Особенности фармакокинетики и эффективность тадалафила при ежедневном применении (обзор литературы)


Особенности фармакокинетики и эффективность тадалафила при ежедневном применении (обзор литературы)

Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для проведения полового акта [1]. Несмотря на неопасный для жизни характер заболевания, ЭД находится во взаимосвязи с физическим и психосоциальным здоровьем мужчин и имеет значительное влияние на качество жизни как самих больных, так и их партнеров/семей [2–4]. В настоящее время терапией первой линии для лечения ЭД являются селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5–го типа (иФДЭ–5) [5], наиболее часто – тадалафил, силденафил и варденафил [6]. Все указанные препараты высокоэффективны при лечении ЭД различной этиологии, хотя их фармакокинетика и профиль безопасности различаются [7]. Так, например, в отличие от других иФДЭ–5, употребление жирной пищи и алкоголя не влияют на абсорбцию тадалафила [8]. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после приема (а не через 1 ч, как в случае с силденафилом и варденафилом). Отличительной особенностью тадалафила является также длительный период полувыведения – 17,5 ч (наряду с высокой, предполагаемой по данным проведенных клинических исследований значимой активностью в течение 24 ч после приема препарата) [9]. Кроме того, тадалафил в дозировке 5 мг/сут. зарегистрирован для применения в РФ в самом начале 2011 г. и является единственным из иФДЭ–5 с возможностью ежедневного приема. Возможные потенциальные преимущества ежедневного приема иФДЭ–5 обсуждались и изучались в течение длительного времени. Одним из теоретических преимуществ является отсутствие зависимости между приемом препарата и сексуальной активностью (так называемая сексуальная спонтанность) наряду с минимизацией побочных эффектов от приема препарата у пациентов с плохой переносимостью высоких доз иФДЭ–5 [10,11]. Пролонгированный период полувыведения обеспечивает тадалафилу «идеальную ситуацию» для достижения постоянной необходимой концентрации в крови при ежедневном приеме. Проведенное мультицентровое рандомизированное исследование по сравнению двух вариантов приема тадалафила (SURE) является одной из первых работ по изучению особенностей постоянного приема препарата. В данном 12–недельном перекрестном исследовании приняли участие 4262 пациента с ЭД. Все больные были рандомизированы в группу приема 20 мг тадалафила 3 раза/нед. и группу приема аналогичной дозировки «по требованию». Нормализацию эректильной функции в целом отметили более 60% пациентов. Более 70% пациентов в обеих группах оказались способными достичь эрекции, необходимой для начала и завершения полового акта (до начала исследования данный показатель составлял 21%). Авторами не было отмечено достоверного различия эффективности между двумя вариантами приема препарата [12–14]. Результаты данной, а также многих других работ привели к изменению парадигмы лечения ЭД. В настоящее время данное заболевание перешло из разряда ситуационных (т.е. требующих лечения «по требованию») в разряд хронических заболеваний с вариантом постоянной консервативной терапии. В данной статье проанализированы работы, оконченные к 2011 г., посвященные изучению фармакокинетики, а также эффективности и безопасности ежедневного рутинного применения низких доз тадалафила для лечения ЭД. Поиск осуществлялся с использованием базы данных PubMed. Особое внимание было уделено рандомизированным исследованиям. Обзор фармакокинетических характеристик тадалафила Известно, что тадалафил приблизительно в 700 раз более селективен к ФДЭ–5, нежели к ФДЭ–6, обнаруженной в сетчатке глаза [8]. Более того, тадалафил обладает меньшей аффинностью к ФДЭ–6 по сравнению с силденафилом или варденафилом [15]. Данный факт может объяснить меньшее количество встречающихся офтальмологических осложнений при приеме тадалафила по сравнению с аналогами [16]. С другой стороны, наличие значимо большего число побочных эффектов в виде миалгии и болей в пояснице при приеме тадалафила объясняется относительно высокой аффинностью препарата к ФДЭ–11, присутствующей в скелетных мышцах [17]. Известно, что тадалафил обладает пролонгированным периодом полувыведения, что обеспечивается низким уровнем распределения, замедленным печеночным клиренсом и наличием 80–процентного уровня биодоступности [8,18]. Препарат достигает своей максимальной концентрации в крови спустя 2 ч после применения, действие отмечено спустя 15 мин. после приема, эффект сохраняется в течение 36 ч [19]. Метаболизируется тадалафил в метаболит катехола с последующим выведением в основном с фекалиями. В дозировке 2,5–20 мг тадалафил обладает линейными фармакокинетическими характеристиками [18]. При ежедневном приеме устойчивой концентрации в плазме препарат достигает спустя 5 дней применения, при этом концентрация в 1,6 раза выше, чем при однократном приеме [18]. Другими словами, кумулятивное содержание тадалафила в плазме при ежедневном приеме 5 мг соответствует аналогичному показателю при ситуационном приеме 8 мг препарата [20]. В исследовании, моделирующем фармакокинетические характеристики тадалафила при ежедневном приеме, было предположено, что дозировка 5 мг приводит к наличию препарата в плазме крови в концентрации 55 нг/мл. Данного значения достаточно для ингибирования 90% ФДЭ–5 in vitro. Наличие указанного уровня концентрации связано с клинической эффективностью препарата и является достаточным для оказания эректогенного эффекта. При достижении устойчивой концентрации ежедневный прием 5 мг тадалафила приводит к значению максимальной пиковой концентрации ниже, нежели при применении 10–20 мг препарата 2–3 раза/нед. [21]. Из указанных данных следует, что пациенту, отмечающему наличие побочных эффектов вследствие повышенной концентрации препарата в плазме, показан ежедневный прием тадалафила, поскольку максимальная пиковая концентрация препарата в этом случае будет ниже. Эффективность при этом снижается незначительно. В одном из исследований было проведено сравнение двух режимов приема тадалафила: 2,5–5 мг ежедневно и 10–20 мг ситуационно. Интересно, что при этом частота возникновения головной боли была ниже в 2–3 раза у пациентов, принимавших препарат ежедневно [22]. Известно, что кетоконазол, ингибиторы протеаз, а также грейпфрутовый сок способны замедлять экскрецию тадалафила, поэтому пациентам, принимающим указанные вещества, показан ситуационный прием препарата или прием минимальной ежедневной дозы – 2,5 мг [8]. Данные проведенных фармакокинетических исследований свидетельствуют о замедлении экскреции тадалафила у пациентов с нарушенной функцией печени, что диктует необходимость назначения минимально возможной дозы препарата указанной группе пациентов. Учитывая противопоказания к совместному применению с нитратами, тадалафил с осторожностью должен назначаться больным с наличием сердечно–сосудистой патологии в анамнезе. Известно, что синергический эффект совместного применения иФДЭ–5 с нитратами может привести к угрожающей жизни гипотонии [23]. Обзор эффективности ежедневного приема тадалафила В 2004 г. McMahon и соавт. опубликовали результаты одного из первых исследований, в которых изучалось применение тадалафила для лечения ЭД. В исследование было включено 112 мужчин с ЭД различной этиологии, безуспешно принимавших тадалафил 20 мг не менее 6 раз. Далее этим пациентам было предложено ситуационное лечение тадалафилом в дозировке 20 мг в течение 4 нед. с последующим 4–недельным «отмывочным» периодом и 12 нед. приема 10 или 20 мг тадалафила ежедневно. Завершил исследование 101 пациент. Было отмечено значительное улучшение среднего значения МИЭФ (домен ЭД) с 10,3 до 14,9 балла спустя 4 нед. ситуационного приема и до 23,1 балла спустя 12 нед. ежедневного приема препарата. Наиболее важным моментом явилась нормализация значений МИЭФ ЭД (больше 26) у 41 и 32% пациентов после ежедневной терапии по сравнению с группой отсутствия терапии после фазы ситуационного лечения [24]. Теми же авторами в 2005 г. было проведено рандомизированное открытое перекрестное сравнительное исследование 12–недельной терапии тадалафилом в дозах 10 мг ежедневно и 20 мг ситуационно. В исследовании приняли участие 145 пациентов с ЭД, страдающих данным заболеванием более 6 мес. Завершили исследование 122 пациента. Исходное значение МИЭФ ЭД составило 14,6 балла. Данный показатель значительно увеличился – до 23,2 и 26,4 балла в группах ситуационного и ежедневного приема препарата соответственно. Нормализация значений МИЭФ ЭД (больше 26) наблюдалась у 57 и 73% пациентов в группах ситуационного и ежедневного приема соответственно. Интересно, что 72% пациентов после окончания исследования предпочли ежедневный прием препарата [25]. Porst и соавт. в 2006 г. изучали эффективность и безопасность ежедневного приема 5 и 10 мг тадалафила в мультицентровом параллельном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании. В данной работе приняло участие 293 пациента с ЭД. Продолжительность терапии составила 12–15 нед. Завершило исследование 87,3% участников. Прием обеих дозировок значительно улучшал эректильную функцию, что было оценено с помощью значения домена МИЭФ ЭД, при этом увеличение было отмечено на 9,7, 9,4 и 0,9 балла для дозировок 5 мг, 10 мг и группы плацебо соответственно. В данной работе эффективность терапии была также оценена при помощи опросника SEP, состоящего из 5 вопросов: • SEP1 – находился ли половой член в состоянии эрекции во время половой активности? • SEP2 – были ли Вы способны ввести половой член во влагалище партнерши? • SEP3 – была ли Ваша эрекция достаточно продолжительной для успешного завершения полового акта? • SEP4 – удовлетворены ли Вы степенью Вашей эрекции? • SEP5 – удовлетворены ли Вы в целом Вашей сексуальной активностью? Несмотря на то, что данный опросник является субъективным по своей природе, он помогает оценить эффективность любого принимаемого препарата при помощи ответов «да» и «нет» [26]. Значение положительного показателя SEP2 составило 79,4, 81,2 и 51,7% в группе приема 5 мг, 10 мг и плацебо соответственно [20]. В 2007 г. Rajfer и соавт. провели мультицентровое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование по применению тадалафила в дозе 2,5 и 5 мг ежедневно у мужчин с ЭД. В исследование было включено 238 пациентов. По результатам работы была выявлена большая эффективность при приеме обеих дозировок препарата по сравнению с плацебо. Тадалафил также оказывал положительное влияние на такие показатели, как удовлетворенность половым актом и общая удовлетворенность половой жизнью [27]. В 2008 г. Hatzichristou и соавт. исследовали эффективность ежедневного приема тадалафила (2,5 мг) больными, страдающими сахарным диабетом и ЭД, в рамках мультицентрового 24–недельного рандомизированного исследования. Завершили протокол 254 пациента из 298 включенных в исследование (85%). Было обнаружено, что тадалафил значительно превышал по эффективности плацебо в обеих дозировках по всем показателям. Домен ЭД МИЭФ увеличился на 4,8 и 4,5 балла в группах 2,5 и 5 мг тадалафила соответственно по сравнению с аналогичным показателем 1,3 балла в группе плацебо. Среднее изменение в случае положительного ответа на SEP2 составило 20, 29 и 5% в группах 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно, на SEP3 – 26, 25 и 8% в группах 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. Не отмечалось каких–либо изменений биохимических показателей крови, свидетельствующих о воспалительной активности [28]. Был проведен целый ряд исследований, посвященных изучению воздействия ежедневного приема тадалафила на удовлетворенность сексуальной активностью партнерш пациентов. В одном из исследований проводилось сравнение ситуационного приема силденафила и тадалафила. В результате оказалось, что 79% женщин отдает предпочтение приему тадалафила, что можно объяснить более длительным действием препарата и, соответственно, большей гибкостью в планировании сексуальной активности [29]. В 2009 г. Rubio–Auriolis и соавт. изучали степень удовлетворенности партнерш в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ежедневного применения 5 мг тадалафила по сравнению с плацебо в течение 12 нед. у мужчин с ЭД. В исследование были вовлечены 342 пары, завершили его 307 пар (90%). До исследования партнерши были опрошены при помощи опросника FSFI, при значении которого менее 26,55 балла пара исключалась из анализа. Исходные значения ЭД МИЭФ составляли 15,8 и 15,1% в группе тадалафила и плацебо соответственно. По окончании исследования значение ЭД МИЭФ увеличилось на 7,9 и 0,7 балла в группах тадалафила и плацебо соответственно; изменены на положительные ответы на SEP2 – на 29 и 3% и на SEP3 – на 46 и 11% соответственно. Пары в группе лечения отметили значимо большее улучшение качества сексуальной жизни по сравнению с группой плацебо, что выразилось в увеличении частоты и продолжительности половых актов, удовлетворенности половым актом и сексуальной активностью в целом. В 2010 г. Althof и соавт. обобщили результаты исследований Rubio–Auriolis [30] и Porst [20] c целью верификации высокой эффективности лечения ЭД и улучшения качества сексуальной жизни у 473 пар. Авторы обнаружили достоверную взаимосвязь между способностью достижения эрекции и сексуальным удовлетворением [31]. Из всего перечисленного выше становится ясно, что многие проведенные исследования особенностей ежедневного приема тадалафила достоверно доказывают высокую эффективность использования препарата для лечения ЭД различной этиологии. Также становится ясным, что ежедневный прием тадалафила оказывает выраженный положительный эффект на сексуальные отношения между партнерами. Обзор безопасности ежедневного приема тадалафила Нежелательные явления (НЯ) в исследованиях особенностей ежедневного приема тадалафила в основном были легкой степени [20,22]. В большинстве исследований серьезных НЯ не отмечалось. В исследованиях с зарегистрированными серьезными НЯ связи с приемом препарата исследователи не отмечали [20,30]. Несмотря на то, что большинство НЯ были легкой степени, следует отметить, что продолжительный период полувыведения тадалафила теоретически может способствовать большей длительности НЯ по сравнению с другими иФДЭ–5 (с коротким периодом полувыведения) [32]. В открытом исследовании особенностей приема тадалафила 53% пациентов отмечали, по крайней мере, одно НЯ в течение года, 73% – в течение 2–х лет терапии [33]. Обычно частота НЯ снижалась по мере продолжения терапии [33]. При ситуационном приеме препарата частота «беспокоящих» НЯ (головная боль, боль в спине, диспепсия) не превышала 10% [22]. Выбывание из исследования в связи с НЯ отмечалось в 1–6% случаев [20,24,25,33], в то время как при ситуационном приеме 20 мг тадалафила наблюдалась более высокая частота выбывания – около 10%. Наиболее частыми НЯ являлись головная боль (1–14%), диспепсия (1–11%), покраснение лица (7–8%), заложенность носа (6–7%), боль в спине (2–11%), миалгия (1–5%), боль в животе (3–9%), тошнота (1–4%) [20,24,25,33]. В некоторых исследованиях НЯ отмечались более часто при приеме высоких доз тадалафила [24,34], однако дозозависимая связь подтверждалась не в каждом исследовании [20,35]. По крайней мере, в одной работе частота НЯ в группах терапии и плацебо не отличалась [30]. Сердечно–сосудистый профиль безопасности Тадалафил имеет благоприятный профиль сердечно–сосудистой безопасности, достоверно не ухудшая течение ИБС и нестабильную гемодинамику; не вызывает изменений на ЭКГ, ухудшения клинико–лабораторных показателей и не увеличивает частоту сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов, принимающих препарат, по сравнению с плацебо [8,21,33]. Тадалафил не вызывал удлинения интервала QT; не было сообщений об увеличении смертности пациентов, принимающих препарат [36]. Тем не менее необходимо помнить, что одновременное применение тадалафила и нитратов строго противопоказано [23]. В различных исследованиях, изучавших совместное применение тадалафила с a–блокаторами, была продемонстрирована низкая частота выявления клинически значимой гипотензии (это касалось всех режимов дозирования тадалафила) [37]. Офтальмологический профиль безопасности Было проведено исследование, изучавшее профиль офтальмологических НЯ у 244 пациентов, рандомизированных в группы тадалафила, силденафила 50 мг или плацебо. Наблюдалось достоверно более выраженное увеличение амплитуды бета–волны во время электроретинографии в ответ на световой раздражитель в группе тадалафила по сравнению с плацебо. Других статистически достоверных отличий в группах не наблюдалось. Авторы сделали вывод об отсутствии клинически значимых побочных офтальмологических эффектов при ежедневном применении препарата [15]. Влияние тадалафила на характеристику эякулята Hellstrom и соавт. изучали влияние высокодозной ежедневной терапии тадалафилом 20 мг в течение 9 мес. с 6–месячным периодом наблюдения на репродуктивные параметры мужчин старше 45 лет. Авторы выявили 50–процентное снижение концентрации сперматозоидов у 2 (2%) пациентов в группе плацебо и у 12 (13%) пациентов в группе тадалафила. Несмотря на то, что спустя 6 мес. наблюдения после завершения терапии концентрация сперматозоидов вернулась к исходному у 8 из 12 пациентов в группе тадалафила и у одного из 2 пациентов в группе плацебо, авторы сделали вывод о возможности нарушения качественного состава эякулята при приеме высоких доз тадалафила [34]. Заключение По нашему мнению, полученные результаты клинических исследований достаточны, чтобы сделать вывод об эффективности ежедневного приема тадалафила. Тадалафил является первым иФДЭ–5, применяемым ежедневно для лечения ЭД. Этот препарат, обладающий большой эффективностью и высоким профилем безопасности, может быть предложен для применения практически любому пациенту, страдающему ЭД. Несомненно, что исследования по изучению влияния длительного и постоянного приема препарата (в отношении улучшения собственно эрекции и функции эндотелия кавернозных тел) будут продолжаться. В настоящее время формируются группы больных, для которых ежедневный прием тадалафила 5 мг является оптимальным методом лечения ЭД. Литература 1. NIH Consensus conference // JAMA. 1993 Jul. Vol. 7. 270(1). Р. 83. 2. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study Feldman H.A. et al. // J. Urol. 1994 Jan. Vol. 151(1). P. 54. Abstract. 3. Feldman H.A. et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study // Prev Med. 2000. Vol. 30(4). Р. 328–338. Abstract. 4. Fisher W.A., Eardley I., McCabe M., Sand M. Erectile dysfunction (ED) is a shared sexual concern of couples II: association of female partner characteristics with male partner ED treatment seeking and phosphodiesterase type 5 inhibitor utilization // J Sex Med. 2009. Vol. 6(11). Р. 3111–3124. Abstract. 5. Tsertsvadze A., Fink H.A., Yazdi F., MacDonald R., Bella A.J. et al. Oral phosphodiesterase–5 inhibitors and hormonal treatments for erectile dysfunction: a systematic review and meta–analysis // Ann Intern Med. 2009. Vol. 151(9). Р. 650–661. Abstract. 6. Shindel A.W. 2009 update on phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy part 2: updates on optimal utilization for sexual concerns and rare toxicities in this class // J Sex Med. 2009. Vol. 6(9). Р. 2352–2364. quiz 2365–2366. Abstract. 7. PDE5 inhibitors: are there differences? // Can J Urol. 2006. Vol. 13(Suppl 1). Р. 34–39. Abstract. 8. Coward R.M., Carson C.C. Tadalafil in the treatment of erectile dysfunction // Ther Clin Risk Manag. 2008. Vol. 4. Р. 1315–1330. Abstract. 9. Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction // Int J Clin Pract. 2002. Vol. 56. Р. 300–304. Abstract. 10. Hanson–Divers C., Jackson S.E., Lue T.F., Crawford S.Y., Rosen R.C. Health outcomes variables important to patients in the treatment of erectile dysfunction // J Urol. 1998. Vol. 159(5). Р. 1541–1547. Abstract. 11. Costa P., Grivel T., Gehchan N. Tadalafil once daily in the management of erectile dysfunction: patient and partner perspectives // Patient Prefer Adherence. 2009. Vol. 3. Р. 105–111. PDE–5 inhibitor therapy and ED section. 12. Mirone V. et al. An evaluation of an alternative dosing regimen with tadalafil, 3 times/week, for men with erectile dysfunction: SURE study in 14 European countries // Eur Urol. 2005. Vol. 47. Р. 846–854. Discussion 854. 13. Costa P. et al. Predictors of tadalafil efficacy in men with erectile dysfunction: the SURE study comparing two dosing regimens // J Sex Med. 2006. Vol. 3. Р. 1050–1058. Results. 14. Moncada I. et al. Sexual intercourse attempt patterns with two dosing regimens of tadalafil in men with erectile dysfunction: results from the SURE study in 14 European countries // J Sex Med. 2005. Vol. 2. Р. 668–674. Results. 15. Cordell W.H. et al. Retinal effects of 6 months of daily use of tadalafil or sildenafil // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127. Р. 367–373. Results. 16. Bischoff E. Potency, selectivity and consequences of nonselectivity of PDE inhibition // Int J Impot Res. 2004. Vol. 16 (Suppl 1). Р. 11–14. Abstract. 17. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side–effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103 (10). Р. 1392–1395. Abstract. 18. Forgue S.T. et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects // Br J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 61. Р. 280–288. p 282 results 19. Rosen R.C. et al. Determining the earliest time within 30 minutes to erectogenic effect after tadalafil 10 and 20 mg: a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, at–home study // J Sex Med. 2004. Vol. 1. Р. 193–200. Аbstract. 20. Porst H. et al. Evaluation of the efficacy and safety of once–a–day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial // Eur Urol. 2006. Vol. 50. 351–359. Results. 21. Wrishko R., Sorsaburu S., Wong D., Strawbridge A., McGill J. Safety, efficacy, and pharmacokinetic overview of low–dose daily administration of tadalafil // J Sex Med. 2009. Vol. 6. Р. 2039–2048. Pharma part. 22. Donatucci C.F. et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 3383–3392. Discussion. 23. Kloner R.A. et al. Time course of the interaction between tadalafil and nitrates // J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 42. Р. 1855–1860. Abstract. 24. McMahon C. Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on–demand tadalafil // J Sex Med. 2004. Vol. 1. Р. 292–300. Abstract. 25. McMahon C. Comparison of efficacy, safety, and tolerability of on–demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction // J Sex Med. 2005. Vol. 2. р. 415–425. Discussion. 26. Shabsigh R. et al. Reliability of efficacy in men with erectile dysfunction treated with tadalafil once daily after initial success // Int J Impot Res. 2010. Vol. 22(1). Р. 1–8. Abstract. 27. Rajfer J. et al. Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double–blind, placebo–controlled study in the US // Int J Impot Res. 2007. Vol. 19. р. 95–103. Abstract. 28. Hatzichristou D. et al. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction // Diabet Med. 2008. Vol. 25. Р. 138–146. Abstract. 29. Conaglen H.M., Conaglen J.V. Investigating women’s preference for sildenafil or tadalafil use by their partners with erectile dysfunction: the partners’ preference study // J Sex Med. 2008. Vol. 5. Р. 1198–1207. Abstract. 30. Rubio–Aurioles E. et al. Impact on erectile function and sexual quality of life of couples: a double–blind, randomized, placebo–controlled trial of tadalafil taken once daily // J Sex Med. 2009. Vol. 6. Р. 1314–1323. Abstract. 31. Althof S.E. et al. Impact of tadalafil once daily in men with erectile dysfunction–including a report of the partners’ evaluation // Urology. 2010. Vol. 75(6). Р. 1358–1363. Abstract. 32. Taylor J., Baldo O.B., Storey A., Cartledge J., Eardley I. Differences in side–effect duration and related bother levels between phosphodiesterase type 5 inhibitors // BJU Int. 2009. Vol. 103(10). Р. 1392–1395. Abstract. 33. Porst H. et al. Long–term safety and efficacy of tadalafil 5 mg dosed once daily in men with erectile dysfunction // J Sex Med. 2008. Vol. 5. Р. 2160–2169. Abstract. 34. Hellstrom W.J. et al. An evaluation of semen characteristics in men 45 years of age or older after daily dosing with tadalafil 20 mg: results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled, 9–month study // Eur Urol. 2008. Vol. 53. Р. 1058–1065. Abstract. 35. Porst H. et al. Effects of once–daily tadalafil on erectile function in men with erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia // Eur Urol. 2009. Vol. 56. Р. 727–735. 36. Beasley C.M.Jr. et al. The combined use of ibutilide as an active control with intensive electrocardiographic sampling and signal averaging as a sensitive method to assess the effects of tadalafil on the human QT interval // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 46. Р. 678–687. Abstract. 37. Kloner R.A. et al. Cardiovascular safety update of tadalafil: retrospective analysis of data from placebo–controlled and open–label clinical trials of tadalafil with as needed, three times–per–week or once–a–day dosing // Am J Cardiol. 2006. Vol. 97. Р. 1778–1784. Abstract.

Применение тадалафила по требованию при эректильной дисфункции у особых категорий пациентов

С.И. Гамидов1, 2, Т.В. Шатылко3 , Н.Г. Гасанов1 , Н.А. Наумов1

1 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России; Россия, 117997 Москва, ул. Академика Опарина, 4; 2 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4; 3 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; Россия, 410012 Саратов, ул. Большая Казачья, 112 Контакты: Тарас Валерьевич Шатылко

Введение

Эректильная дисфункция (ЭД) – один из наиболее частых и широко обсуждаемых видов сексуальной дисфункции у мужчин. Во всем мире 5–20 % мужчин имеют ЭД умеренной или тяжелой степени [1]. Распространенность ЭД постоянно возрастает, и к 2025 г., согласно прогнозам, эти расстройством будут страдать 322 млн мужчин [2]. Несмотря на то что ЭД как таковая не влияет на продолжительность жизни, она существенно ухудшает качество жизни не только самого пациента, но и его партнерши.

В настоящее время существует несколько стратегий лечения ЭД, в которых задействованы неинвазивные и инвазивные методы. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology), 1-я линия терапии включает пероральный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) [3]. С точки зрения химии молекулы ИФДЭ-5 по структуре похожи на циклический гуанозина монофосфат. Поэтому они могут конкурентно связываться с фосфодиэстеразой и подавлять гидролиз гуанозина монофосфата, что облегчает развитие эрекции [4]. В настоящее время предложено большое количество препаратов класса ИФДЭ-5, хотя не все из них на данный момент прошли клинические испытания и одобрены соответствующими регулирующими органами. Так, в России доступны препараты на основе одного из 4 действующих веществ: силденафила, тадалафила, варденафила и уденафила. Их эффективность и безопасность сопоставимы, в структуре нежелательных явлений на фоне приема отмечаются некоторые непринципиальные различия [5–7].

Метаанализ, выполненный L. Chen и соавт. в 2015 г., показал, что силденафил характеризуется наивысшей эффективностью и наибольшей частотой нежелательных явлений, а тадалафил – средней эффективностью и минимальной частотой нежелательных явлений [8]. Тем не менее эти данные требуют пересмотра, так как в метаанализ входили все работы по этим препаратам. B. Gong и соавт. провели более строгий с точки зрения статистики метаанализ с включением только тех исследований, в которых проводилось прямое сравнение силденафила и тадалафила [9]. Оказалось, что их эффективность примерно одинакова, но пациенты и их партнеры предпочитают именно тадалафил из-за удобства приема.

Важный фактор при выборе препарата – его фармакокинетика. Тадалафил является селективным ИФДЭ-5 длительного действия. До предполагаемого полового акта тадалафил следует принимать как минимум за 16 мин. Период полувыведения тадалафила у здоровых мужчин составляет 17,5 ч, и именно этот параметр фармакокинетики делает тадалафил привлекательным в плане симптоматического лечения ЭД. Благодаря длительному периоду полувыведения он имеет самую большую среди всех ИФДЭ-5 продолжительность действия, которая может достигать 36 ч. Пациент может предпринять попытку сексуальной активности в любое время в течение 36 ч после приема препарата, чтобы установить оптимальное время развития ответа. Около 52 % пациентов с тяжелой ЭД могут успешно осуществить половой акт уже через 30 мин после приема тадалафила в стандартной дозе [10]1 .

Вероятно, благодаря этим качествам уже в ближайшем будущем именно тадалафил сможет занять нишу основного ИФДЭ-5 для терапии ЭД. Препараты на его основе вышли на рынок в 2003 г.

Тем не менее было бы неправильным считать, что какой-либо один препарат может одинаково хорошо подойти всем пациентам с ЭД, особенно если учесть полиэтиологичность и гетерогенность данного синдрома. Данная статья посвящена вопросам применения тадалафила у особых категорий пациентов с ЭД.

Тадалафил у пациентов с метаболическим синдромом

Существует несколько различных определений метаболического синдрома, но все они включают 4 признака: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, дислипидемию и нарушения углеводного обмена. При отсутствии терапии и коррекции образа жизни нарушение толерантности к глюкозе может перейти в сахарный диабет II типа. Лечение ЭД у пациентов с сахарным диабетом – непростая задача вследствие сочетания васкулогенного и нейрогенного компонентов патогенеза ЭД, а также необходимости учета сопутствующих кардиоваскулярных рисков и взаимодействия назначаемых препаратов с гипогликемическими средствами. Несмотря на это, у больных с сахарным диабетом терапия тадалафилом по требованию оказывалась эффективной. Отметим, что влияние на симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП) у этих пациентов было более выраженным при ежедневном приеме 5 мг тадалафила, хотя рассмотрение этого вопроса не является целью данной статьи. Любопытно, что тадалафил также улучшал эякуляторную функцию у больных с сахарным диабетом [11]. Существуют указания на то, что тадалафил уменьшал соотношение жировой и мышечной ткани и окружность талии у мужчин; предположительно, это происходит вследствие улучшения секреции инсулина, увеличения количества рецепторов к андрогенам и торможения ароматизации тестостерона. Кроме того, с помощью аппарата Endo-Pat2000 подтверждено улучшение эндотелиальной функции [12]. Молекулярно-клеточное исследование E.Maneschi и соавт. продемонстрировало, что тадалафил влиял на дифференциацию преадипоцитов и способствовал формированию здорового их фенотипа, усиливая экспрессию генов, характерных для бурой жировой ткани, улучшая структуру митохондрий и нормализуя чувствительность к инсулину на животных моделях [13].

Кроме того, метаболический синдром может быть ассоциирован с гипогонадизмом. Значительное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови способно ослабить либидо, и это оказывается дополнительным патогенетическим фактором в развитии ЭД при метаболическом синдроме. Существует гипотеза, согласно которой регулярный ритм половой жизни позволяет нормализовать уровень эндогенного тестостерона. В исследовании L. Ozcan и соавт. длительное применение тадалафила повышало уровень тестостерона у больных с ЭД и метаболическим синдромом без заместительной гормональной терапии [14]. L. Maresca и соавт. показали, что прием тадалафила и регулярные физические упражнения усиливали эффект друг друга у больных с ЭД и метаболическим синдромом [15].

Тадалафил у пациентов с хроническим простатитом или доброкачественной гиперплазией предстательной железы

В 2007 г. S.J. Grimsley и соавт. предположили, что ИФДЭ-5 могут опосредовать расслабление гладкой мускулатуры протоков предстательной железы, облегчая отток их содержимого, в том числе того, которое исходно попало в ацинусы из-за уретрально-простатического рефлюкса [16]. M. Kurita и соавт. установили, что ИФДЭ-5, в частности тадалафил, ослабляют хроническую тазовую боль [17]. Клинически эти результаты были подтверждены в работе Y. Nishino и соавт., которые обследовали пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), сочетавшейся с синдромом хронической тазовой боли [18]. Тем не менее вышеописанные эффекты от приема тадалафила пока не получили широкого подтверждения и требуют дальнейшего изучения [19]. П.В. Глыбочко и соавт. продемонстрировали, что ИФДЭ-5 усиливают кровоток не только в артериях полового члена, но и в предстательной железе [20]. Это направление считается особенно перспективным, так как хронический простатит может опосредованно вызывать развитие различных сексуальных дисфункций [21].

Мы не будем касаться вопроса о ежедневном приеме тадалафила при СНМП, ассоциированных с ДГПЖ, так как считаем, что этот вопрос заслуживает отдельного всестороннего обсуждения. Тем не менее известно, что некоторые мужчины с аденомой предстательной железы могут получить положительный клинический эффект и от приема ИФДЭ-5 по требованию [22]. В частности, это касается пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ, которым назначают ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид и дутастерид). Это препараты, позволяющие уменьшить объем предстательной железы при длительном приеме и снизить риск развития острой задержки мочеиспускания у пожилых мужчин. Механизм действия этих препаратов заключается в торможении превращения тестостерона в активный метаболит дигидротестостерон. Именно влиянием на метаболизм тестостерона часто объясняют характерные нежелательные явления на фоне приема финастерида и дутастерида – появление персистирующей ЭД, снижение либидо и нарушение эякуляции. В нескольких исследованиях подтверждено, что тадалафил при приеме по требованию в дозе 20 мг эффективен в отношении ЭД у пациентов, принимающих дутастерид [23, 24].

Данные о влиянии на эрекцию другого класса препаратов, активно применяющихся при ДГПЖ, а именно селективных альфа-1а-адреноблокаторов (тамсулозина и силодозина), противоречивы. Существует спорное мнение, что они оказывают слабое положительное влияние на эректильную функцию. Во всяком случае, убедительных данных об отрицательном воздействии тамсулозина и силодозина на эректильную функцию нет. Следовательно, встает вопрос об их совместимости с ИФДЭ-5, поскольку оба класса препаратов в той или иной степени влияют на тонус стенок сосудов. Исследования подтвердили безопасность и хорошую переносимость комбинированной терапии СНМП тамсулозином и тадалафилом, при применении которой не повышался риск ортостатического коллапса [25, 26]. Безопасность и эффективность сочетания тадалафила с силодозином также доказаны [27].

Тадалафил при нейрогенной эректильной дисфункции

Нейрогенная ЭД – наиболее трудно поддающаяся консервативному лечению форма ЭД. Причина в том, что ИФДЭ-5, входящие в 1-ю линию терапии, вызывают расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел в результате накопления циклического гуанозина монофосфата, образовавшегося благодаря действию оксида азота (NO). Если высвобождения оксида азота из нитрергических синапсов парасимпатических нервных волокон не происходит, то ИФДЭ-5 по сути не имеют точки приложения и заведомо неэффективны. Поэтому при грубых вариантах нейрогенной ЭД единственным эффективным методом консервативного лечения остаются интракавернозные инъекции [1]. Тем не менее при хотя бы частичном сохранении иннервации пениса ИФДЭ-5 обладают определенной эффективностью, что можно объяснить их способностью к биохимической амплификации слабого NOсигнала и активацией эндотелиальной NO-синтазы. Так, силденафил, тадалафил и варденафил эффективны у части пациентов с травматическим повреждением спинного мозга [28], применение других ИФДЭ-5 у этой категории больных не изучено.

Очень сложен патогенез ЭД и сопутствующих сексуальных нарушений при рассеянном склерозе [29]. Эффективность тадалафила при рассеянном склерозе продемонстрирована в нескольких исследованиях. G. Lombardi и соавт. сообщили о хороших результатах применения тадалафила по требованию в дозе 10мг умужчин с ЭД и рассеянным склерозом [30]. У 1 пациента на фоне терапии возникла головная боль, у 1 – тахикардия; это ожидаемые побочные эффекты, которые наблюдаются и у лиц без неврологических заболеваний.

Ни одного случая автономной дисрегуляции достоверно зафиксировано не было. В исследовании D. Francomano и соавт. подтверждено влияние тадалафила не только на эрекцию, но и на выраженность СНМП, которые часто встречаются у пациентов с рассеянным склерозом [31]. В этом исследовании также обнаружено изменение соотношения уровней тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови под действием тадалафила.

Может быть эффективным применение ИФДЭ-5 у пациентов с ЭД на фоне болезни Паркинсона. У пациентов с другими патологиями центральной нервной системы применение ИФДЭ-5 ограничено из-за возможного снижения либидо, развития эндокринных нарушений при поражении гипоталамо-гипофизарной области и потенциального влияния препаратов на неврологический статус [32].

Применение тадалафила с целью регуляции репродуктивной функции

Одним из дискуссионных является вопрос о том, насколько оправданно назначение ИФДЭ-5 мужчинам с ЭД, стремящимся зачать ребенка. С одной стороны, эрекция – важнейший компонент копулятивного цикла, и без нее естественное зачатие практически невозможно. С другой стороны, некоторые специалисты высказывают мнение о потенциальной тестикулярной и сперматологической токсичности ИФДЭ-5.

Известно, что неспецифические ингибиторы ФДЭ, такие как кофеин, пентоксифиллин и теофиллин, стимулируют подвижность сперматозоидов in vitro. Более того, пентоксифиллин широко применяется с этой целью в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Влияние этих соединений на фертильность мужчин in vivo не доказано [33].

В исследовании Y. Yang и соавт. оценивалось влияние тадалафила на подвижность сперматозоидов и акросомальную реакцию [34]. Ни in vitro, ни in vivo тадалафил не подавлял подвижность гамет и не повышал частоту преждевременной активации акросомы. Однако в данной работе оценивался только ближайший период после введения тадалафила в среду или после его орального приема, а потому ее результаты не позволяют исключить позднюю кумулятивную токсичность.

Предпринимались попытки доказать положительное влияние ИФДЭ-5 на сперматогенез. Так, в исследовании А. Corvasce и соавт. на фоне 12-недельного приема тадалафила существенно улучшились показатели спермограммы у пациентов с психогенной ЭД [35], в том числе у них увеличился объем эякулята. Данный факт свидетельствует о том, что положительное влияние на параметры спермограммы могло быть вызвано преимущественно нормализацией эякуляции. Как известно, фосфодиэстераза 5-го типа экспрессируется во всех мышечных тканях мужского репродуктивного тракта, а значит, влияние на уровень этого фермента позволяет фармакологически регулировать эякуляторную функцию [33].

Заключение

Эффективность тадалафила зависит от этиологии ЭД, наличия сопутствующих заболеваний и характера проводимой терапии. Тадалафил может применяться у мужчин с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, поскольку показал свою эффективность у этих групп пациентов с ЭД. Тадалафил отлично сочетается с типичными препаратами, применяющимися при ДГПЖ. Тадалафил эффективен в ряде случаев при нейрогенной ЭД, хотя и с некоторыми ограничениями; наиболее перспективно его применение при травме спинного мозга и рассеянном склерозе. Убедительных данных, свидетельствующих об отрицательном влиянии тадалафила на фертильность, не опубликовано, хотя делать вывод о его положительном воздействии на сперматогенез и подвижность сперматозоидов тоже преждевременно.

Несомненно, самым большим потенциалом среди всех существующих на рынке ИФДЭ-5 обладает тадалафил в дозировке 5 мг для ежедневного приема, который сделал возможными пенильную реабилитацию после лечения рака предстательной железы и однокомпонентную терапию ЭД и СНМП. Тем не менее прием тадалафила по требованию допустим и удобен для многих мужчин, страдающих ЭД.

Появление на российском рынке дженерика тадалафила – «Динамико Лонг», производимого на основе израильской субстанции2 с соблюдением современных требований и стандартов качества3 , может сделать такой вариант терапии более доступным4 по сравнению с применением оригинального тадалафила. Важно, что подобное лечение положительно сказывается не только на эректильной, но и на оргазмической и эякуляторной функциях, а длительный срок действия препарата способствует поддержанию спонтанности половой жизни и повышает уверенность мужчины в собственных силах [36, 37].

Литература

  1. Hatzimouratidis K., Amar E., Eardley I. et al. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol 2010;57(5):804–14. DOI: 10.1016/j.eururo.2010.02.020. PMID: 20189712.
  2. Ayta I.A., McKinlay J.B., Krane R.J. The likely worldwide increase in erectile dysfunction between 1995 and 2025 and some possible policy consequences. BJU Int 1999;84(1):50–6. DOI: 10.1046/j.1464-410x.1999.00142.x. PMID: 10444124.
  3. Ventimiglia E., Capogrosso P., Montorsi F. et al. The safety of phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. Expert Opin Drug Saf 2016;15(2):141–52. DOI: 10.1517/14740338.2016.1131818. PMID: 26752541.
  4. Bruzziches R., Francomano D., Gareri P. et al. An update on pharmacological treatment of erectile dysfunction with phosphodiesterase type 5 inhibitors. Expert Opin Pharmacother 2013;14(10):1333– 44. DOI: 10.1517/14656566.2013.799665. PMID: 23675780.
  5. Patel C.K., Bennett N. Advances in the treatment of erectile dysfunction: what’s new and upcoming? F1000Res 2016;5:369–75. DOI: 10.12688/f1000research.7885.1. PMID: 27516878.
  6. Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю. Эректильная дисфункция – разные решения одной проблемы, или Размышления на заданную тему. Медицинский совет 2014;(19):64–71. .
  7. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю. и др. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа в лечении эректильной дисфункции: прошлое, настоящее и будущее. Урология 2017;(1):103–7. [Gamidov S.I., Ovchinnikov R.I., Popova A.Y., Izhbaev S.K. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: past, present and future. Urologiya = Urology 2017;(1):103–7. (In Russ.)]. DOI: 10.18565/ urol.2017.l.103-107. PMID: 28394532.
  8. Chen L., Staubli S.E., Schneider M.P. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015;68 (4):674–80. DOI: 10.1016/j.eururo.2015.03.031. PMID: 25817916.
  9. Gong B., Ma M., Xie W. et al. Direct comparison of tadalafil with sildenafil for the treatment of erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol 2017;49(10):1731–40. DOI: 10.1007/s11255-017-1644-5. PMID: 28741090.
  10. Evans J.D., Hill S.R. A comparison of the available phosphodiesterase-5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction: a focus on avanafil. Patient Prefer Adherence 2015;9:1159–64. DOI: 10.2147/ PPA.S56002. PMID: 26316720.
  11. Bolat M.S., Cinar O., Akdeniz E., Aşcı R. Low dose daily versus on-demand high dose tadalafil in diabetic patients with erectile and ejaculatory dysfunction. Int J Impot Res 2018;30(3):102–7. DOI: 10.1038/s41443-018-0019-5. PMID: 29795527.
  12. Aversa A., Fittipaldi S., Francomano D. et al. Tadalafil improves lean mass and endothelial function in nonobese men with mild ED/LUTS: in vivo and in vitro characterization. Endocrine 2017;56(3):639–48. DOI: 10.1007/ s12020-016-1208-y. PMID: 28133708.
  13. Maneschi E., Cellai I., Aversa A. et al. Tadalafil reduces visceral adipose tissue accumulation by promoting preadipocytes differentiation towards a metabolically healthy phenotype: studies in rabbits. Mol Cell Endocrinol 2016;424:50–70. DOI: 10.1016/j.mce.2016.01.015. PMID: 26805634.
  14. Ozcan L., Polat E.C., Kocaaslan R. et al. Effects of taking tadalafil 5 mg once daily on erectile function and total testosterone levels in patients with metabolic syndrome. Andrologia 2017;49(9). DOI: 10.1111/and.12751. PMID: 28295481.
  15. Maresca L., D’Agostino M., Castaldo L. et al. Exercise training improves erectile dysfunction (ED) in patients with metabolic syndrome on phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors. Monaldi Arch Chest Dis 2013;80(4):177–83. DOI: 10.4081/ monaldi.2013.5234. PMID: 25087294.
  16. Grimsley S.J., Khan M.H., Jones G.E. Mechanism of phosphodiesterase 5 inhibitor relief of prostatitis symptoms. Med Hypotheses 2007;69(1):25–6. DOI: 10.1016/j.mehy.2006.11.040. PMID: 17300876.
  17. Kurita M., Yamaguchi H., Okamoto K. et al. Chronic pelvic pain and prostate inflammation in rat experimental autoimmune prostatitis: effect of a single treatment with phosphodiesterase 5 inhibitors on chronic pelvic pain. Prostate 2018;78(15):1157–65. DOI: 10.1002/ pros.23690. PMID: 30009466.
  18. Nishino Y., Miwa K., Moriyama Y. et al. Tadalafil ameliorates symptoms of patients with benign prostatic hyperplasia complicated by chronic pelvic pain syndrome. Hinyokika Kiyo 2017;63(3):101–5. DOI: 10.14989/ActaUrolJap_63_3_101. PMID: 28331166.
  19. Kirby R.S., Carson C. 3rd, Dasgupta P. Daily phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy: a new treatment option for prostatitis/prostatodynia? BJU Int 2014;113(5):694–5. PMID: 24877211.
  20. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Есилевский Ю.М. и др. Выбор препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа для лечения больных эректильной дисфункцией и хроническим простатитом. Сеченовский вестник 2013;2(12):33– 40. .
  21. Блюмберг Б.И., Шатылко Т.В., Твердохлеб С.А. и др. Комбинированная терапия простатит-ассоциированной копулятивной дисфункции. Урология 2014;(6):27–32. .
  22. Камалов А.А., Тахирзаде А.М. Современные подходы к консервативному лечению мужчин с сочетанием доброкачественной гиперплазии предстательной железы и эректильной дисфункции. Урология 2017;(6):160–3. . DOI: 10.18565/urology.2017.5.160-163. PMID: 30035422.
  23. Jannini E.A., Isidori A.M., Gravina G.L. et al. The ENDOTRIAL study: a spontaneous, open-label, randomized, multicenter, crossover study on the efficacy of sildenafil, tadalafil, and vardenafil in the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2009;6(9):2547–60. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2009.01375.x. PMID: 19570039.
  24. Özkıdık M., Gökce M.I., Yaman Ö. Efficacy of tadalafil treatment on erectile dysfunction in patients under dutasteride treatment: a prospective non-randomized comparative study. Turk J Urol 2018;44(4):294–7. DOI: 10.5152/ tud.2018.46666. PMID: 29799405.
  25. Kim S.W., Park N.C., Lee S.W. et al. Efficacy and safety of a fixed-dose combination therapy of tamsulosin and tadalafil for patients with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: results of a randomized, double-blinded, activecontrolled trial. J Sex Med 2017;14(8): 1018–27. DOI: 10.1016/j. jsxm.2017.06.006. PMID: 28760246.
  26. Karami H., Hassanzadeh-Hadad A., Fallah-Karkan M. Comparing monotherapy with tadalafil or tamsulosin and their combination therapy in men with benign prostatic hyperplasia: a randomized clinical trial. Urol J 2016;13(6):2920–6. PMID: 27928815.
  27. Yoshida T., Kinoshita H., Shimada S. et al. Comparison of silodosin monotherapy vs silodosin with tadalafil add-on therapy in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 2017;106:153–9. DOI: 10.1016/j.urology.2017.04.012. PMID: 28431996.
  28. García-Perdomo H.A., Echeverría-García F., Tobías A. Effectiveness of phosphodiesterase 5 inhibitors in the treatment of erectile dysfunction in patients with spinal cord trauma: systematic review and metaanalysis. Urol Int 2017;98(2):198–204. DOI: 10.1159/000448290. PMID: 27509143.
  29. Бурдин К.А., Кызласов П.С., Мартов А.Г. и др. Эректильная дисфункция при рассеянном склерозе. Медицина в Кузбассе 2017;16(3):17–22. .
  30. Lombardi G., Macchiarella A., Del Popolo G. Efficacy and safety of tadalafil for erectile dysfunction in patients with multiple sclerosis. J Sex Med 2010; 7(6):2192–200. DOI: 10.1111/j.1743- 6109.2010.01797.x. PMID: 20384939.
  31. Francomano D., Ilacqua A., Cortese A. et al. Effects of daily tadalafil on lower urinary tract symptoms in young men with multiple sclerosis and erectile dysfunction: a pilot study. J Endocrinol Invest 2017;40(3):275–9. DOI: 10.1007/s40618-016-0557-y. PMID: 27752863.
  32. Lombardi G., Nelli F., Celso M. et al. Treating erectile dysfunction and central neurological diseases with oral phosphodiesterase type 5 inhibitors. Review of the literature. J Sex Med 2012;9(4):970–85. DOI: 10.1111/j.1743-6109.2011.02615.x. PMID: 22304626.
  33. Drobnis E.Z., Nangia A.K. Phosphodiesterase inhibitors (PDE inhibitors) and male reproduction. Adv Exp Med Biol 2017;1034:29–38. DOI: 10.1007/978-3-319-69535-8_5. PMID: 29256125.
  34. Yang Y., Ma Y., Yang H. et al. Effect of acute tadalafil on sperm motility and acrosome reaction: in vitro and in vivo studies. Andrologia 2014;46(4):417–22. DOI: 10.1111/ and.12097. PMID: 23581543.
  35. Corvasce A., Albino G., Leonetti T. et al. Once-a-day tadalafil administration improves the spermogram parameters in fertile patients. Arch Ital Urol Androl 2015;87(3):210–3. DOI: 10.4081/ aiua.2015.3.210. PMID: 26428642.
  36. Paduch D.A., Bolyakov A., Polzer P.K., Watts S.D. Effects of 12 weeks of tadalafil treatment on ejaculatory and orgasmic dysfunction and sexual satisfaction in patients with mild to severe erectile dysfunction: integrated analysis of 17 placebo-controlled studies. BJU Int 2013;111(2):334–43. DOI: 10.1111/j.1464-410X.2012.11656.x. PMID: 23356749.
  37. Sontag A., Ni X., Althof S.E., Rosen R.C. Relationship between erectile function and sexual self-confidence: a path analytic model in men being treated with tadalafil. Int J Impot Res 2014;26(1):7–12. DOI: 10.1038/ ijir.2013.31. PMID: 23864107.

Статья опубликована в журнале «Андрология и генитальная хирургия» выпуск №4 2021, стр. 15-20

Тематики и теги

Эректильная дисфункция

Журнал

Андрология и генитальная хирургия 2021 №4

Комментарии

Для отправки комментариев необходимо войти или зарегистрироваться

Тадалафил (Tadalafil)

Фармакологическое действие

Средство для лечения нарушений эрекции, является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 цГМФ. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил неэффективен при отсутствии сексуального стимулирования.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 — фермент, обнаруженный в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке.

Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 — фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ3, имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил приблизительно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, по сравнению с его влиянием на ФДЭ7-ФДЭ10.

Действует в течение 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема внутрь при наличии сексуального возбуждения.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления, по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цвета (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ6. Кроме того, не отмечается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

Клинически значимого влияния на характеристики спермы у мужчин, принимавших тадалафил в суточных дозах в течение 6 мес, не выявлено.

Тадалафил Бактэр (2,5мг, 5мг, 20мг)

Фармакодинамика

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального возбуждения.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила более выражено в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других фосфодиэстераз. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, ферменты, которые обнаруживаются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3, фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем фермент ФДЭ-6, который обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за фотопередачу. Тадалафил в 9000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ферменты ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10, и в 14 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-11. Распределение в тканях и физиологические эффекты ингибирования ФДЭ-8 — ФДЭ-11 до настоящего времени не изучены.

Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения успешного полового акта.

Тадалафил у здоровых добровольцев не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического артериального давления в сравнении с плацебо в положении лёжа (среднее максимальное снижение составляет 1,6/0,8 мм рт. ст., соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0,2/4,6 мм рт. ст., соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения частоты сердечных сокращений.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зелёный), что объясняется низким сродством его к ФДЭ-6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность тадалафила (в дозах 2,5 мг, 5,0 мг) изучалась в ходе клинических исследований. Было отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила один раз в день. В исследованиях первичной эффективности применения 5 мг тадалафила. 62% и 69% попыток полового акта были успешными по сравнению с 34% и 39% пациентов, принимавших плацебо. Прием 5 мг тадалафила значительно улучшал эректильную функцию в течение 24 часов между дозами.

Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа после приёма внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от времени приема пищи, поэтому препарат тадалафил можно применять вне зависимости от приёма пищи. Время приёма (утром или вечером) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2,5 до 20 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней при приёме препарата один раз в сутки. Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.

Распределение

Средний объём распределения составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме крови связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.

У здоровых добровольцев менее 0,0005% введённой дозы обнаруживается в сперме.

Метаболизм

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит, по крайней мере, в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Выведение

У здоровых добровольцев средний клиренс тадалафила при приёме внутрь составляет 2,5 л/ч, а средний период полувыведения — 17,5 часов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном, через кишечник (около 61% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 36% дозы).

Особые группы пациентов

Возраст старше 65 лет

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приёме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Сmax была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной степенью печёночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно. При назначении препарата Тадалафил Бактэр пациентам с тяжелой печёночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми пациентами. Это различие не требует подбора дозы.

Тадалафил-сз 20мг 4 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармакологическое действие

Средство для лечения нарушений эрекции, является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 цГМФ. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил неэффективен при отсутствии сексуального стимулирования.
Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 — фермент, обнаруженный в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке.

Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 — фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ3, имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил приблизительно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, по сравнению с его влиянием на ФДЭ7-ФДЭ10.

Действует в течение 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема внутрь при наличии сексуального возбуждения.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления, по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цвета (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ6. Кроме того, не отмечается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

Клинически значимого влияния на характеристики спермы у мужчин, принимавших тадалафил в суточных дозах в течение 6 мес, не выявлено.

Состав и форма выпуска Тадалафил-сз 20мг 4 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Таблетка — 1 таб.:

  • Активное вещество: тадалафил — 20 мг;
  • Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 100.2 мг, лактоза моногидрат (лактопресс) — 123 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 53 мг, кроскармеллоза натрия — 17 мг, кросповидон М (Коллидон CL-M) — 5 мг, кросповидон (Коллидон CL) — 2 мг, гипролоза экстра тонкая — 5 мг, гипролоза — 2 мг, натрия стеарилфумарат — 2 г, натрия лаурилсульфат — 0.8 мг;
  • состав оболочки: опадрай II 85F22037 розовый — 10 мг (спирт поливиниловый, частично гидролизованный — 4 мг, титана диоксид Е171 — 2.236 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) — 2.02 мг, тальк — 1.48 мг, краситель железа оксид (II) желтый Е172 — 0.143 мг, краситель железа оксид (II) красный Е172 — 0.121 мг).

1 контурную ячейковую упаковку с 4 таблетками помещают в картонную пачку.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Характеристика

Оказывает повышение эрекции.

Способ применения и дозы

Мужчинам среднего возраста рекомендуется принимать в дозе 20 мг как минимум за 16 мин до предполагаемой сексуальной активности независимо от приема пищи. Пациенты могут осуществлять попытку полового акта в любое время в течение 36 ч после приема для того, чтобы установить оптимальное время ответа на прием тадалафила. Максимальная частота приема — 1 раз/сут.

Принимать как минимум за 16 мин до предполагаемой сексуальной активности независимо от приема пищи.

Фармакокинетика

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Cmax достигается в среднем через 2 ч. Скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. Css в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением функции эрекции аналогична фармакокинетике препарата у лиц без нарушения функции эрекции.

Vd составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы. У здоровых лиц менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид, который в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил, поэтому маловероятно, что этот метаболит является клинически значимым.

У здоровых лиц средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний T1/2 — 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61%) и в меньшей степени с мочой (около 36%).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от 51 до 80 мл/мин) или средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) AUC больше, чем у здоровых лиц.

Показания к применению Тадалафил-сз 20мг 4 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Нарушения эрекции.

Противопоказания

Одновременный прием препаратов, содержащих любые органические нитраты; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тадалафилу.

С особой осторожностью и только в случае крайней необходимости возможно применение тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточностью.

На фоне лечения тадалафилом у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) чаще отмечались боли в спине по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) или здоровыми добровольцами. У пациентов с КК≤50 мл/мин тадалафил следует применять с осторожностью.

Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с применением тадалафила, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Действие на организм

Оказывает повышение эрекции.

Применение Тадалафил-сз 20мг 4 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью

Препарат у женщин не применяется.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Следует учитывать потенциальный риск развития осложнений при сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней; нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; хроническая сердечная недостаточность (II функциональный класс и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма; артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия; инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью следует применять тадалафил у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).

Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 ч и более. Несвоевременное лечение приапизма приводит к повреждению тканей полового члена, в результате этого может наступить долговременная потеря потенции.

На фоне применения тадалафила о случаях приапизма не сообщалось.

Не рекомендуется применять тадалафила в комбинации с другими видами лечения эректильной дисфункции.

Передозировка

Симптомы: при однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией многократно, до 100 мг/сут нежелательные эффекты были такие же, что и при применении более низких доз.

Лечение: симптоматическое. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.

Побочные действия Тадалафил-сз 20мг 4 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Наиболее часто: головная боль, диспепсия.

Возможно: боль в спине, миалгия, заложенность носа, приливы крови к лицу.

Редко: отек век, боль в глазах, гиперемия конъюнктивы, головокружение.

Лекарственное взаимодействие

Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол увеличивает AUC на 107%, а рифампицин снижает ее на 88%.

Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что такие ингибиторы протеаз, как ритонавир и саквинавир, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают активность тадалафила.

При одновременном приеме антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижается скорость всасывания последнего без изменения его AUC.

Тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота и цГМФ. Поэтому применение тадалафила у пациентов, получающих нитраты, противопоказано.

Рейтинг
( 2 оценки, среднее 4.5 из 5 )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Для любых предложений по сайту: [email protected]