.е. внутри альвеол, в то время как лимфоциты — в интерстиции. На ранних стадиях ЭАА может быть обнаружен интраальвеолярный фибринозный и белковый выпот. Морфологические изменения могут также встречаться и в малых дыхательных путях. Они включают в себя облитерирующий бронхиолит, перибронхиальные воспалительные инфильтраты, лимфатичекие фолликулы. Гранулематоз, альвеолит и бронхиолит составляют так называемую триаду морфологических признаков при ЭАА, хотя все элементы триады находят не всегда. Васкулит при ЭАА встречается крайне редко и был описан при фатальном исходе заболевания (D. Barrowcliff, 1968). При развитии легочной гипертензии отмечается гипертрофия медии артерий и артериол. При хроническом течении ЭАА обнаруживают фибротические изменения, выраженные в различной степени. Иногда фиброз ассоциирован с умеренной лимфоцитарной инфильтрацией, плохо очерченными гранулемами, в этом случае диагноз ЭАА также можно предположить по данным морфологического исследования. Однако гистологические изменения при хроническом ЭАА часто не отличаются от таковых при других хронических интерстициальных заболеваниях легких. Так называемый неспецифический легочный фиброз может быть конечным проявлением универсальных реакций на повреждающий фактор при этих заболеваниях. При далеко зашедших стадиях отмечаются изменения архитектоники легочной паренхимы по типу «сотового легкого».

Бронхоальвеолярный лаваж

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) отражает клеточный состав дистальных отделов дыхательных путей и альвеол. Наиболее характерными находками БАЛ при ЭАА являются увеличение числа клеточных элементов (примерно в 5 раз) с преобладанием лимфоцитов, которые могут составлять до 80% от общего числа всех клеток БАЛ. Лимфоциты представлены в основном Т- клетками, большинство из которых в свою очередь являются лимфоцитами CD8+ (цитологические и супрессорные Т-лимфоциты). Отношение CD8+/CD4+ меньше единицы, в то время как при саркоидозе составляет 4,0 — 5,0. Чаще всего подобная картина БАЛ характерна для подострого и хронического течения ЭАА. Если лаваж проведен в период до 3 сут после контакта с «виновным» антигеном, то состав БАЛ может выглядеть совсем иначе — выявляют повышение числа нейтрофилов без сопутствующего лимфоцитоза. Часто в БАЛ при ЭАА также отмечается повышенное содержание тучных клеток. Их число может превышать нормальный уровень в десятки раз. Как правило, тучные клетки выявляются при недавней экспозиции с антигеном (не позже 3 мес). Считается, что именно число тучных клеток наиболее точно отражает активность заболевания и степень активации процессов фиброгенеза (L. Bjermer и соавт., 1988). При подостром течении ЭАА в БАЛ могут присутствовать плазматические клетки. Большое значение для определения активности заболевания имеет содержание неклеточных компонентов БАЛ, таких как иммуноглобулины, альбумин, проколаген-3-пептид , фибронектин, витронектин, муцин- антигены (KL-6), протеины сурфактанта SP-A, SP-D. (Milman N., 1995)

Лечение

Ключевым элементом и основой лечения ЭАА является исключение контакта с «виновным» агентом. Необходимо подчеркнуть , что у некоторых пациентов ремиссия заболевания может наступить и несмотря на последующие контакты с антигеном (S. Bourke и соавт., 1989). На моделях животных было показано, что хроническая экспозиция может приводить к десентизации и развитию иммунной толерантности [6]. Такой иммунный ответ нуждается в дальнейшем изучении. Все-таки основное внимание следует сосредоточить на элиминации «виновного» агента. Для достижения адекватного контроля необходимы система производственной гигиены, включающая использование масок, фильтров, вентиляционных систем, изменение окружающей среды и привычек. Распознавание и ранняя диагностика ЭАА очень важны, потому что прогрессирование заболевания можно предотвратить. При сохранении контакта с антигеном возможно развитие серьезного и необратимого хронического заболевания. При острых, тяжелых и прогрессирующих формах заболевания рекомендовано назначение глюкокортикостероидов. Изначально высокие дозы после достижения клинического эффекта постепенно уменьшаются. Так как прогноз ЭАА практически непредсказуем при первичной диагностике заболевания, преднизолон часто назначают уже на первой ступени терапии. При остром течении ЭАА может быть достаточной доза преднизолона 0,5 мг на 1 кг массы тела больного в течение 2 — 4 нед. Эмпирическая схема при подостром и хроническом течении ЭАА включает преднизолон в дозе 1 мг/кг в течение 1 — 2 мес с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (5 — 10 мг/сут). Преднизолон отменяют при достижении клинического улучшения или при отсутствии клинического и функционального ответа на него. Если в период снижения дозы преднизолона происходит ухудшение течения заболевания, то следует вернуться на предшествующую ступень терапии. В настоящее время не существует данных об альтернативной терапии ЭАА. При резистентности заболевания к кортикостероидам иногда назначают Д-пеницилламин и колхицин, однако эффективность такой терапии не доказана. У пациентов с доказанной гиперреактивностью дыхательных путей может быть полезно использование ингаляционных бронходилататоров. Получены обнадеживающие результаты использования циклоспорина и ингибиторов липоксигеназы при экспериментальном ЭАА на моделях животных (W. Kopp и соавт., 1985). При появлении осложнений проводится симптоматическая терапия: кислород при дыхательной недостаточночти, антибиотики при бактериальном бронхите, диуретики при застойной сердечной недостаточности и др.

Рекомендуемая литература:

1. Campbell JM. Acute symptoms following work with hay. Br Med J 1932;ii:143-4.

2. Reed CE, Sosman AJ, Barbee RA. Pigeon breeders lung — a newly observed interstitial pulmonary disease. JAMA 1965;193:261-5. 3. Hansell DM, Wells AU, Padley SP, Muller NL. Hypersensitivity pneumonitis: correlation of individual CT patterns with functional abnormalities. Radiology 1996;199(1):123-8. 4. Hendrick DJ, Marshall R, Faux JA, Krall JM. Positive «alveolar» responses to antigen inhalation provocation test. Their validity and recognition. Thorax 1980;35:145-7. 5. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease. Semin Resp Crit Care Med 1994;15:61-76. 6. Selman MR, Chapela Raghu. Hypersensitivity pneumonitis: clinical manifestations, diagnostic and therapeutic strategies. Semin Respir Med 1993;14:353-64.

Полный список использованной литературы находится в редакции

4.Лечение

Первоочередной мерой всегда должно становиться полное исключение контакта с аллергеном. Во многих случаях этого достаточно (без какого-либо лечения) для нормализации состояния и функционирования дыхательной системы. В более сложных случаях, когда прекращение контактов с аллергеном является невозможным или проблематичным, – например, потому, что это требует определенного времени, смены профессии и/или места жительства, – либо же когда симптоматика принимает выраженный или угрожающий характер, назначается медикаментозная терапия.

Стандартные антигистаминные и десенсибилизирующие средства в данном случае малоэффективны; методом выбора является длительное, в течение месяца или более, введение глюкокортикостероидных гормонов в постепенно снижающихся (до полной отмены) дозировках.

Запись на консультацию

Лечение

Исключение взаимодействия больного с аллергеном – первый и основной этап лечения аллергического альвеолита. Данной меры бывает достаточно для полного выздоровления без применения лекарственных препаратов. Если симптомы не проходят, то врач назначает следующее лечение:

• Глюкокортикостероидные препараты – для подавления очага воспаления.
• Противофиброзные препараты – для исключения разрастания соединительных тканей в легких.
• Бронхолитики – для лечения одышки.
• Цитостатики – для замедления развития опухолей.

Людям, склонным к аллергии, необходимо соблюдать профилактические меры для предотвращения возникновения аллергического альвеолита. Обязательно регулярно проходить обследование у пульмонолога.

Способы лечения патологии

Аллергический альвеолит обычно проходит самостоятельно после устранения контакта с антигеном. Чтобы наступило выздоровление, требуется помощь аллерголога. Он определяет аллерген, взаимодействия с которым пациенту следует избегать. Если это невозможно, а также при тяжелом течении болезни, врач назначает препараты из группы глюкокортикостероидов. Они устраняют воспаление и ослабляют проявление аллергической реакции.

При жалобах на дыхание и боль в грудной клетке обратитесь в наш медицинский . У нас работают опытные пульмонологи, которые проведут полноценное обследование, поставят правильный диагноз. Мы определим причину аллергического альвеолита и назначим его лечение.

Профилактика

Профилактика ЭАА основывается на совершенствовании технологических процессов (герметизации, механизации технологий, выносе пультов управления за пределы рабочих помещений, увлажнении воздуха и др.); при поступлении на работу – качественном проведении предварительных профилактических медицинских осмотров, согласно приказу МЗ и МП РФ РФ “Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда” № 302 н от 12.04.2011, периодическом аллергологическом обследовании работающих.

Дополнительными медицинскими противопоказаниями к приему на работу в контакте с производственными веществами токсикоаллергического действия служат тотальные дистрофические и аллергические заболевания верхних дыхательных путей; хронические заболевания бронхолегочной системы; аллергические заболевания при работе с аллергенными аэрозолями; врожденные аномалии (пороки развития) органов дыхания и сердца.

Правилом при определении трудоспособности больных ЭАА является следующее: наличие заболевания является абсолютным противопоказанием к продолжению работы в контакте с причинным веществом. Больной признается стойко частично утратившим трудоспособность, стойко нетрудоспособным в своей профессии, нуждающимся в постоянном рациональном трудоустройстве, нуждающимся в медицинской и социальной реабилитации.

Диагноз

Диагноз ЭАА устанавливают на основании наличия следующих критериев в анамнезе признаков контакта при выполнении профессиональных обязанностей с определенным антигеном, указанным в санитарно-гигиенической характеристике условий труда;

• наличия эпизодов одышки, сопровождающейся сухим кашлем, лихорадкой и недомоганием, развивающейся через несколько часов после ингаляции соответствующего антигена, и исчезновение респираторных симптомов заболевания после прекращения контакта с антигеном;

• объективных данных, аускультативных данных, наличия двусторонней крепитация над легкими;

• данных консультации врача-аллерголога, пульмонолога, профпатолога;

• данных лабораторных методов исследования: повышен уровень интерлейкина-8, который является важнейшим фактором хемотаксиса нейтрофилов, тем самым определяя нейтрофилии и лимфоцитопении; увеличен уровень фактора некроза опухоли β, который стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена; повышаются скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного протеина; определяется ревматоидный фактор; эозинофилия выявляется редко; выявляются повышенные уровни общих иммуноглобулина G(IgG) и IgM, специфические преципитирующие антитела к “виновному” антигену (методами двойной диффузии, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментными методами). данных инструментальных методов исследования.

При исследовании функции внешнего дыхания выявляется рестриктивный тип вентиляционных нарушений со снижением легочных объемов, возможны обструктивные изменения со снижением скоростных показателей форсированного выдоха. Диагностируется гипоксемия как при физической нагрузке, так и в покое. Определяются положительные кожные скарификационные пробы (исследование проводится врачом-аллергологом). Положителен провокационный ингаляционный тест. Материалы, которые используют для тестов, готовят из пыли “подозрительного” материала или из экстрактов смеси антигенов субстанций, полученных с помощью различных химических процессов. У чувствительных пациентов после теста может развиться выраженное обострение заболевания, значительная гипоксемия, поэтому многие пациенты неохотно идут на исследование.

При рентгенографии легких на начальной стадии наблюдается обширное затемнение легочных полей, в дальнейшем – множественные мелкие очаговые тени или сетчато-узелковое поражение; при устранении контакта с органической пылью они полностью исчезают. При острой и подострой формах может отмечаться снижение прозрачности легочных полей по типу “матового стекла”, нечеткие пятна, диффузные или отдельные узелковые инфильтраты; при хронической форме появляется сеть диффузных узелковых инфильтратов, а также такие нарушения, как плевральный выпот, уплотнение или прикорневая аденопатия.

На рисунке мы приводим рентгенограмму больного А-на 66 лет, бывшего работника комбината по добыче и переработке никелевой руды (производственный контакт с никелем, кадмием, кобальтом), которого мы наблюдали с хронической формой ЭАА. В клинике профессиональных болезней был установлен диагноз “хроническая интоксикация кобальтом, экзогенный аллергический альвеолит с исходом в фиброз, кобальтовая дистрофия миокарда. Хронический бронхит. Хроническая эмфизема легких. Дыхательная недостаточность второй степени. Хроническое легочное сердце. Н ІІ А. Заболевание профессиональное”.

При проведении компьютерной томографии легких с высоким разрешением выявляются множественные мелкие очаговые тени на фоне сетчатой перестройки легочного рисунка. Выявляются узелковые затемнения, зоны “матового стекла”. Часто выявляют буллезное вздутие легочной паренхимы и трансформацию легочной ткани по типу сотового легкого. Иногда наблюдается симптом воздушной ловушки. Сцинтиграфия легких с галлием позволяет выявить острый альвеолит, однако этот метод исследования неспецифичен, его результаты плохо коррелируют с клинической картиной заболевания и морфологическими изменениями в легких, а отрицательный результат не исключает наличия заболевания.

При анализе цитоза бронхоальвеолярного смыва после лаважа можно выявить в 5 раз повышенные уровни различных популяций Т-лимфоцитов (преимущественно CD8+), при “амиодароновом легком” – пенистые макрофаги.

Биопсия легкого показана, если для постановки диагноза недостаточно других критериев. Если биоптат получают в активной фазе болезни, в нем определяют интерстициальный альвеолярный инфильтрат, состоящий из плазматических клеток, лимфоцитов, иногда эозинофилов и нейтрофилов и гранулемы, слабовыраженный интерстициальный фиброз. Возможно наличие гигантских клеток и телец Шаумана, но они не специфичны для ЭАА.

Часто развиваются облитерирующий бронхиолит, перибронхиальные воспалительные инфильтраты. Гранулематоз, альвеолит и бронхиолит составляют т. н. триаду морфологических признаков при ЭАА, при этом все элементы находят не всегда.

Дифференциальный диагноз

Сходная рентгенологическая картина наблюдается и при легочных диссеминациях опухолевой природы (бронхиолоальвеолярном раке, карциноматозе; поражении легких при лимфогранулематозе, лейкозах). Также необходимо проводить дифференциальный диагноз с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, гранулематозами легких: саркоидозом легких, диссеминированным туберкулезом легких (табл. 3), пневмомикозами; легочными проявлениями при системных васкулитах и ангиитах (узелковом периартериите, гранулематозе Вегенера, идиопатическом гемосидерозе легких, синдроме Гудпасчера) [6–8].

Так, верификацию саркоидоза осуществляют на основании гистологического исследования биоптатов легочной ткани, что позволяет выявить специфические изменения. Возможно проведение пробы Квейма.

Карциноматоз легких протекает более тяжело, сопровождается интоксикацией и выраженной дыхательной недостаточностью. На рентгенограммах легких выявляются полиморфные очаговые тени с нечеткими контурами, отсутствует “обрубленность” корней легких. Отмечаются быстрое прогрессирование процесса в легких и изменения в периферических лимфатических узлах. Для уточнения диагноза необходимо исследовать мокроту на наличие атипичных клеток, а при увеличении периферических лимфатических узлов показана их биопсия.