Фармакологические свойства препарата Эстрожель
Эстрогенный препарат для наружного применения. Фармакологические особенности обусловлены наличием эстрадиола, являющегося фолликулярным гормоном. На фоне лечения препаратом значительно уменьшается выраженность проявлений климактерического синдрома (в том числе приливы, повышенная потливость, дистрофические изменения слизистой оболочки влагалища, неустойчивость настроения). У женщин в климактерический период применение Эстрожеля препятствует деминерализации костной ткани и развитию остеопороза. Предупреждение остеопороза носит индивидуальный характер и пропорционален дозе доступного эстрогена. При применении 2,5 г геля в сутки на протяжении 21 из 28 суток эффект обеспечивается приблизительно у 89% женщин. Трансдермальный путь введения позволяет применять для лечения натуральный эстроген, продуцируемый яичниками, — 17β-эстрадиол. Этот путь исключает эффект первичного прохождения через печень, предотвращает стимуляцию синтеза ангиотензиногена, ЛПНП и некоторых факторов коагуляции, что снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоэмболий и нарушений метаболизма. При нанесении геля спирт быстро испаряется и 17β-эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть непосредственно попадает в системный кровоток, а некоторое количество задерживается в подкожной жировой клетчатке и поступает в системный кровоток постепенно. Метаболизм и выведение 17β-эстрадиола при применении Эстрожеля соответствуют биотрансформации и выведению естественных эстрогенов. Уровень 17β-эстрадиола в плазме крови женщин в период менопаузы при применении 2,5 г геля в сутки — 80 пг/мл. Это соответствует нормальному соотношению эстрон/эстрадиол у женщин детородного возраста.
Эстрожель гель трансдермальный 0,0006/г 80г N1 флакон-дозатор
Действие
Действующее вещество препарата Эстрожель® – 17бэта-эстрадиол химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу.
Оказывает эстрогенный эффект на основные органы-мишени: яичники, эндометрий, эпителий влагалища, молочные железы, мочеиспускательный канал, гипотоламус, гипофиз, печень – подобно действию эндогенных эстрогенов в фолликулярной фазе менструального цикла.
Восполняет дефицит эстрогенов у женщины в период менопаузы и уменьшает выраженность менопаузальных расстройств, включающих «приливы», повышенное потоотделение ночью, атрофические изменения мочеполовых путей (атрофический вульвовагинит, диспареуния, недержание мочи), психоэмоциональные нарушения.
Клиническая эффективность препарата Эстрожель® при лечении симптомов менопаузы сравнима с таковой при приеме эстрогенов внутрь.
Эстрадиол способствует снижению концентрации общего холестерина без изменения соотношения холестерин/ЛПВП.
Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свртывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.
Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, связанную с естественной менопаузой или овариэктомией.
Дефицит эстрогенов в период постменопаузы ассоциируется со снижением минеральной плотности костной массы (МПКМ). Эффект эстрогенов на МПКМ является дозозависимым и продолжается, по-видимому, до тех пор, пока проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ). После отмены ЗГТ МПКМ начинает снижаться с такой же скоростью, как и до начала ее проведения. Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования «Инициативы здоровья женщин» (WHI) и мета-анализ клинических исследований показали, что ЗГТ только эстрогенами или эстрогенами в сочетании с гестагенами у здоровых женщин в период постменопаузы снижает риск переломов бедра, позвоночника и других остеопоротических переломов. Имеются также ограниченные данные о том, что ЗГТ может предотвратить переломы костей у женщин с низкой МПКТ и /или установленным остеопорозом.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
При местном применении геля на большой поверхности кожи спирт испаряется и примерно 10% эстрадиола всасывается через кожу в сосудистую систему, независимо от возраста пациентки. Ежедневное применение 2,5 г или 5 г препарата Эстрожель® на площади 400-750 см2 приводит к постепенному увеличению концентрации эстрадиола и эстрона и обеспечивает их равновесную концентрацию в плазме крови примерно через 3-5 дней в соотношении, характерном для начала середины фолликулярной фазы менструального цикла. При применении препарата Эстрожель® у 17 женщин в постменопаузе 1 раз в сутки путем нанесения на заднюю поверхность одной руки от запястья до плеча в течение 14 дней максимальная концентрация (Cmax) эстрадиола и эстрона в плазме крови на 12 день применения составила 117 пг/мл и 128 пг/мл, соответственно. Средняя концентрация эстрадиола и эстрона в плазме крови за 24-часовой интервал времени после применения 2,5 г препарата Эстрожель® на 12 день введения составила 76,8 пг/мл и 95,7 пг/мл, соответственно.
Метаболизм и выведение
Эстрадиол метаболизируется, в основном, в печени до эстриола, эстрона и их конъюгированных метаболитов (глюкуронидов, сульфатов). Эти метаболиты подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. После прекращения лечения, концентрация эстрадиола возвращается к исходному уровню примерно через 76 часов.
Применение препарата Эстрожель
Эстрожель назначают циклами — 24–28 дней в месяц. Дозы и продолжительность лечения устанавливают индивидуально. Одну дозу (2,5 г геля) наносят 1 раз в сутки утром или вечером на чистую кожу живота, поясничной области, бедер, плеч или предплечий тонким слоем до полного всасывания. При необходимости после 2–3 циклов дозу можно скорректировать в зависимости от клинической картины или дефицита эстрогена. Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи (на вышеперечисленные области). Не рекомендовано массажировать. Следует предупреждать попадание геля на молочные железы и слизистые оболочки. Применение правильное и эффективное, если гель впитался за 2–3 мин. Способ применения. Гель наносится пациентом самостоятельно. Для этого нужно открыть тубу и проткнуть металическую перепонку с помощью маленького пробойника, который находится в пробке. Для расчета ежедневной дозы используют пластмассовый шпатель–дозатор. Необходимо нажать на тубу над линейкой шпателя, при этом 1 доза равняется столбику (диаметру карандаша), длина которого совпадает с углублением на линейке. Углубление имеет черточку, которая дает возможность поделить суточную дозу пополам. Один тюбик рассчитан на 30 доз. Наносить гель нужно тонким слоем на поверхность кожи в вышеуказаных местах. Не следует массировать. Предотвращать попадание геля на молочные железы и слизистые оболочки. Применение считается правильным и эффективным, если гель полностью всасывается менее чем за 2–3 минуты.
Побочные эффекты препарата Эстрожель
большинство нижеперечисленных нежелательных эффектов наблюдались при пероральном применении искусственных эстрогенов. При применении Эстрожеля побочные эффекты возникают редко, но рекомендовано прекратить применение препарата при развитии: сердечно-сосудистой недостаточности, тромбоэмболических осложнениях, холестатической желтухе, доброкачественной мастопатии или опухоли матки (например увеличение размеров фибромиомы), аденоме печени (возможно развитие внутреннего кровотечения), галактореи (необходимо исключить аденому гипофиза). Требуется коррекция дозы при появлении признаков недостатка эстрогенов (приливы, частые головные боли, мигрень, сухость слизистой влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз) и признаков их высокого содержания (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, нагрубание молочных желез, раздражительность, периферические отеки, чувство тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки). Возможны маточные кровотечения (необходимо определить причину), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.
Особые указания по применению препарата Эстрожель
Поскольку при длительном применении эстрогенов в виде монотерапии повышается риск развития рака эндометрия, необходимо принимать гестагенный препарат не менее 12 последних дней каждого месячного цикла лечения Эстрожелем. Перед началом лечения необходимо провести полное клиническое и гинекологическое обследование. Периодические обследования должны проводиться (в том числе маммография) во время терапии препаратом, их периодичность и объем устанавливаются индивидуально. Особенное внимание следует уделять обследованию молочных желез, матки, измерению АД и массы тела, состояния сердечно-сосудистой системы и обмена веществ. Необходим постоянный контроль за состоянием пациенток в таких случаях: ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение (в связи с риском развития тромбоза вен), постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение препаратом за 1 мес до операции), повышение АД. Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с эндометриозом, фибромиомой матки, гиперплазией эндометрия, доброкачественной опухолью кожи, системной красной волчанкой, пролактинсекретирующей опухолью гипофиза, порфирией, при рецидивирующем холестазе в анамнезе, почечной недостаточности, эпилепсии, астме, нарушениях функции печени, отоспонгиозе, наличии в семейном анамнезе рака молочной железы. Период беременности и кормления грудью: применение препарата не показано. Искусственного прерывания беременности женщинам, которые принимали эстрогены или эстропрогестагены в ранние сроки беременности, проводить не нужно.
Инструкция по применению ЭСТРОЖЕЛЬ (OESTROGEL)
- Для женщин, использующих ЗГТ с применением только эстрогенов
- Для женщин, использующих ЗГТ, содержащую эстрогены и гестагены
- На 1000 женщин из группы плацебо
- На 1000 женщин из группы, где применялась комбинированная ЗГТ на основе эстрона и гестагена (КЭЭ + МПА), число дополнительных
случаев инвазивного рака молочной железы составит: - Риск гиперплазии и карциномы эндометрия увеличивается монотерапии эстрогенами в течение длительного периода. Добавление прогестагена в течение не менее 12 дней за цикл у женщин без гистерэктомии значительно снижает этот риск.
- Межменструальные кровотечения возможны в течение первых месяцев лечения. Если они появляются после нескольких месяцев терапии или сохраняются после прекращения лечения, необходимо найти причину, что может потребовать биопсии эндометрия, для исключения злокачественной трансформации.
- Монотерапия эстрогенами может вызвать злокачественную трансформацию остаточных очагов эндометриоза. Поэтому у женщин с эндометриозом после гистерэктомии, когда отсутствие остаточных очагов эндометриоза не может быть гарантировано, рекомендуется добавление прогестинов к эстрогензаместительной терапии.
-от 0 до 3 (в среднем 1.5) в течение 5 лет терапии
-от 3 до 7 (в среднем 5) для 10 лет терапии.
-от 5 до 7 (в среднем 6) в течение 5 лет терапии
-от 18 до 20 (в среднем 19) для 10 лет терапии.
Согласно оценкам, проведенным по данным исследования WHI, было показано, что при наблюдении в течение 5.6 лет за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет с применением ЗГТ, содержащей эстрогены и гестагены
(КЭЭ + МПА), связано развитие 8
дополнительных
случаев инвазивного рака молочной железы на 1000 женщин в год.
На основании расчетов, проведенных по результатам исследования, было показано следующее:
-инвазивный рак молочной железы будет диагностирован у 16 женщин в течение 5 лет.
-От 0 до 9 (в среднем 4) случая в течение 5 лет терапии.
В целом, число дополнительных случаев развития рака молочной железы является примерно одинаковым независимо от возраста женщины во время начала применения ЗГТ (у женщин в возрасте от 45 до 65 лет).
Гиперплазия эндометрия
Рак яичников
По данным некоторых эпидемиологических исследований длительное применение ЗГТ (минимум в течение 5-10 лет), включающей только монотерапию эстрогенами у женщин после гистерэктомии, ассоциируется с увеличением риска развития рака яичников. Остается неизвестным, отличается ли риск развития рака яичников при длительном применении комбинированной заместительной терапии от такового при использовании монотерапии эстрогенами.
Венозные тромбоэмболические осложнения
Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением относительного риска возникновения эпизодов венозных тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. В контролируемом рандомизированном исследовании и множестве эпидемиологических исследований было показано увеличение риска развития ВТЭ у женщин, получающих лечение, по сравнению с женщинами, у которых лечение не применяется, в 2-3 раза. Согласно оценкам, у женщин, не получающих лечение, число венозных тромбоэмболических осложнений за 5-летний период приблизительно составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 8 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. У здоровых женщин при лечении в течение 5 лет согласно оценкам число дополнительных случаев ВТЭ за 5-летний период составляет от 2 до 6 (в среднем: 4) на 1000 пациенток в возрасте от 50 до 59 лет и от 5 до 15 случаев (в среднем:
- 9) на 1000 пациенток в возрасте от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ.
Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются ВТЭ в личном или в семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), системная красная волчанка. Единое мнение относительно роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.
Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска по развитию ВТЭ. Применение ЗГТ может этот риск увеличивать. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для исключения тромбофилической предрасположенности. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ у этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщинам, которые уже получают антикоагулянты, требуется особое внимание и оценка соотношений риска и преимуществ ЗГТ.
Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или обширных хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационном периоде особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Т.к. длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, в качестве одной из профилактических мер следует рассмотреть вопрос о временном прекращении ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Возобновить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.
Если ВТЭ развивается после начала лечения, его необходимо прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).
Ишемическая болезнь сердца
В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА). В двух важных клинических исследованиях (WHI и HERS — Heart and Esrogen/Progestin Replacement Study (Исследование влияния заместительной терапии эстрогенами и гестагенами на сердце)) было показано увеличение риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений в течение первого года лечения при отсутствии общих преимуществ в отношении сердечно-сосудистой системы. Что касается других видов ЗГТ, в настоящее время имеются лишь ограниченные данные, полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых проводилась оценка влияния на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Точные данные о том, что эти результаты применимы к другим видам ЗГТ, отсутствуют.
Церебральные сосудистые осложнения
В крупном клиническом рандомизированном исследовании (исследование WHI) в рамках вторичной конечной точки было выявлено увеличение риска ишемических церебральных сосудистых осложнений у здоровых женщин во время применения комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. У женщин, которые не получали лечение, согласно оценкам, число церебральных сосудистых осложнений за 5-летний период составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Согласно оценкам, у женщин, получающих лечение конъюгированным эстрогенами и МПА, число дополнительных случаев составит от 0 до 3 (в среднем = 1) на 1000 женщин в возрасте от 50 до 59 лет и от 1 до 9 случаев (в среднем = 4) на 1000 женщин в возрасте от 60 до 69 лет. Точных данных, что такое увеличение риска распространяется на другие виды ЗГТ, нет.
Другие состояния
Применение эстрогенов может приводить к задержке солей и жидкости, что, следовательно, требует тщательного контроля у пациенток с сердечной или почечной недостаточностью. Тщательное наблюдение необходимо у пациенток с терминальной почечной недостаточностью, имеющих склонность к повышению уровня эстрогенов в плазме крови.
Тщательный контроль необходим у женщин с ранее выявленной гипертриглицеридемией, т.к. при применении монотерапии эстрогенами или заместительной гормональной терапии описаны редкие случаи выраженного повышения уровня триглицеридов, что может приводить к развитию панкреатита.
Эстрогены увеличивают уровень глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы (ТСГ), что может приводить к увеличению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, которые определяются с использованием метода PBI (йода, связанного с белками), Т4 (хроматография или радиоиммунный анализ) и Т3 (радиоиммунный анализ). Связывание Т3 полимерами уменьшается, что свидетельствует об увеличении уровня ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Могут увеличиваться уровни других белков, например, транспортного белка кортизола (КСГ), белка, связывающего половые гормоны (ССГ), что может приводить соответственно к увеличению уровня циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологических активных гормонов не изменяются. Возможно также увеличение уровня других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).
Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, которые начинают комбинированную терапию на основе конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата в возрасте старше 65 лет. Остается неизвестным, применимы ли эти наблюдения у более молодых женщин в постменопаузе или при использовании других видов ЗГТ.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет)
Опыт применения данного вида лечения у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.
Причины для установления каких-либо ограничений длительности терапии отсутствуют, однако для продолжения терапии постменопаузных симптомов следует использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального периода времени. Необходимо выполнять тщательную оценку рисков и преимуществ не реже 1 раза в год; гормонозаместительная терапия должна продолжаться только до тех пор, пока ее преимущества перевешивают риски, связанные с данной терапией.
Применение при нарушениях функции печени и/или холестатической желтухи в анамнезе
Метаболизм эстрогенов может снижаться у женщин с нарушениями функции печени. Для женщин с холестатической желтухой в анамнезе, ассоциированной с применением эстрогенов ранее или с беременностью, следует проявлять осторожность, а в случае рецидива — применение препарата следует прекратить.
Применение при нарушениях функции почек
Данные клинических исследовании отсутствуют.
Использование в педиатрии
Эстрожель не показан для использования у детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние эстрогенов не изучалось.
