Эффективность эзомепразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Эзомепразол Канон лиофилизат

Фармакодинамика

Эзомепразол является 5-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. 5- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу — фермент Н+/К+-АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

После приема внутрь эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг в течение 5 дней пациентами с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) с наличием симптомов отмечалось снижение секреции соляной кислоты в желудке на протяжении большей части суток. Эффект был одинаков при внутривенном введении и при приёме внутрь.

Анализ фармакокинетических данных позволил выявить взаимосвязь между ингибированием секреции соляной кислоты и концентрацией эзомепразола в плазме после приёма внутрь (для оценки концентрации использовали параметр AUC — площадь под кривой «концентрация — время»).

На фоне внутривенного введения 80 мг эзомепразола в течение 30 минут с последующей продленной внутривенной инфузией эзомепразола в дозе 8 мг/ч в течение 23,5 часов значение желудочного pH было выше 4 в течение, в среднем,

21 часа, и выше 6 — в течение 11-13 часов.

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты

Заживление рефлюкс-эзофагита при пероральном приёме эзомепразола в дозе

40 мг наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии. Показана эффективность эзомепразола при кровотечении из пептической язвы, подтвержденном эндоскопически.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить.

У детей и взрослых пациентов, принимавших эзомепразол внутрь в течение длительного промежутка времени, отмечалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, что, вероятно, связано с увеличением концентрации гастрина в плазме. Клинической значимости данное явление не имеет.

У пациентов, принимавших перорально в течение длительного времени препараты, понижающие секрецию желез желудка, чаще отмечалось образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного Salmonella spp.,
Campylobacter spp.
и, у госпитализированных пациентов, вероятно,
Clostridium difficile.
У детей в возрасте менее 1 месяца и в возрасте 1-11 месяцев на фоне приема перорального эзомепразола в дозе 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг, соответственно, отмечено уменьшение среднего процента времени со значением внутрижелудочного pH менее 4. Профиль безопасности эзомепразола у детей схож с таковым у взрослых.

Фармакокинетика

Распределение

Кажущийся объем распределения при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента CYP2C19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола основной метаболит, определяемый в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента СYP2C19. Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного введения препарата и 9 л/ч — при повторных введениях. Период полувыведения составляет 1,3 часа при повторных введениях препарата один раз в сутки. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивается при повторном введении. Это увеличение является время- и дозозависимым, что является следствием снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень, а также снижения системного клиренса, вероятно, вызванных тем, что эзомепразол и/или его сульфопроизводное ингибируют изофермент CYP2C19. При ежедневном применении один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между введениями, тенденции к кумуляции эзомепразола не отмечается.

При повторном внутривенном введении эзомепразола в дозе 40 мг средняя максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя плазменная максимальная концентрация составляет 4,6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при внутривенном введении эзомепразола по сравнению с пероральным приемом.

При внутривенном введении эзомепразола в дозах 40 мг, 80 мг и 120 мг в течение 30 мин с последующим внутривенным введением в дозе 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5 ч была показана линейная зависимость AUC от вводимой дозы. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При пероральном применении до 80% дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов почками, другая часть — кишечником. В моче обнаруживается менее 1% неизменного эзомепразола.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов

Приблизительно у 2,9±1,5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется с помощью CYP3A4, и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола однократно в сутки средняя площадь под кривой «концентрация — время» на 100% выше, чем у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при внутривенном введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению площади под кривой «концентрация — время» для эзомепразола. Тенденции к кумуляции эзомепразола и его основных метаболитов при введении препарата один раз в сутки не отмечается.

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

Применение у детей

Изучение фармакокинетики эзомепразола у детей в возрасте от 0 до 18 лет проводилось после 3-х минутной внутривенной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (Css,max) оценивали через 5 мин после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончанию инфузии дозы 20 мг.

В таблице представлены результаты оценки системной экспозиции эзоме-

празола в виде геометрических средних (диапазона).

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) > 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом > 44 полных недель.
**Два пациента были исключены — один в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с сопутствующим применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели Css,max после в/в введения эзомепразола в виде 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии уменьшится, в среднем, на 37%-49%, 54%-66% и 61%-72%, соответственно, во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css,max после 3-минутной инъекции.

Нексиум

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу — фермент Н+/К+- АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке

Действие эзомепразола развивается в течение 1 часа после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии). У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приема эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.

Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC (площадь под кривой «концентрация — время»).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты. При приеме Нексиума в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% — через 8 недель терапии.

Лечение Нексиумом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.

Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для заживления язвы и устранения симптомов.

Эффективность Нексиума при кровотечении из пептической язвы была показана в исследовании пациентов с кровотечением из пептической язвы, подтвержденным эндоскопически.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты. Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния терапию ингибиторами протонной помпы необходимо приостановить за 5-14 дней до проведения исследования концентрации CgA. Если за это время концентрация CgA не вернулась к нормальному значению, исследование следует повторить.

У детей и взрослых пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме. Клинической значимости данное явление не имеет.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе, ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином Нексиум показал лучшую эффективность в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В ходе двух исследований Нексиум показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших НПВП (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального применения используют таблетки, содержащие гранулы препарата, оболочка которых устойчива к действию желудочного сока. В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Препарат быстро абсорбируется: максимальная концентрация в плазме достигается через 1 -2 часа после приема. Абсолютная биодоступность эзомепразола после однократного приема дозы 40 мг составляет 64% и возрастает до 89% на фоне ежедневного приема один раз в сутки. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50% и 68%, соответственно. Объем распределения при равновесной концентрации у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.

Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность ингибирования секреции соляной кислоты.

Метаболизм и экскреция

Эзомепразол подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р450. Основная часть метаболизируется при участии специфического полиморфного изофермента СУР2С19, при этом образуются гидроксилированные и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется изоферментом CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Общий клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч — после многократного приема. Период полувыведения составляет 1,3 часа при систематическом приеме один раз в сутки. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастает при повторном приеме эзомепразола. Дозозависимое увеличение AUC при повторном приеме эзомепразола носит нелинейный характер, что является следствием снижения метаболизма при «первом прохождении» через печень, а также снижением системного клиренса, вероятно, вызванного ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфопроизводным. При ежедневном приеме один раз в сутки эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приемами и не кумулирует.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочной кислоты. При пероральном применении до 80% дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное количество выводится с фекалиями. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.

Особенности фармакокинетики в некоторых группах пациентов.

Приблизительно у 2,9±1,5% населения снижена активность изофермента CYP2C19. У таких пациентов метаболизм эзомепразола, в основном, осуществляется в результате действия CYP3A4. При систематическом приеме 40 мг эзомепразола однократно в сутки среднее значение AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с повышенной активностью изофермента CYP2C19. Средние значения максимальных концентраций в плазме у пациентов со сниженной активностью изофермента повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола. У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.

После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у женщин на 30% превышает таковое у мужчин. При ежедневном приеме препарата один раз в сутки различий в фармакокинетике у мужчин и женщин не отмечается. Указанные особенности не влияют на дозу и способ применения эзомепразола. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью скорость метаболизма снижена, что приводит к увеличению значения AUC для эзомепразола в 2 раза.

Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.

У детей в возрасте 12-18 лет после повторного приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение AUC и ТCmax в плазме крови было сходно со значениями AUC и ТCmax у взрослых.

Эффективность эзомепразола в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В целом эффективность всех ингибиторов протонной помпы при длительном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни одинакова. Тем не менее эзомепразол (Нексиум) имеет преимущества в тех случаях, когда требуется более выраженное подавление кислотопродукции. На примере пациентки с эрозивным рефлюкс-эзофагитом степени C по Лос-Анджелесской классификации рассмотрена эффективность эзомепразола.

Рис. 1. Рефлюкс-эзофагит

Рис. 2. Сегментарный дистальный эзофагоспазм

Рис. 3. Маленькая нефиксированная аксиальная кардиальная ГПОД

Рис. 4. Нормоацидные значения рН желудка (средний и нижний графики), кислые гастроэзофагеальные рефлюксы (верхний график)

Рис. 5. После восьминедельной терапии Нексиумом воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода не отмечалось

Рис. 6. Манометрия пищевода после восьминедельной терапии Нексиумом

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это состояние, при котором рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений [1]. ГЭРБ характеризуется широким спектром как пищеводных (изжога, регургитация, загрудинная боль), так и внепищеводных симптомов (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.). У трети больных заболевание осложняется рефлюкс-эзофагитом, длительное существование которого приводит к развитию стриктуры, пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода [2]. Согласно результатам исследования МЭГРЕ, распространенность ГЭРБ в Москве достигает 23,6%, в других городах России – 13,3% [3].

В основе патогенеза ГЭРБ лежит гастроэзофагеальный рефлюкс. К основным механизмам его формирования относятся неэф­фективность антирефлюксного барьера (снижение давления и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС)), повышение внутрибрюшного давления, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Источником рефлюкса является «кислотный карман», образующийся после приема пищи [4].

Медикаментозное лечение направлено на устранение и контроль симптомов ГЭРБ, лечение и профилактику ее осложнений [5]. Препаратами скорой помощи при изжоге считаются антациды и альгинаты [6, 7]. Наиболее эффективными лекарственными средствами для контроля симптомов и лечения рефлюкс-эзофагита признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП) [8]. Они уменьшают объем и повышают рН (снижают агрессивность) «кислотного кармана» за счет снижения кислотопродукции желудка [9, 10]. Доказано преимущество ИПП перед блокаторами Н2-рецепторов и прокинетиками в контроле изжоги (относительный риск (ОР) изжоги при использовании прокинетиков 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–1,01; при использовании блокаторов Н2-рецепторов ОР 0,77; 95% ДИ 0,60–0,99; при назначении ИПП ОР 0,37; 95% ДИ 0,32–0,44) [11]. Четырехнедельный прием ИПП обеспечивает заживление рефлюкс-эзофагита у 90% больных [12]. Тем не менее у 10–40% больных ГЭРБ не удается полностью купировать или уменьшить выраженность симптомов при использовании стандартной дозы ИПП [13].

Неэффективность ИПП у пациентов с ГЭРБ обусловлена влиянием множества факторов. Среди них недостаточное подавление кислотопродукции, связанное с особенностями фармакокинетики препарата, и несоблюдение больными рекомендаций врача (доза и время приема ИПП) [14, 15].

По нашим данным, у 154 больных ГЭРБ, получавших ИПП в стандартной суточной дозе, в 13,6% случаев терапия оказалась неэффективной. Причинами сохранения изжоги в 4,5% случаев стали индивидуальные особенности фармакокинетики препарата, в 9,1% – нерефлюксные механизмы формирования симптомов на фоне психической дезадаптации [16].

Эффективность ИПП при ГЭРБ определяется их способностью устранять «кислотный карман». Следовательно, при большем его объеме требуется более выраженное подавление секреции желудка – увеличение дозы или кратности приема ИПП либо его замена на более эффективный препарат.

Клинический случай

Больная Х. 32 лет обратилась в Московский клинический научно-практический центр (МКНЦ) в феврале 2014 г. с жалобами на выраженную изжогу после приема пищи, усиливающуюся при наклоне тела вперед и в положении лежа, «пекуще-жгучие» ощущения в эпигастральной области через 10–15 минут после еды. Периодически возникало ощущение кома за грудиной при глотании.

Изжога при погрешностях в диете беспокоила с 2002 г., однако больная к врачам не обращалась, самостоятельно принимала антациды и ферменты. Со временем эпизоды изжоги участились. В конце 2012 г. выраженность изжоги усилилась, появились «пекуще-жгучие» ощущения в эпигастральной области после еды, в связи с чем пациентка самостоятельно курсами по две-три недели принимала ИПП. На фоне терапии самочувствие улучшалось, при отмене препаратов спустя какое-то время снова ухудшалось (последний прием ИПП в ноябре 2013 г.). Значительное ухудшение состояния отмечалось в январе 2014 г. – изжога приобрела постоянный характер. Тогда возобновились «пекуще-жгучие» боли в эпигастрии, возникло ощущение кома за грудиной при глотании пищи. Пациентка обратилась в МКНЦ для обследования и назначения терапии.

Из анамнеза известно, что больная росла и развивалась нормально. Сопутствующих заболеваний нет. Работает бухгалтером, ведет малоподвижный образ жизни (работа связана с компьютером). Курит (полпачки или пачка в день) на протяжении 12 лет. Применение алкогольных и наркотических веществ отрицает. Аллергические реакции на лекарственные средства отсутствуют.

При осмотре: нормостеническое телосложение, умеренное питание (индекс массы тела 21,5 кг/м2). Со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы без патологии. Живот правильной формы, симметричный, при пальпации болезненный в эпигастральной области. Печень и селезенка не увеличены.

Результаты эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): эрозивный рефлюкс-эзофагит степени C по Лос-Анджелесской классификации (рис. 1; в нижней трети пищевода слизистая оболочка отечная, гиперемирована, определяются эрозии неправильной формы, распространяющиеся на две и более складки, охватывают менее 75% окружности пищевода, дно покрыто фибрином), хронический гастрит с наличием эрозий, дуоденит. Для диагностики Нelicobacter
pylori
при ЭГДС выполнен быстрый уреазный тест, а также анализ крови на антитела иммуноглобулина класса G к
Н.pylori
. Оба метода дали отрицательный результат.

С целью определения причины дисфагии выполнена манометрия пищевода. Диагностирован сегментарный дистальный эзофагоспазм (рис. 2; давление покоя НПС 17,7 мм рт. ст. (норма), остаточное давление 4,6 мм рт. ст. (норма), расслабление в пределах нормы. Все сокращения в теле пищевода перистальтические с нормальной амплитудой волны, в дистальном отделе тела пищевода (на 3 см от уровня НПС) сокращения длительные (15,2 с), многопиковые). Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с контрастным веществом (рис. 3) показало наличие скользящей ГПОД малых размеров. В проведении суточного рН-мониторирования необходимости не было, поскольку при наличии рефлюкс-эзофагита сомнений в диагнозе ГЭРБ нет.

На основании клинико-инструментальных данных установлен диагноз: ГЭРБ в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита, степень C по Лос-Анджелесской классификации. ГПОД. Хронический гастрит с наличием эрозий, не ассоциированный с H. рylori

, обострение.

В течение 20 дней больная получала омепразол 20 мг два раза в день за 30 минут до завтрака и ужина. На фоне лечения боли в эпигастральной области были купированы, что способствовало незначительному улучшению самочувствия. Изжога, ощущение кома при глотании сохранялись.

Чтобы установить причины неэффективности терапии омепразолом 40 мг/сут, была проведена суточная рН-метрия (пищеводный датчик установлен на 5 см выше НПС) (рис. 4). Выявлены нормоацидные значения рН желудка (среднее значение в течение суток 2,3), признаки кислых гастроэзофагеальных рефлюксов (индекс DeMeester 15,69 (норма

Пациентке был рекомендован основной курс терапии продолжительностью восемь недель. Изжога не беспокоила, исчезло ощущение кома за грудиной при глотании. При контрольной ЭГДС через восемь недель терапии эрозии в пищеводе эпителизированы, достигнута эндоскопическая ремиссия ГЭРБ (рис. 5).

При контрольной манометрии пищевода отмечалась положительная динамика: признаков сегментарного дистального эзофагоспазма не выявлено, картина соответствовала нормальной моторике пищевода (все сокращения в теле пищевода перистальтические с нормальной амплитудой и длительностью волн) (рис. 6).

Следовательно, эзофагоспазм носил вторичный характер на фоне воспаления. Об этом свидетельствовало и исчезновение жалоб на ощущение кома за грудиной при глотании на фоне антисекреторной терапии.

Рекомендовано поддерживающее лечение Нексиумом 20 мг за 30 минут до завтрака длительно, при возникновении изжоги дозу увеличивать до 40 мг/сут.

Обсуждение

Сохранение изжоги, несмотря на прием стандартной дозы ИПП, становится все более распространенной проблемой в клинической практике. Причины неэффективности ИПП принято подразделять на две группы:

• у больного подтвержден диагноз ГЭРБ, но прием ИПП не устраняет симптомов;
• у больного не ГЭРБ, поэтому ИПП не имеют точки приложения.

В первом случае симптомы обусловлены [14]:

• сохранением патологического кислотного рефлюкса (из-за снижения биодоступности и ускоренного метаболизма ИПП, низкого комплаенса больного, неправильного назначения ИПП относительно приема пищи);
• повышенной чувствительностью пищевода, вследствие которой «нормальный» кислый рефлюкс вызывает симптомы (гиперсенситивный пищевод);
• некислотным рефлюксом (дуоденогастральный рефлюкс, желчный рефлюкс).
• Другие патологии, не связанные с гастроэзофагеальным рефлюксом [17]:
• функциональная изжога;
• моторные нарушения пищевода (ахалазия, эзофагоспазм, склеродермия);
• эозинофильный, лекарственный, инфекционный эзофагит;
• заболевания соседних органов (желчнокаменная болезнь, онкологические заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, нейромышечные заболевания и др.).

Выявление у больной Х. типичного рефлюкс-эзофагита при ЭГДС не оставляло сомнений в диагнозе ГЭРБ. Одной из наиболее частых причин сохранения изжоги при ГЭРБ является неправильный режим приема ИПП относительно приема пищи. Большинство ИПП следует назначать за 30 минут до завтрака, что позволяет обеспечить максимальную концентрацию препарата в плазме крови в период максимальной стимуляции кислотопродукции принятой пищей [18]. Такой режим приема ИПП соблюдают лишь 46% больных. 39% принимают лекарственное средство более чем за час до еды, 30% – после еды, 28% – перед сном, 3% – по необходимости, что снижает эффективность лечения [19]. Больная Х. получала омепразол за 30 минут до приема пищи два раза в день.

Если причиной сохранения симптомов является недостаточное подавление кислотопродукции и сохранение кислотного рефлюкса, следует увеличить дозу или заменить ИПП [20]. Показано, что на терапию стандартными дозами ИПП отвечает 80–90% больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом степеней А и В по Лос-Анджелесской классификации, а на удвоенные дозы – такое же число больных со степенями С и D. Среди пациентов с не­эрозивной рефлюксной болезнью стандартные дозы ИПП эффективны у 50–60%, из оставшихся 40% на удвоенные дозы ИПП отвечают около 60–70%. Таким образом, остается примерно 10% больных, которые требуют либо другого лечения, либо пересмотра диагноза [21].

Одной из причин сохранения симптомов на фоне лечения являются особенности метаболизма ИПП. У больных с ускоренным метаболизмом концентрация препарата может не достигать значений, достаточных для обеспечения адекватного антисекреторного эффекта [22]. Эзомепразол (S-изомер омепразола) в меньшей степени метаболизируется системой цитохромов Р450 печени по сравнению с R-изомером омепразола, что снижает вариабельность его клинических эффектов [23].

По данным многоцентрового исследования, включавшего 99 больных ГЭРБ, у которых, несмотря на прием стандартной дозы ИПП в течение восьми недель, сохранялись симптомы, при замене ИПП на эзомепразол (Нексиум) в дозе 40 мг наблюдалось достоверное уменьшение частоты возникновения и выраженности изжоги, регургитации и боли в эпигастрии [24].

Особое внимание было уделено диагностике H.
pylori
, отсутствие которого подтверждено двумя методами. Необходимость его диагностики и лечения у пациентов, которым планируется длительное лечение ИПП (как правило, при эрозивном рефлюкс-эзофагите), связана с тем, что длительное подавление кислотопродукции у больных, инфицированных
H.pylori
, без эрадикации способствует прогрессированию атрофии слизистой оболочки желудка [25].

Метаанализ рандомизированных клинических исследований (десять исследований, 15 316 пациентов) показал преимущество эзомепразола перед другими ИПП в заживлении рефлюкс-эзофагита. Через четыре недели его эффективность была выше на 10% (ОР 1,1; 95% ДИ 1,05–1,15), через восемь недель терапии – на 5% (ОР 1,05; 95% ДИ 1,02–1,08). Наибольшее преимущество эзомепразола отмечалось у больных с тяжелым рефлюкс-эзофагитом: показатель NNT (number needed to treat, количество больных, которых необходимо пролечить для достижения одного хорошего результата) составил 50 при степени A по Лос-Анджелесской классификации, 33 – при степени B, 14 – при степени C, 8 – при степени D [26].

У 1391 больного с рефлюкс-эзофагитом и изжогой было продемонстрировано преимущество эзомепразола 20 мг/сут перед лансопразолом 15 мг/сут в поддержании клинико-эндоскопической ремиссии в течение шести месяцев (83% (95% ДИ, 80–86% против 74% (95% ДИ, 70–78%), p

Заключение

При длительном лечении ГЭРБ эффективность всех ИПП сходна [5]. Вместе с тем эзомепразол (Нексиум) имеет преимущества в ситуациях, требующих более выраженного подавления кислотопродукции, – при неэффективности контроля симптомов на фоне применения стандартной дозы других ИПП, а также для достижения и поддержания эндоскопической ремиссии заболевания у больных рефлюкс-эзофагитом степеней С и D по Лос-Анджелесской классификации.

Эзомепразол-Виал, 40 мг, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 14 шт.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонной помпы в париетальных клетках желудка. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Механизм действия.

Эзомепразол является слабым основанием, которое переходит в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка и ингибирует протонную помпу — фермент Н+/К+- АТФазу, при этом происходит ингибирование как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты.

Влияние на секрецию соляной кислоты в желудке.

После перорального приема 20 мг или 40 мг действие эзомепразола развивается в течение 1 часа. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг один раз в сутки средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии).

У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного перорального приема эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг значение внутрижелудочного pH выше 4,0 поддерживалось в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 часов. На фоне приема эзомепразола в дозе 20 мг в сутки, значение внутрижелудочного pH выше 4,0 поддерживалось не менее 8, 12 и 16 часов у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно.

Выявлена корреляция между концентрацией препарата в плазме и ингибированием секреции соляной кислоты (для оценки концентрации использовали параметр AUC — площадь под кривой «концентрация — время». Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

При приеме препарата в дозе 40 мг заживление рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии.

Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов. Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии препаратами, понижающими секрецию желез желудка, для лечения язвы и устранения симптомов. Показана эффективность эзомепразола при кровотечении из пептической язвы, подтвержденном эндоскопически.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты Во время лечения препаратами, понижающими секрецию желез желудка, концентрация гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции соляной кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечалось увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением концентрации гастрина в плазме.

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате выраженного ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в том числе ингибиторов протонной помпы, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в желудочно-кишечном тракте. Применение ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванного бактериями рода Salmonella spp. и Campylibacter spp и, вероятно, Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином эзомепразол показал лучшую эффективность в отношении лечения язв желудка у пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).