Эффективность и безопасность применения Анаферона детского и Анаферона для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций: систематический обзор и метаанализ

Введение

Высокая распространенность острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) во взрослой и детской популяциях делает значимым выбор эффективного и безопасного препарата для ее профилактики и лечения [1]. При отсутствии единого подхода к лекарственной терапии и профилактике ОРВИ в мире и даже в разных академических школах внутри одной страны оптимальным представляется подбор терапии с позиций доказательной медицины. Универсальным инструментом оценки весомости доказательств эффективности и безопасности лекарственного препарата является систематический обзор с метаанализом. Именно данный вариант, в отличие от классической обзорной статьи, зачастую отражающей в большей степени мнение авторов, позволяет наиболее полно и надежно оценить методологический, статистический и доказательный аспекты, включая риск систематических ошибок. Необязательный, но широко распространенный и рекомендованный при проведении систематического обзора и метаанализа подход — использование положения PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses — предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов), обновленного в 2021 г. и предполагающего обобщение и анализ данных рандомизированных клинических исследований (РКИ) [2].
В рутинной терапевтической и педиатрической практике верификация возбудителя при каждом эпизоде ОРВИ не проводится, поэтому наиболее удобны препараты широкого спектра противовирусного действия. Среди множества лекарственных средств обращают на себя внимание отечественные препараты на основе технологически обработанных (высокие разведения) аффинно очищенных антител (ТО АТ) к интерферону (ИФН) γ — Анаферон (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия), применяемый в терапевтической практике более 15 лет у пациентов старше 18 лет, и Анаферон детский (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия), активно используемый у детей в возрасте от 1 мес. уже более 20 лет в таблетках для рассасывания, а в течение последних 5 лет — и в каплях для приема внутрь у пациентов от 1 мес. до 3 лет включительно [3–5]. Стоит отметить, что многолетний опыт применения препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ накоплен не только в России, но и в странах СНГ, Юго-Восточной Азии, Мексике.

При профилактическом и лечебном применении препараты оказывают иммуномодулирующее и противовирусное действие [3–5]. Анаферон и Анаферон детский являются лекарственными препаратами регуляторного типа — они способны таргетно влиять на иммунопатогенез ОРВИ вне зависимости от этиологии. Универсальность иммуноопосредованного противовирусного действия при ОРВИ Анаферона и Анаферона детского реализуется благодаря влиянию на ИФН-γ с последующим вовлечением в механизм действия системы ИФН и сопряженных с ними цитокинов для оптимизации ответа иммунной системы на вирусную агрессию [3–7].

Эффективность Анаферона и Анаферона детского для лечения и профилактики ОРВИ при благоприятном профиле их безопасности продемонстрирована в клинических исследованиях (КИ), включая двойные слепые плацебо-контролируемые РКИ, с участием более 8500 пациентов [8–24]. Несмотря на обширную доказательную базу эффективности и безопасности Анаферона и Анаферона детского при ОРВИ/гриппе, обобщенный анализ результатов РКИ по препаратам ранее не проводился.

Цель исследования:

оценка эффективности и безопасности применения препаратов Анаферон и Анаферон детский для профилактики и лечения ОРВИ с использованием метаанализа.

Основные клинические вопросы, ответы на которые даны в ходе выполнения обзора и метаанализа, — эффективен и безопасен ли Анаферон детский для лечения ОРВИ/гриппа, а также эффективно и безопасно ли применение препаратов Анаферон и Анаферон детский для профилактики ОРВИ/гриппа.

Материал и методы

Стратегия поиска и отбора данных

Проведен поиск информации о КИ в открытых источниках (в Интернете, медицинской библиотеке) с использованием ключевых слов «Анаферон» и «Анаферон детский». При проведении поиска не было ограничения результатов по языку, дате или статусу публикации. Стратегия поиска информации включала обращение к официальным сайтам — отечественным и зарубежным реестрам КИ и базам данных, электронным библиотекам, среди которых: Государственный реестр лекарственных средств (grls.ru); Национальная медицинская библиотека США ClinicalTrials.gov (clintrials.gov); Международная платформа для регистрации клинических испытаний (ICTRP — International Clinical Trials Registry Platform) ВОЗ (www.who.int/ictrp/search/en), PubMed, EMBASE, MEDLINE, Кокрейновская библиотека, научная электронная библиотека eLIBRARY.RU, Российская научная электронная библиотека КиберЛенинка (cyberleninka.ru). Для повышения репрезентативности данных по эффективности и безопасности (получение информации в рамках фармаконадзора) у компании-производителя были запрошены отчеты о результатах КИ.

Критерии отбора КИ для включения в метаанализ:

дизайн исследования: проспективное РКИ;

участники РКИ:

пациенты мужского и женского пола в возрасте от 1 мес. с диагнозом: ОРВИ/грипп/ОРИ (острая респираторная инфекция вирусного генеза) для Анаферона детского по показанию «лечение ОРВИ/гриппа»;

пациенты мужского и женского пола в возрасте от 1 мес. для Анаферона детского и от 18 лет для Анаферона по показанию «профилактика ОРВИ/гриппа»;

применение в РКИ препаратов Анаферон и Анаферон детский для профилактики и/или лечения ОРВИ/гриппа согласно инструкциям по их медицинскому применению [3–5];

использование в качестве одной из конечных точек /критерия эффективности в РКИ по изучению лечебной эффективности Анаферона детского при ОРВИ/гриппе длительности заболевания и/или длительности лихорадочного периода;

использование в качестве одной из конечных точек в РКИ по изучению профилактической эффективности Анаферона и Анаферона детского в отношении ОРВИ/гриппа доли незаболевших/заболевших пациентов.

В метаанализ не включали не соответствующие критериям включения РКИ, дублирующие публикации результатов РКИ и исследования с недостаточными для статистического анализа данными. Для оценки методологического качества РКИ проведен анализ риска предвзятости/смещения. В соответствии с рекомендациями Кокрейновского сотрудничества рассматривали следующие критерии: метод рандомизации, наличие ослепления в исследовании и его тип, соответствие результатов конечным точкам/критериям эффективности и полнота представленности результатов с последующей оценкой риска смещения в исследовании в целом как низкого, среднего, высокого и неопределенного [26, 27].

Данный обзор включает:

метаанализ лечебной эффективности Анаферона детского при ОРВИ/гриппе/ОРИ по конечным точкам «длительность заболевания» и «длительность лихорадки». Дополнительно оценено влияние препарата на длительность интоксикации, катаральных симптомов (ринита и кашля) и динамику уровня ИФН-γ и ИФН-α;

метаанализ профилактической эффективности Анаферона и Анаферона детского при ОРВИ/гриппе по конечной точке «доля незаболевших пациентов» с расчетом коэффициента эффективности (КЭ) препарата.

Безопасность терапии оценивали с учетом количества и характера нежелательных явлений (НЯ), их связи с приемом препарата, отклонений лабораторных и жизненно важных показателей на фоне приема препаратов.

При подготовке обзора использованы модифицированные/адаптированные элементы из PRISMA 2021 Checklist (проверочный лист) и PRISMA 2021 flow diagram (блок-схема) для новых систематических обзоров, включающих поиск в базах данных, реестрах и других источниках [2, 25].

Статистическая методология

Для предварительной статистической обработки данных использованы методы описательной статистики. Сравнение непрерывных показателей (длительностей симптомов) в отдельных исследованиях проводилось с помощью критерия Стьюдента. При выполнении метаанализа непрерывных показателей с использованием объединенных оценок средних значений и стандартных отклонений применяли расчет Z-теста для средневзвешенного размера эффекта Hedges’ g, построение для него 95% доверительного интервала (ДИ) и вычисление p-value для принятия/отвержения гипотезы равенства эффекта нулю. Рассчитывали 95% ДИ с помощью двух подходов: без учета разнородности результатов (модель фиксированных эффектов, МФЭ) и с учетом этого обстоятельства (модель случайных эффектов, МСЭ). Рассчитывали также кохрановскую Q-статистику (Cochran’s Q), позволяющую с помощью проверки статистической гипотезы оценить степень однородности результатов исследований. Для оценки различий в частотных показателях отдельных исследований использовали точный критерий Фишера; для оценки совокупных частотных данных — критерий Кохрана — Мантеля — Хензеля (Cochran — Mantel — Haenszel, CMH).

При анализе профилактической эффективности для сравнения долей незаболевших пациентов рассчитывали показатели относительного риска (ОР) и отношения шансов (ОШ). Результаты представлены в виде индивидуальных и обобщенных показателей (OШ и ОР), а также соответствующих 95% ДИ (препарат/плацебо или препарат/ группа сравнения). Оценку гомогенности данных при расчете частотных показателей проводили с помощью теста Бреслоу — Дэй (Breslow-Day Test).

Также рассчитывали КЭ (%) по формуле:

КЭ=100 × (б — а) / б,

где а — заболеваемость среди лиц, получавших препарат, б — заболеваемость среди лиц, не получавших препарат.

Результаты исследования

Отбор исследований

В открытых источниках по ключевым словам найдено 1297 публикаций, 2 публикации в печатном варианте, дополнительно 3 отчета о КИ были предоставлены компанией-спонсором. В метаанализ включены данные 11 РКИ (рис. 1).

Оценка риска предвзятости/смещения в исследованиях

Данные по оценке риска предвзятости/смещения в исследованиях представлены в таблице 1.

Метод рандомизации описан только в 4 РКИ, маскировка распределения была предусмотрена в 3 РКИ, где процедура рандомизации проводилась с использованием автоматизированной интерактивной голосовой системы, посредством способа плавающих блоков случайным образом распределяющей пациентов в 2 группы. Также в этих РКИ количество поставляемого в исследовательские центры исследуемого препарата превышало количество запланированных участников, что дополнительно маскировало распределение, так как исследователи не могли знать заранее, в какую именно из 2 групп будет распределен каждый конкретный пациент. В 9 исследованиях было использовано двойное ослепление (РКИ 1-9), 2 РКИ были открытыми. Во всех РКИ были представлены результаты в соответствии с заявленными критериями эффективности. В целом дизайн всех включенных в метаанализ исследований соответствовал заявленным целям, а риск предвзятости/смещения по рассмотренным критериям может быть оценен как низкий (РКИ 1, 2, 9), средний (РКИ 5, 6) и неопределенный (РКИ 3, 4, 7, 8, 10, 11) [27]. Результаты по оценке риска предвзятости как «неопределенного» в РКИ 3, 4, 7, 8 связаны в основном с отчетностью по дизайну исследования: отсутствие подробной информации о методе рандомизации и маскировке распределения, а в РКИ 10 и РКИ 11 — о методе ослепления.

Краткое описание включенных в метаанализ исследований

В метаанализ включены данные из 11 РКИ с участием 3079 пациентов в возрасте от 1 мес. до 69 лет, из них 1729 человек участвовали в исследованиях профилактической эффективности препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ и 1550 пациентов — лечебной эффективности этих препаратов. Девять РКИ были двойными слепыми плацебо-контролируемыми, 2 РКИ — открытого типа. Все исследования были проспективными, в параллельных группах. Четыре исследования (РКИ 1, 2, 4, 9) были многоцентровыми, 2 из них — международными: РКИ 1 проводилось в 3 странах (Российская Федерация (РФ), Республика Беларусь и Украина), РКИ 9 — в 2 странах (РФ, Республика Узбекистан) (табл. 2).

В РКИ 1, 3–11 использовалась таблетированная форма препаратов Анаферон и Анаферон детский, в РКИ 2 — жидкая лекарственная форма Анаферона детского. Режим дозирования препаратов в РКИ соответствовал актуальным инструкциям по их медицинскому применению: на один прием рекомендована 1 таблетка (или 10 капель для РКИ 2) [3–5]. Несмотря на различия в лекарственной форме препарата и целевой возрастной аудитории, специфика механизма действия препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ позволяет избежать необходимости подбора индивидуального режима дозирования в зависимости от возраста и массы тела пациента. С лечебной целью в РКИ 1–7 препараты применялись в первые 2 ч каждые 30 мин (всего 5 приемов), затем в течение первых суток — еще 3 приема через равные промежутки времени. Со 2-х суток и далее до выздоровления (или 5–14 дней в зависимости от выраженности клинической симптоматики) / до 5 суток в РКИ 2 — по 1 таблетке или 10 капель 3 р/сут. С профилактической целью в РКИ 5, 8–11 препараты применяли по 1 таблетке 1 р/сут в течение 3 мес./12 нед.

Из 11 включенных в метаанализ исследований 2 РКИ были проведены у пациентов с ОРИ, 1 РКИ — у пациентов с гриппом, в 6 РКИ оценивалась эффективность и безопасность препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ в отношении ОРВИ/гриппа и в 2 исследованиях — при ОРИ/ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом (ГИС), одно из которых включало пациентов только с коронавирусной этиологией заболевания (табл. 3).

В 6 РКИ с участием 2143 пациентов проводилась верификация возбудителя (ПЦР-диагностика, иммуноферментный анализ, иммунофлуоресценция, реакция непрямой гемагглютинации и просвечивающая электронная микроскопия) [8, 10, 12, 15–17]. Среди возбудителей ОРВИ в РКИ 1 и 3 преобладали вирусы гриппа, в РКИ 6 — адено-, рота-, коронавирусы, в РКИ 7 — коронавирусы, в РКИ 8 и 9 — риновирус и респираторно-синцитиальный (РС) вирус. В РКИ 9 эпизоды корона- и бокавирусной инфекции были отмечены только в группе пациентов, получавших плацебо [8]. В 4 исследованиях с участием 903 пациентов оценивалась динамика вирусной нагрузки/элиминации возбудителя, 2 других РКИ были посвящены оценке профилактического действия препарата, и данный параметр в них не оценивался. В остальных РКИ диагноз ставили на основании клинических данных.

Ряд РКИ был посвящен изучению действия препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ в особых группах пациентов. Так, в РКИ 5 и РКИ 11 профилактическая и лечебная эффективность Анаферона и Анаферона детского соответственно оценивалась у лиц с хроническими заболеваниями органов дыхания. В РКИ 5 были включены пациенты с легким или среднетяжелым течением бронхиальной астмы (БА), а в РКИ 11 — больные с бронхолегочной патологией (БА, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких) [14, 19]. Более 45% пациентов, включенных в РКИ 8, посвященное оценке профилактической эффективности Анаферона детского, относились к группе часто болеющих детей (ЧБД) [17].

Помимо длительности заболевания (РКИ 1–3, 5–7), длительности лихорадки (РКИ 2–7) и доли незаболевших пациентов (РКИ 5, 8–11), в качестве конечных точек были использованы длительность интоксикации (РКИ 3–7), средняя длительность эпизода ОРВИ/гриппа при его возникновении на фоне профилактического приема исследуемых препаратов (РКИ 8, 10, 11) и ряд других параметров (табл. 4).

В РКИ 8 и 10 рассчитывался КЭ препарата при гриппе и ОРВИ [17, 18].

Оценка безопасности

В качестве критериев безопасности чаще всего оценивались НЯ (см. табл. 4). Общее количество репортированных НЯ составило 114 при приеме препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ и 117 — при приеме плацебо. В РКИ 1, 2, 8 и 9 статистически значимые различия между группой исследуемого препарата и группой плацебо по НЯ отсутствовали [8–10, 17]. В остальных РКИ на фоне приема Анаферона и Анаферона детского ни одного НЯ зарегистрировано не было. В ходе обобщенной оценки безопасности установлено, что с момента регистрации препаратов по май 2021 г. всего было выявлено 156 НЯ и нежелательных реакций (НР). Большинство зафиксированных при применении препаратов Анаферон и Анаферон детский НР/НЯ — проявления повышенной индивидуальной чувствительности, информация о возможности появления которых содержится в инструкциях по медицинскому применению препаратов [3–5]. Остальные НР/НЯ являются единичными, относятся к разным классам систем и органов MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities — Медицинский словарь для регуляторной деятельности), имеют низкий уровень причинно-следственной связи с приемом препарата. За весь период обращения препаратов на рынке сигналов безопасности или других проблем безопасности в связи с препаратами на основе ТО АТ к ИФН-γ не выявлено, соотношение «польза/риск» для препаратов остается положительным.

Результаты метаанализа РКИ эффективности Анаферона детского в лечении ОРВИ/гриппа

Метаанализ эффективности Анаферона детского для лечения ОРВИ/гриппа проведен на основе данных 7 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ (РКИ 1–7) с участием 1550 пациентов в возрасте от 1 мес. Пациенты включались в РКИ 1, 2, 5 в первые 24 ч от начала заболевания, в РКИ 3 и РКИ 4 — в 1–2-е сутки, по РКИ 6 и РКИ 7 данных не найдено. Во всех РКИ Анаферон детский и плацебо применялись на фоне стандартной терапии ОРВИ, включавшей в том числе прием жаропонижающих препаратов.

Для анализа показателя «длительность заболевания» были взяты данные 1245 пациентов из 6 РКИ (РКИ 1–3, 5–7), «длительность лихорадки» — данные 981 пациента из 6 РКИ (РКИ 2–7). Дополнительно оценены критерии «длительность интоксикации» (РКИ 3–7), «длительность ринита» и «длительность кашля» (РКИ 3–5, 7).

В среднем длительность ОРВИ/гриппа при приеме Анаферона детского была в 1,4 раза короче, чем при приеме плацебо, и составляла 4,71±2,53 дня против 6,37±6,23 дня (p<0,001). Средняя длительность лихорадки при приеме Анаферона детского — 2,19±1,21 дня против 3,22±1,81 дня на фоне плацебо (p<0,001). Средняя длительность интоксикации по всем исследованиям составляла в группе Анаферона детского 2,76±1,28 дня против 4,23±3,14 дня в группе плацебо, ринита — 3,87±1,44 дня и 5,12±2,73 дня, кашля — 3,71±3,10 дня и 7,02±6,33 дня соответственно (p<0,001).

Несмотря на гетерогенность данных по рассматриваемым критериям при проверке на гомогенность и предпочтительность использования МСЭ для всех критериев, кроме критерия «длительность кашля», для полноты представления далее приведены результаты, полученные и с использованием МФЭ (табл. 5).

По результатам метаанализа Анаферон детский продемонстрировал значимое превосходство во влиянии на продолжительность ОРВИ/гриппа и лихорадочного синдрома над плацебо в виде достоверного уменьшения продолжительности как заболевания, так и лихорадочного синдрома. Размер эффекта, отражающий сравнительный эффект, нормированный на стандартную ошибку данных, по критерию «длительность заболевания» был максимальным в РКИ 7 и РКИ 6 — 2,63 и 1,88 соответственно и наименьшим — в РКИ 1 (рис. 2A). Размер эффекта по критерию «длительность лихорадки» был максимальным в РКИ 3, 6 и 7, составив 1,52, 1,38 и 1,27 соответственно, и наименьшим — в РКИ 2 (рис. 2B).

При оценке дополнительных критериев эффективности показано достоверное преимущество применения Анаферона детского в лечении ОРВИ/гриппа для более быстрого купирования как симптомов интоксикации с максимальным размером эффекта в РКИ 6 и 7, так и катарального синдрома (ринита и кашля) с максимальным размером эффекта в РКИ 7 (табл. 6).

Таким образом, в ходе метаанализа лечебной эффективности Анаферона детского при ОРВИ/гриппе получены убедительные доказательства более высокой эффективности по сравнению с плацебо по всем рассмотренным критериям.

Отдельно проанализирован интерфероновый статус по данным 334 пациентов из 3 исследований (РКИ 3, 6, 7). На фоне терапии ОРВИ/гриппа у 105 пациентов в РКИ 3 исследовались уровни индуцированной продукции ИФН-α и ИНФ-γ, суммарный ИФН в сыворотке, спонтанный ИФН. У 229 пациентов в РКИ 6 и 7 дополнительно определялся уровень сывороточного ИФН-α и ИФН-γ.

В метаанализе показано достоверное влияние Анаферона детского на уровень индуцированных ИФН-α и ИФН-γ на 2–3-й дни лечения с сохранением эффекта к окончанию терапии. Средневзвешенный размер эффекта для индуцированной продукции ИФН-γ на 2–3-й день терапии в МФЭ составил 0,99 [95% ДИ 0,66; 1,33] (р<0,001, двусторонний Z-тест), в МСЭ — 1,27 [95% ДИ 0,06; 2,48] (р=0,039, двусторонний Z-тест).

Результаты метаанализа РКИ эффективности Анаферона и Анаферона детского для профилактики ОРВИ/гриппа

Метаанализ профилактической эффективности Анаферона и Анаферона детского при ОРВИ/гриппе проведен на основе данных 5 РКИ с участием 1729 пациентов в возрасте от 1 мес. (для Анаферона детского в таблетках для рассасывания) и от 18 лет (для Анаферона). Три РКИ — двойные слепые плацебо-контролируемые (РКИ 5, 8, 9), 2 исследования — открытого типа (РКИ 10, 11). В РКИ 5, 8, 10, 11 дополнительно оценивалась продолжительность заболевания/симптомов при возникновении эпизода ОРВИ/гриппа на фоне профилактического вмешательства.

В целом доля пациентов, не заболевших ОРВИ/гриппом на фоне приема Анаферона детского, составила 70,3% против 56,3% при приеме плацебо (CMH=38,8; p<0,0001) при совокупном КЭ 32%. При приеме Анаферона в среднем доля не заболевших ОРВИ/гриппом пациентов составила 60% против 7,6% в группе сравнения (CMH=81,5; p<0,0001) с КЭ 56,7%.

Проведенный метаанализ данных РКИ по критерию «доля незаболевших пациентов» продемонстрировал превосходство профилактической эффективности препаратов на основе ТО АТ к ИФН-γ. Суммарный ОР для Анаферона детского составил 1,25 [95% ДИ 1,2; 1,3] при ОШ 2,2 [95% ДИ 1,7; 2,9], для Анаферона соответствующие показатели составили 6,7 [95% ДИ 3,8; 11,8] и 20,1 [95% ДИ 9,2; 44,0] (рис. 3 и 4).

Результаты оценки гомогенности ОШ в исследованиях Анаферона и Анаферона детского с помощью теста Бреслоу — Дэй представлены в таблице 7.

Таким образом, результаты метаанализа профилактической эффективности Анаферона и Анаферона детского показали существенное превосходство их применения для профилактики гриппа и других ОРВИ по сравнению с плацебо и отсутствием профилактического вмешательства.

Оценка эффективности анаферона детского в неспецифической профилактике ОРВИ у младших школьников

По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека за 2005 г., среди детского населения в возрасте до 14 лет было зарегистрировано около 16,5 млн. случаев острых респираторных вирусных заболеваний (ОРВИ), из них доля случаев подтвержденного гриппа составила 2,3% — более 370 тыс. [1].

Причиной респираторной патологии являются около 300 видов возбудителей. Это обширная группа микроорганизмов, которая включает в себя не только вирусы (вирусы гриппа А и В, аденовирус, вирус парагриппа, RS-вирус, рино- и реовирусы, корона- и пикорнавирусы и др.) — около 200 видов, но и другие возбудители: оппортунистические инфекции, бактерии и грибы [2, 3].

В настоящее время существуют три основных способа контроля над ОРВИ и гриппом: вакцинация, химиотерапия и неспецифическая профилактика [4]. Вакцинация против вирусов гриппа, обеспечивая стойкий и продолжительный защитный эффект, имеет, к сожалению, узкую направленность. Кроме того, постоянно меняющиеся антигенные свойства вируса гриппа, связанные с его высокой изменчивостью, существенно затрудняют проведение полноценной вакцинопрофилактики [5].

Химиотерапия предполагает использование синтетических и природных веществ, воздействующих на репродукцию вирусов. Однако достаточно узкий спектр действия и возможность быстрого формирования резистентности вируса к препаратам этого класса ограничивает их применение [5].

В связи с этим в настоящее время вполне закономерно акцентировать внимание на неспецифической профилактике ОРВИ и гриппа, связанной прежде всего с повышением активности естественных механизмов противоинфекционной защиты.

Особое значение в программах сезонной неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ придается иммуномодулирующим средствам и индукторам эндогенных интерферонов [5]. В настоящее время интересным препаратом является один из представителей этой группы — анаферон детский.

В его состав входят аффинно очищенные антитела к γ-интерферону (γ-ИНФ) человека: смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С50. Согласно многочисленным литературным данным, анаферон детский обладает иммуномодулирующим и противовирусным действием [6, 7, 8].

Известно, что продукция интерферонов является важным компонентом полноценного иммунного ответа на вирусную инфекцию и во многом определяет характер течения болезни [9]. Анаферон оказывает разностороннее модулирующее действие на все звенья иммунной системы и интерферонового статуса [6, 8, 10]. Так, анаферон индуцирует и модулирует образование эндогенных «ранних» интерферонов α, β и, что особенно важно, γ-ИНФ. Интерфероны подавляют репликацию вируса, препятствуют заражению других клеток. Под воздействием анаферона также повышается функциональная активность макрофагов и NK-клеток (цитотоксических лимфоцитов), которые лизируют уже зараженные клетки. Все эти процессы лежат в основе относительно быстрого противовирусного эффекта анаферона [6, 8, 10].

Кроме этого анаферон влияет на выработку эндогенных цитокинов, восстанавливает их активность и модулирует функционально сопряженные с ними процессы. Анаферон является индуктором как клеточного (через Тh-1), так и гуморального (через Тh-2) иммунного ответа: он повышает выработку цитокинов Тh-1 (γ-ИФН и интерлейкина (ИЛ)-2) и Тh-2 (ИЛ-4, ИЛ-10). Кроме того, анаферон регулирует соотношение активностей Тh-1 и Тh-2 и повышает продукцию антител (включая секреторный иммуноглобулин А) [6].

За счет использования специальной технологии производства действующее вещество в препарате содержится в сверхмалых дозах. В связи с этим анаферон обладает высокой безопасностью и может широко применяться как средство неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ в эпидемически опасный период в организованных детских коллективах [11]. Анаферон детский показан здоровым детям для профилактики ОРВИ и гриппа, а также детям, относящимся к группе часто и длительно болеющих [12, 13, 14].

В период января–февраля 2005 г. для изучения эффективности анаферона детского в профилактике ОРВИ и гриппа нами было проведено комплексное исследование на базе общеобразовательной школы здорового ребенка.

Для профилактического применения анаферон детский применялся в эпидемически опасный период по 1 таблетке в сутки в течение 40 дней, сублингвально. Данная схема оправдала себя с положительной стороны, она проста и удобна в применении в массовых детских коллективах [11, 12, 13, 14].

В исследовании участвовали 200 детей 1-го и 2-го классов в возрасте от 7 до 8 лет. При формировании основной и контрольной групп использовалась рандомизация (простой метод), что позволило обеспечить однородность групп. Дети, составившие основную группу (100 детей), получали анаферон детский для неспецифической профилактики ОРВИ. В контрольную группу (100 детей) входили дети, которым неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа не проводилась. В результате рандомизации в каждом классе присутствовали дети как из основной, так и из контрольной группы. Анализируя эффективность профилактики гриппа и ОРВИ препаратом анаферон детский, следует отметить, что в период эпидемии из получавших этот препарат детей заболело только 13%, тогда как в группе школьников, не получавших средства неспецифической профилактики ОРВИ, заболели 58% (рис. 1).

Показатель защищенности составил около 77,6%. Достоверность оценивали с помощью двухстороннего критерия Фишера (p < 0,001).

Согласно поставленным задачам, отдельно анализировались особенности течения ОРВИ, в частности, тяжесть заболевания.

Только у 6 детей из основной группы было отмечено тяжелое течение ОРВИ, в то время как в контрольной группе 28 детей перенесли острое респираторное заболевание в тяжелой форме. Данные различия также достоверны в соответствии с двухсторонним тестом Фишера (p < 0,001) (рис. 2).

При оценке фармакоэкономической эффективности нами использовались данные И. Л. Шаханиной [15]. Стоимость проведения неспецифической профилактики ОРВИ анафероном детским составила 24 500 руб. Стоимость лечения случаев ОРВИ 74 200 руб. Таким образом, общие затраты в основной группе составили 98 700 руб. Оценка профилактического действия показала, что с помощью применения анаферона детского было предупреждено 45 случаев ОРВИ, в том числе 23 эпизода осложнения от ОРВИ. При этом предупрежденный экономический ущерб составил 270 900 рублей. При сравнении затрат на проведение неспецифической профилактики ОРВИ анафероном детским с суммой предотвращенного экономического ущерба оказалось, что экономическая выгода от применения анаферона детского в младших классах средней школы на 100 детей составила 172 200 руб.

На основании результатов нашего исследования можно сделать следующие выводы:

• aнаферон детский показал высокую эффективность как средство для неспецифической профилактики ОРВИ у детей в общеобразовательных школах по отношению гриппа и ОРВИ в эпидемически опасный период, в зимний сезон 2004-2005 гг;
• отсутствие противопоказаний, а также отсутствие побочных эффектов, удобный способ (таблетка сублингвально) и схема применения (по 1 таблетке 1 раз в сутки, ежедневно в течение 40 дней) позволяют широко применять анаферон детский в массовых детских коллективах;
• анаферон детский может быть с успехом использован для массовой профилактики гриппа и ОРВИ, а также их осложнений в школьных коллективах в период сезонных заболеваний респираторного тракта;
• экономическая эффективность использования анаферона детского среди учащихся младших классов общеобразовательных школ, как показали исследования, достаточно высока.

Литература

1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2005 г. Справочная информация Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Федерального государственного учреждения здравоохранения, «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии».
2. Евстропов А. Н. Возбудители острых респираторных вирусных инфекций человека//Клиническая антимикробная химиотерапия. 2001. Т. 3. № 1-2. С. 38-41.
3. Колобухина Л. В. Вирусные инфекции дыхательных путей//Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 13-14. С. 559-564.
4. Дриневский В. П., Осидак Л. В., Цыбалова Л. М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство/под ред. О. И. Киселева. СПб.: СпецЛит, 2003. С. 181.
5. Ершов Ф. И., Касьянова Н. В., Полонский В. О. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ?//Консилиум Медикум. 2003. Т. 5. № 6. С. 129-135.
6. Осидак Л. В., Афанасьева О. И., Дриневский В. П. Анаферон детский. Новое средство в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ у детей: метод. пособие для врачей. СПб., 2003. С. 25.
7. Чувиров Г. Н., Маркова Т. П. Противовирусная терапия в лечении гриппа//Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 21. С. 1216-1226.
8. Учайкин В. Ф., Эпштейн О. И., Сергеева С. А., Орлова Т. Г., Харламова Ф. С. и др. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью: пособие для врачей педиатров, инфекционистов/под ред. В. Ф. Учайкина. М., 2003. С. 35.
9. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. С. 240.
10. Мартюшев-Поклад А. В. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону: дис. … канд. мед. наук. Томск, 2003. 119 с.
11. Тимченко В. Н., Чернова Т. М. Современные методы профилактики гриппа//Терра Медика. 2005. № 4. С. 14-18.
12. Новые возможности профилактики и лечения ОРВИ у детей: эффективность и безопасность: По материалам научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» 2005//Поликлиника. 2006. № 1. С. 10-11.
13. Лыткина И. Н., Волкова Н. А. Опыт применения некоторых современных препаратов при проведении неспецифической профилактики ОРВИ в детских организованных коллективах//Детские инфекции. 2004. № 4. С. 49-54.
14. Куприна Н. П., Кокорева С. П., Семенченко Л. В., Шишлова С. А., Рагозина В. Н. Клинико-лабораторная эффективность применения «Анаферона детского» в комплексной терапии часто болеющих детей. // Детские болезни. 2005. №3. С.54-58.
15. Шаханина И. Л., Осипова Л. А. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 4. С. 19-21.

Т. И. Гаращенко, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Ильенко, доктор медицинских наук, профессор М. В. Гаращенко РГМУ, Москва

Обсуждение

В основе рационального применения лекарственных препаратов для лечения и профилактики ОРВИ/гриппа лежит предпочтительное использование средств с весомой доказательной базой. В данном метаанализе продемонстрированы убедительные преимущества эффективности и безопасности применения препаратов Анаферон и Анаферон детский для профилактики и лечения ОРВИ.

Метаанализ лечебной эффективности Анаферона детского при ОРВИ/гриппе по критериям «длительность заболевания» и «длительность лихорадки» с дополнительной оценкой влияния препарата на длительность интоксикации, катаральных симптомов (ринита и кашля) и динамику уровня ИФН-γ и ИФН-α показал достоверное уменьшение сроков заболевания и продолжительности отдельных симптомов. Анаферон детский продемонстрировал статистически значимо лучшую эффективность по сравнению с плацебо по всем рассмотренным показателям. Так, по одной из ключевых конечных точек — «длительность заболевания» — средневзвешенный размер эффекта составил 1,05 [95% ДИ 0,44; 1,67], по другой — «длительность лихорадки» — 0,97 [95% ДИ 0,61; 1,33] (p<0,001, p-value двустороннего Z-теста; МСЭ). Лечебная эффективность Анаферона детского не зависела ни от возбудителя ОРВИ, ни от клинической картины, включая ОРВИ с сочетанным поражением респираторного тракта и ГИС, ни от наличия коморбидности (БА). Полученные данные по влиянию Анаферона детского на уровень индуцированной продукции ИФН-γ и ИФН-α свидетельствуют о его способности активировать ключевые цитокины иммунной системы — ИФН, что позволяет естественным факторам противовирусной иммунной защиты более полноценно реализовать свой потенциал на фоне приема препарата.

Не вызывающим сомнения профилактическим вмешательством при гриппе является вакцинация. Согласно данным Центра по контролю заболеваний и профилактики США эффективность вакцинации против гриппа для всех типов вакцин в сезон 2019/2020 у пациентов старше 18 лет составила 26–45% [28]. КЭ в отношении ОРВИ/гриппа составил 32% для Анаферона детского и 56,7% для Анаферона. Метаанализ профилактической эффективности Анаферона детского и Анаферона при ОРВИ/гриппе по критерию «доля незаболевших пациентов» продемонстрировал значимую профилактическую эффективность препаратов — для Анаферона детского ОР составил 1,2 [95% ДИ 1,2; 1,3] при ОШ 2,2 [95% ДИ 1,7; 2,9], для Анаферона — 6,7 [95% ДИ 3,8; 11,8] и 20,1 [95% ДИ 9,2; 44,0] соответственно. При этом доля не заболевших ОРВИ/гриппом при приеме Анаферона пациентов превышала таковую при отсутствии профилактического вмешательства почти в 8 раз, а при приеме Анаферона детского — в 1,3 раза по сравнению с плацебо. Профилактическая эффективность препаратов не зависела от наличия сопутствующей бронхолегочной патологии или принадлежности ребенка к группе ЧБД.

Оценка безопасности применения Анаферона и Анаферона детского с учетом количества и характера НЯ, их связи с приемом препарата, отклонений лабораторных и жизненно важных показателей на фоне приема препаратов подтвердила их благоприятный профиль безопасности.

Отдельно следует остановиться на ограничениях и сильных сторонах данного метаанализа. Безусловно сильными сторонами проведенного анализа является отсутствие ограничений по полу, возрасту и сопутствующей ОРВИ/гриппу патологии, позволяющее максимально интерполировать расчетные данные на условия реальной клинической практики.

К ограничениям метаанализа в части лечения ОРВИ/гриппа можно отнести оценку эффективности исследуемого препарата на фоне использования базовой терапии, включавшей применение жаропонижающих препаратов. Однако данная проблема в любых РКИ носит этический характер. Относительным ограничением можно считать неоднородность РКИ по критериям эффективности, не противоречащую при этом критериям включения в метаанализ — только по 6 РКИ из 7 проанализированы длительность заболевания и длительность лихорадки. Данные по дополнительным критериям были представлены в 5 исследованиях — по длительности интоксикации и в 4 РКИ — по длительности ринита и кашля.

Сильной стороной метаанализа эффективности Анаферона детского для лечения ОРВИ/гриппа, безусловно, является дизайн РКИ — все исследования, включенные в анализ, были двойными слепыми плацебо-контролируемыми. Однако в одном РКИ группа плацебо-контроля была менее 30 человек и при оценке риска смещения, ряд РКИ в силу недостаточной представленности сведений о процедуре рандомизации и маскировке распределения были отнесены к РКИ с неопределенным риском, что также может быть отнесено к ограничениям данного метаанализа и несколько снижать качество доказательств.

Частичное отсутствие информации в РКИ о вакцинации против гриппа, которая могла дополнительно повлиять на результаты профилактического применения Анаферона и Анаферона детского, а также открытый дизайн РКИ 10 и РКИ 11 являются ограничениями метаанализа, посвященного оценке профилактической эффективности препаратов. Кроме того, часть данных взята не только из двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, но также и из сравнительных (noninferiority) исследований.

Опыт применения Анаферона в педиатрической практике

В статье проводится обзор клинических исследований по применению препарата Анаферон. Анаферон – противовирусное средство с иммуномодулирующей активностью, многолетний опыт применения которого доказал эффективность и безопасность препарата в лечении и профилактике широкого спектра вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний у детей. Ключевыми механизмами действия Анаферона являются индукция эндогенных интерферонов I и II типов, а также аллостерическая модуляция рецептора интерферона гамма. Авторы отмечают, что высокая безопасность препарата, возможность его применения у детей с 1-месячного возраста, отсутствие привыкания позволяют рекомендовать Анаферон в качестве препарата выбора для лечения и профилактики инфекционных заболеваний различной этиологии.

Введение

Инфекционные болезни остаются самыми распространенными в детском возрасте, среди которых одно из ведущих мест занимают острые респираторные заболевания и острые кишечные инфекции. Ежегодно в мире регистрируется более миллиарда случаев острых респираторных заболеваний и столько же острых кишечных инфекций.

Наиболее часто болеют дети, посещающие школьные и дошкольные учреждения, что напрямую связано с увеличением числа контактов. Прежде всего речь идет об острых респираторных заболеваниях и гриппе, которые на первом году посещения ребенок переносит в среднем 8 раз, на втором году – 4–6 раз, на третьем – 3–4 раза. Всего в общей сложности в 2012 г. в стране острыми инфекциями верхних дыхательных путей переболело 28 млн 423 тыс. 135 человек, из которых 67% – дети до 14 лет. Показатель заболеваемости составил 19 896,3 на 100 тысяч человек, а у детей до 14 лет – 87 391,6 на 100 тысяч человек. По-прежнему остается высокой заболеваемость острыми кишечными инфекциями. Если в 2002 г. в стране было зарегистрировано 635 514, то в 2012 г. – 808 585 случаев острых кишечных инфекций. Среди заболевших более 60% детей, среди них большинство в возрасте до 3 лет.

Несомненным достижением в области изучения острых респираторных заболеваний и острых кишечных инфекций следует считать их этиологическую расшифровку. Скрининговое обследование показало, что около 60% всех диарейных заболеваний вызываются вирусами, при этом чаще всего ротавирусами (80%), реже – астро-, калици- и аденовирусами (15%) и в 5% случаев причиной заболевания являются ассоциации вирусов. Около 12% острых кишечных инфекций вызываются бактериями, этиология 28% остается неуточненной.

В структуре острых респираторных заболеваний также преобладают острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (90–95%). На долю бактериальных и других острых респираторных заболеваний (вызванных стафилококками, реже стрептококками, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Mycoplasma spp

., грибами и др.) приходится 5–10%.

Диагностика ОРВИ

Среди причин тотальной распространенности ОРВИ можно выделить наличие чрезвычайного множества респираторных патогенов, формирование типоспецифического постинфекционного иммунитета и легкость передачи возбудителей. Тем не менее сформированный в процессе эволюции преимущественный тропизм к тому или иному участку респираторного тракта дает возможность выделить характерные признаки, что упрощает дифференциальную диагностику заболевания и позволяет своевременно назначить этиотропные средства.

Так, для парагриппа характерны симптомы поражения слизистой гортани, что в 50% случаев проявляется синдромом крупа. Аденовирусной инфекции свойственно поражение слизистой оболочки носоглотки с вовлечением в процесс лимфоидных образований с формированием фаринготонзиллита, фарингита. При респираторно-синцитиальной инфекции патологический процесс начинается с поражения слизистой мелких и средних бронхов, что клинически проявляется экспираторной одышкой. Начальным симптомом гриппозной инфекции является трахеит, а риновирусной – ринит.

Таким образом, топическая диагностика занимает центральное место в системе клинических ориентиров в ОРВИ. В принципе выявление патогномоничного для данной инфекции симптома является центральным звеном в диагностике заболевания [1]. Так, например, особенностью клинической картины всех калицивирусных инфекций является наличие симптомокомплекса поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде тошноты, рвоты и боли в животе, в то время как для шигеллеза характерен колитический синдром, что связано с тропностью Shigella spp

. к слизистой оболочке толстого кишечника.

Иммунотропные препараты в терапии ОРВИ

Представление о тропности поражения (то есть инициации инфекционного процесса лишь в случае нахождения, узнавания и связывания возбудителя со специфическим родственным рецептором в тропном органе) позволило определить главный принцип лечения инфекционного больного – этиотропный. В настоящее время разработаны схемы лечения на основании использования этиотропных, патогенетических и симптоматических средств. Многочисленными исследованиями показано, что у больных ОРВИ своевременное назначение Анаферона, Альгирема или Арбидола приводит к сокращению клинических проявлений в 1,5–2 раза по сравнению со стандартной терапией.

Перспективным направлением современной терапии подобных инфекций у детей является использование иммунотропных препаратов, в частности индукторов эндогенного интерферона (ИФН). Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом. На фоне их применения синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, что предотвращает ряд побочных эффектов, характерных для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение классических индукторов приводит к длительной, а в некоторых случаях неоправданно продолжительной циркуляции эндогенного интерферона (до 120 часов и более) [2].

Одним из индукторов эндогенных интерферонов альфа и гамма, широко используемых в комплексной терапии вирусно-бактериальных инфекций у детей, является отечественный препарат Анаферон детский. В процессе производства данного препарата используется технологическая обработка исходного вещества, которая приводит к высвобождению особой физико-химической, биологической и фармакологической активности, названной релиз-активностью. Таким образом, Анаферон детский содержит аффинно очищенные антитела к ИФН-гамма в релиз-активной форме [3].

Релиз-активные антитела к ИФН-гамма оказывают специфическое модифицирующее действие на антиген, к которому они выработаны [3], вызывая конформационные (пространственные) изменения в молекуле ИФН-гамма. Кроме того, было выявлено, что релиз-активные антитела к ИФН-гамма усиливают взаимодействие ИФН-гамма с его рецептором (увеличивают количество ИФН-гамма, связавшегося с рецептором) и изменяют аффинность взаимодействия ИФН-гамма с антителами к ИФН-гамма [4, 5].

В серии доклинических исследований было показано, что при профилактическом и/или лечебном пероральном введении релиз-активные антитела к ИФН-гамма обладают противовирусным действием по отношению к РНК- и ДНК-содержащим вирусам и иммунотропной активностью. Противовирусное и иммунотропное действие реализуется за счет влияния на функциональную активность естественных факторов иммунной защиты (клеточный, гуморальный иммунный ответ, фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов). Широкий спектр иммунотропных эффектов препарата связан с вовлечением в реализацию фармакологической активности системы интерферонов, в частности ИФН-гамма, индукция которого является ключевым механизмом его действия [4–8].

Так же как и другие индукторы интерферонов, Анаферон детский способствует выработке эндогенных интерферонов. Однако в отличие от классических индукторов Анаферон детский оказывает избирательное влияние на продукцию эндогенных ИФН альфа и гамма в зависимости от присутствия вируса в организме. Избирательность действия Анаферона проявляется в том, что в острый период вирусной инфекции он активизирует все виды продукции интерферонов (спонтанная и стимулированная/ индуцированная продукция). Это приводит к повышению сывороточной концентрации ИФН альфа и гамма до уровня, достаточного для борьбы с инфекцией. По мере элиминации вируса и в периоде реконвалесценции стимулирующее влияние Анаферона детского на интерфероногенез снижается. Это приводит к тому, что уже к моменту окончания приема препарата (лечебная схема предусматривает прием препарата в течение 5–7 дней) отмечается уменьшение содержания интерферонов в сыворотке до достижения нормального уровня без развития состояния гипореактивности. В этот период действие Анаферона детского проявляется более высокими (по сравнению с плацебо) уровнями индуцированной продукции ИФН альфа и гамма, отражающими функциональные возможности системы ИФН в случае развития повторной инфекции. Аналогичное влияние Анаферон детский оказывает при профилактическом применении [3].

Таким образом, в зависимости от того, имеется ли контакт с вирусами, Анаферон детский действует по-разному. Во время инфекции препарат активно стимулирует продукцию интерферонов, увеличивает экспрессию и связывающую способность рецепторов ИФН-гамма. Вне контакта с вирусами препарат повышает функциональные резервы системы интерферонов и поддерживает организм ребенка в состоянии высокой готовности к защите от вирусов. Следует отметить, что способность влиять на рецепцию ИФН-гамма также отличает Анаферон детский от других индукторов. Оптимизация лиганд-рецепторных взаимодействий молекул ИФН-гамма с его рецептором может лежать в основе физиологического характера действия Анаферона детского. В условиях более полного взаимодействия молекул ИФН с рецепторами быстрее реализуются регуляторные эффекты ИФН-гамма. С одной стороны, это приводит к более быстрому включению иммунного ответа, а с другой – по каналам обратной связи быстрее прекращается стимуляция системы ИФН [9, 10].

Описанные свойства Анаферона детского позволяют применять его повторными лечебными и профилактическими курсами без излишней стимуляции ИФН, а следовательно, без риска развития истощения иммунной системы и развития стадии гипореактивности, что возможно при использовании других индукторов ИФН. Этим же обусловлена и возможность применения Анаферона детского у пациентов из групп риска, иммунная система которых требует более сбалансированного влияния [9]. Все вышесказанное свидетельствует о широких терапевтических возможностях Анаферона детского, и с учетом того, что препарат разрешен к применению у детей в возрасте от 1 месяца и старше, позволяет считать его препаратом выбора в педиатрической практике.

Анаферон детский в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей

В настоящее время проведено довольно внушительное число исследований, подтверждающих эффективность и безопасность Анаферона детского в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей [11, 12]. Эксперты отмечают, что большинство исследований являлись сравнительными, рандомизированными и носили проспективный характер. Значительная часть работ предусматривала применение плацебо-контроля и различных методов маскирования (простое и двойное ослепление) [11].

В рамках экспертной оценки 10-летнего клинического опыта применения Анаферона детского, прозвучавшей на XX Национальном конгрессе «Человек и лекарство», профессор Е.Г. Кондюрина отметила, что за прошедшее десятилетие клинические исследования Анаферона проходили более чем в 40 городах России, в их проведении участвовали более 50 научных центров, а количество пациентов-участников приблизилось к 6000.

Наиболее широко Анаферон детский применяется для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций. Это обусловливает и преобладание исследований, посвященных данной теме. В доступных источниках литературы можно найти сведения о 27 сравнительных исследованиях, посвященных использованию Анаферона при данной патологии у детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Подавляющее большинство исследований были рандомизированными, а пять исследований были проведены с двойным слепым плацебо-контролем [11, 12].

Так, по данным двухцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, профилактическое применение Анаферона детского в группе общей численностью более 200 человек позволило уменьшить среднее число эпизодов ОРВИ в 2,3 раза по сравнению с группой плацебо (p

Лечебное действие Анаферона детского в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования проявилось в сокращении продолжительности основных симптомов гриппа на 24–43 часа. Так, продолжительность гипертермии составила 54 ± 3,1 часа против 88,1 ± 2,9 часа в группе плацебо (p

Следует отметить, что Анаферон детский широко применяется для профилактики и лечения вирусных инфекций у детей из групп риска по развитию ОРВИ и осложнений. К данным группам можно отнести детей с наличием вторичных иммунодефицитных состояний, а также детей с сопутствующей патологией, ограничивающей возможность применения фармакотерапевтических способов профилактики ОРВИ [11]. Исследования профессора Н.К. Перевощиковой (Кемерово) показали целесообразность включения Анаферона детского в программу ведения часто болеющих детей с патологией лимфоглоточного кольца. Доказано, что использование профилактических курсов Анаферона детского в 2,5 раза снижает заболеваемость ОРВИ у данной категории детей. При этом профилактическое действие после завершения 3-месячной реабилитационно-профилактической программы сохраняется еще в течение 1,5–2 месяцев (общий период наблюдения – 5 месяцев). Кроме клинических эффектов у часто болеющих детей, получающих Анаферон детский, отмечается элиминация микроорганизмов со слизистой оболочки носоглотки. При этом выявляемость золотистого стафилококка снизилась в 1,5 раза, а положительные мазки на гемолитический стрептококк выявлялись в 6 раз реже, чем в контрольной группе. В назоцитограммах детей, получивших курс Анаферона детского, отмечалось достоверное повышение количества цилиндрического эпителия, уменьшение сенсибилизации слизистой оболочки носоглотки, снижение индекса адсорбции плоского эпителия, что косвенно подтверждало уменьшение содержания микроорганизмов на слизистых оболочках верхних дыхательных путей. При применении Анаферона детского регистрировалось достоверное повышение активности лизоцима, увеличение уровня IgA и sIgA в носовом секрете [18–20].

Анаферон детский в лечении и профилактике ОРВИ у детей, страдающих атопическими заболеваниями

Большой опыт применения Анаферона детского как противовирусного препарата и индуктора интерферонов, прежде всего ИФН-гамма, накоплен педиатрами и аллергологами у детей, страдающих атопическими заболеваниями. Рандомизированные сравнительные и плацебоконтролируемые исследования были проведены на базах Центра здоровья детей и подростков (Москва), СибГМУ (Томск), НГМУ (Новосибирск), ЧелГМА (Челябинск), а также в Днепропетровске [21–26]. Профилактический прием Анаферона детского позволил в 2–2,5 раза уменьшить число детей, перенесших острые респираторные инфекции в эпидемический период, и в 3,5 раза сократить заболеваемость ОРВИ. Кроме того, под влиянием препарата сокращалась частота вирус-индуцированных обострений аллергических заболеваний. Например, среднее число обострений бронхиальной астмы в группе детей, получавших Анаферон, составило 0,43 ± 0,08 по сравнению с 0,88 ± 0,02 в группе плацебо (p

Исследование лечебной эффективности Анаферона детского при ОРВИ у детей с аллергическими заболеваниями продемонстрировало способность препарата сокращать выраженность и продолжительность синдрома интоксикации и катаральных явлений, а также хорошую переносимость Анаферона. В НИИ гриппа МЗ РФ было показано, что включение Анаферона детского в комплексную терапию 100 детей в возрасте от 6 месяцев жизни c дермато- и респираторными аллергозами в анамнезе и сочетанным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта привело к достоверному уменьшению доли лиц с повышенной температурой тела уже через 1 день приема препарата, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Кроме того, через 3 дня достоверно сократилось число детей с сохраняющимися симптомами интоксикации и желудочно-кишечными проявлениями, а через 4 дня – с катаральными явлениями в носоглотке и аускультативными изменениями в легких. В целом признаки острой инфекции были ликвидированы на 5-й день в основной группе и на 8-й – в группе плацебо-контроля. Клиническое улучшение сопровождалось повышением содержания сывороточного ИНФ альфа и гамма на 2–3-й день болезни, уровня sIgA, CD3, CD16. Следует подчеркнуть, что к моменту выздоровления сывороточные уровни интерферонов нормализовались. Лечебный курс Анаферона привел к статистически значимому сокращению выделения вирусных антигенов в носовых ходах этих детей.

Анаферон детский в лечении острых кишечных вирусных инфекций

Широкое распространение ротавирусной инфекции в педиатрии объясняется высокой естественной восприимчивостью, особенно у детей раннего возраста. Ведущая роль в противовирусной защите, начиная с самого раннего этапа проникновения ротавируса в слизистую оболочку ЖКТ, принадлежит системе интерферонов. Благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц они способны подавлять репликацию многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов [27, 28]. Эффективность включения Анаферона детского в схему лечения острых кишечных инфекций вирусной (ротавирусная и калицивирусная инфекции), вирусно-бактериальной природы, а также профилактики и лечения острых инфекций с сочетанным поражением респираторного и кишечного тракта была изучена и подтверждена рядом авторитетных специалистов [12, 27–32]. Было показано, что включение Анаферона детского в схему лечения пациентов с ОРВИ с поражением ЖКТ (адено-, корона-, калици- и ротавирусная инфекция) приводило к укорочению лихорадки (в 1,3 раза), интоксикации (в 1,9 раза), катаральных симптомов (в 2,5 раза) и проявлений желудочно-кишечных дисфункций (в 1,4 раза), а также сокращало период выделения вирусных антигенов от реконвалесцентов и приводило к выписке детей в более ранние сроки [27, 32].

Плацебоконтролируемые исследования, проведенные в НИИ детских инфекций ФМБА, в ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, на кафедре детских инфекционных болезней РостГМУ, свидетельствуют о целесообразности включения Анаферона детского в комплексную терапию ротавирусных гастроэнтеритов [32]. Было продемонстрировано достоверное сокращение продолжительности основных проявлений заболевания у 29 детей в возрасте от 1 года до 8 лет. Так, симптомы интоксикации были купированы на 24–36 часов, лихорадка – на 48–50 часов, восстановление характера стула – на 2,3 дня раньше по сравнению с детьми, получавшими стандартную терапию.

Аналогичные данные, свидетельствующие о прекращении в 90% случаев выделения ротавируса на 5-е сутки лечения Анафероном, были получены Н.Х. Тхакушиновой и Н.Г. Соболевой [31]. Данный факт, по-видимому, обусловлен активирующим влиянием препарата на противовирусную резистентность и иммунный ответ, что обеспечивает ускоренную санацию организма от ротавируса, несмотря на известную склонность последнего к длительной персистенции [27, 28].

Отдельного внимания заслуживают данные, полученные в исследовании, проведенном под руководством профессора А.В. Горелова [32]. Применение Анаферона детского для лечения ротавирусной инфекции позволило предотвратить инфицирование детей в процессе пребывания в стационаре. Так, среди детей, получавших плацебо в составе комплексной терапии ротавирусной инфекции, к моменту выписки на 10% увеличилось число детей, у которых методом ПЦР определялось наличие в фекальных массах вирусно-бактериальных микстов, в то время как в группе детей, получавших Анаферон детский, подобных явлений отмечено не было.

Таким образом, интерфероногенная активность Анаферона детского при респираторных и кишечных инфекциях вирусной этиологии и их сочетании оказывает позитивное влияние на различные звенья гуморального и клеточного противовирусного иммунного ответа. В результате антивирусной и иммуномодулирующей активности Анаферона детского при лечении ротавирусной инфекции снижается концентрация вируса в пораженных тканях ЖКТ и повышается скорость его элиминации. Это имеет важное значение как для конкретного ребенка, так и для детской популяции в целом, поскольку предотвращает пролонгированное вирусовыделение реконвалесцентами и способствует снижению уровня спорадической и вспышечной заболеваемости.

Перспективы применения Анаферона в педиатрической практике не ограничиваются только вирусными инфекциями. В исследовании, проведенном И.В. Бабаченко и соавт., показано, что включение Анаферона детского в лечение коклюшной инфекции у детей способствовало снижению частоты развития интеркуррентных ОРВИ в 2–2,5 раза по отношению к контрольной группе, сокращению частоты пневмоний и бронхитов с 50 до 20% [33].

Применение Анаферона детского при других инфекциях и иммунодефицитных состояниях

Наличие у Анаферона детского не только противовирусного действия, но и иммуномодулирующей активности позволяет эффективно его использовать на фоне вторичных иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, которые наиболее трудно поддаются лечению в связи с высокой изменчивостью вирусов-возбудителей и их способностью подавлять иммунный ответ. По результатам двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного клинического исследования были сделаны выводы об эффективности и безопасности Анаферона детского при лечении ветряной оспы у детей [34]. Выявлено достоверное (p

Интересен опыт применения Анаферона у детей от 4 месяцев до 3 лет с ВИЧ-инфекцией, имевших перинатальный контакт с ВИЧ-инфекцией (стадии А1–В3). По данным В.Н. Тимченко, на фоне профилактического курса препарата происходило снижение частоты ОРВИ, причем четверть детей в группе вообще не заболели за период наблюдения, в то время как в контрольной группе заболеваемость ОРВИ была стопроцентной. В 2 раза снизилась доля детей с повторными ОРВИ. При оценке лечебной эффективности Анаферона детского у детей с ВИЧ-инфекцией и контактных по ВИЧ-инфекции (препарат применялся по стандартной лечебной схеме) было установлено, что продолжительность основных симптомов ОРВИ сокращается в 1,5–2,3 раза. Показана также безопасность применения Анаферона детского у ВИЧ-инфицированных детей раннего возраста [35].

В настоящее время имеются данные о применении Анаферона детского при инфекционном мононуклеозе, геморрагической лихорадке с почечным синдромом, псевдотуберкулезе и иерсиниозе, коклюше, тубулоинтерстициальном нефрите, энтеровирусном и менингококковом менингитах, а также при ОРВИ у детей с сопутствующей кардиологической патологией [36–39].

Заключение

Собранная доказательная база, включающая в себя зарегистрированные и опубликованные клинические исследования с высоким уровнем доказательности, позволяет рекомендовать широкое применение Анаферона детского в практической медицине, в том числе в педиатрии. Особое место Анаферон детский занимает в лечении гриппа и ОРВИ, что связано с физиологичным влиянием препарата на индуцированный интерфероногенез, на систему ИФН-гамма. Анаферон детский не вызывает привыкания, что позволяет его использовать для лечения детей, склонных к частым респираторным инфекциям.

Широкий спектр противовирусной активности позволяет отнести Анаферон детский к препаратам выбора при лечении детей с вирусными инфекциями, проявляющимися не только респираторными, но и другими, в том числе гастроинтестинальными, симптомами. Наконец, сочетание эффективности с высоким профилем безопасности играет особую роль в лечении вирусных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с аллергической и другой фоновой патологией.