ЭКО осуществляется под постоянным контролем, от обращения пациентов к врачу до достижения цели — беременности с помощью искусственного оплодотворения. Чтобы результат оказался успешным, женщина получает гормональную поддержку. До ЭКО может проводиться гормональная коррекция для подготовки репродуктивной системы к беременности. Заблаговременно должен быть проведен анализ гормона эстрадиол и сделана расшифровка. Один из гормоносодержащих препаратов, использующихся в комплексе заместительной терапии при ЭКО — Дивигель. Гормонотерапия — важнейший этап подготовки, организм будущей матери должен быть полностью готов к принятию эмбриона.
Задача врачей — проконтролировать готовность репродуктивной системы женщины, от чего зависит успех экстракорпорального оплодотворения.
Фармакологические свойства препарата Дивигель
Гель на спиртовой основе, содержащий эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол) — синтетический аналог эндогенного эстрадиола человека с аналогичными биологическими эффектами. Действие Дивигеля аналогично действию эстрогенов при пероральном применении: компенсирует дефицит эстрогенов, уменьшая выраженность нарушений, обусловленных менопаузой и овариоэктомией. При последовательном применении Дивигеля и прогестагена у 80–90% женщин отмечают регулярные менструальноподобные кровотечения средней продолжительностью 5–6 дней, которые начинаются обычно в течение 1–7 дней после последнего приема прогестагена. Кровотечения прорыва и/или незначительные кровянистые выделения возникают во время лечения приблизительно у 4–5% женщин. Аменорею в первый год лечения отмечают у 3–5% женщин. Трансдермальное применение эстрадиола в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом способствует снижению уровня общего ХС без изменения соотношения ХС/ЛПВП. Эффективность Дивигеля в коррекции снижения плотности костной ткани в постменопаузальный период такая же, как и при применении пероральных эстрогенных препаратов. При нанесении геля на кожу спирт испаряется и эстрадиол быстро адсорбируется, поступая в системный кровоток. Нанесение Дивигеля на поверхность кожи площадью 200 или 400 см2 (приблизительно соответствует площади одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола, однако если Дивигель наносят на большую поверхность кожи, степень всасывания может изменяться. Некоторое количество эстрадиола накапливается в подкожной жировой клетчатке, откуда постепенно высвобождается в кровь. Трансдермальное применение позволяет избежать пресистемного метаболизма препарата при его первичном прохождении через печень, по этой причине колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля выражены значительно меньше, чем при приеме эстрогенов внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови при трансдермальном применении эстрадиола в дозе 1 мг составляет приблизительно 157 пкмоль/л, средняя концентрация в междозовом интервале — 112 пкмоль/л, минимальная концентрация — 82 пкмоль/л. Относительная биодоступность эстрадиола при применении в форме Дивигеля составляет 82% по сравнению с эквивалентной дозой эстрадиола валерата при пероральном применении.
Описание
Активным компонентом Дивигеля является гонадостероид класса эстрогенов — эстрадиол, по химической структуре приближенный к эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Дивигель эффективен при недостаточном продуцировании половыми железами этого гормона, являющимся самым активным среди женских стероидов и образующийся из тестостерона при ферментативных процессах.
Влияние эстрадиола на женский и мужской организм огромно:
- стимуляция развития репродуктивных органов женщины (матка, фаллопиевы трубы), молочных желез (протоки и строма);
- пигментация ареолы и области половых органов;
- феминизация (женский тип развития вторичных половых признаков);
- рост эпифизов трубчатых костей;
- способствует отторжению эндометриоидного слоя матки за счет чего происходят регулы;
- активизирует факторы свертывания крови;
- способствует повышению концентрации тироксина (гормон щитовидной железы), меди, железа;
- обладает антиатеросклеротическим действием;
- уменьшает концентрацию холестерина.
При нехватке эстрогенов развиваются патологические состояния, при которых наступление беременности маловероятно или невозможно. Дивигель при ЭКО назначается часто для коррекции и нормализации гормонального фона.
Форма Дивигеля — гелеобразное средство, наносимое на кожу. После испарения спиртового компонента геля молекулы синтетического эстрадиола проникают глубоко в подкожный слой и поступают в сосудистое русло. Часть активного вещества накапливается в жировом слое, отсюда поступает в кровь. За счет того, что Дивигель используется как местный препарат, а не системный (в виде инъекции или таблетки), он не действует токсично на печень.
Применение препарата Дивигель
Дозу препарата устанавливают индивидуально, рекомендуемые дозы — 0,5–1,5 мг/сут, в дальнейшем дозу можно корригировать. Курс лечения циклический или непрерывный. Обычно начальная доза составляет 1 мг эстрадиола (1 г геля) в сутки. При интактной матке рекомендуют проводить циклические курсы с одновременным назначением прогестинов в течение 10–12 дней каждого цикла (для профилактики гиперплазии эндометрия). После курсового применения гестагена должно начаться менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует выяснить причину их возникновения. У пациенток в постменопаузальный период продолжительность цикла может составлять 3 мес. Суточную дозу Дивигеля втирают в кожу нижней части передней стенки живота либо наносят по очереди на кожу ягодиц на площади размером 1–2 ладони, чередуя правую и левую стороны. После втирания кожа должна просохнуть в течение нескольких минут.
Показания
Основных показаний к использованию Дивигеля два:
- Недостаточная толщина эндометрия. При ЭКО в матку подсаживают эмбрион, который должен надежно прикрепиться к эндометрию, только тогда произойдет беременность. Маточный слой должен иметь толщину 7 и более миллиметров, если будет меньше – то эмбрион не сможет имплантироваться и все закончится выкидышем. Дивигель назначают при толщине эндометрия 5 и менее миллиметров.
- Дефицит эндогенного эстрадиола (то есть того, который вырабатывается организмом женщины).
Помимо программ искусственного оплодотворения, Дивигель применяется в постменопаузе для профилактики остеопороза.
Противопоказания к применению препарата Дивигель
Диагностированный, предполагаемый или перенесенный рак молочной железы; диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые опухоли (например рак эндометрия); влагалищные кровотечения неустановленной этиологии; нелеченая гиперплазия эндометрия; тромбоз и тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) в течение последних 2 лет, повторная тромбоэмболия в анамнезе; острые или хронические заболевания печени (в том числе в анамнезе) при изменении показателей функциональных печеночных проб; повышенная чувствительность к компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; порфирия.
Особые указания по применению препарата Дивигель
Перед началом или возобновлением заместительной гормональной терапии необходимо провести полное медицинское обследование пациентки (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения следует проводить периодические контрольные обследования, объем которых (включая маммографию) определяется индивидуально. Дивигель нельзя наносить на кожу в области груди (особенно на молочные железы), лица, промежности, а также на поврежденную кожу. Избегать попадания геля в глаза. После нанесения препарата следует тщательно вымыть руки. Если пациентка пропустила время нанесения геля, применять его можно лишь в первые 12 ч после пропуска, если в это время гель не нанесли, следует пропустить применение препарата и следующую дозу нанести по расписанию. Необходимо помнить, что во время таких пропусков у пациентки могут появиться кровянистые выделения. Тщательного наблюдения в период лечения эстрогенами требуют пациентки с эндометриозом, гиперплазией эндометрия, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, нарушением мозгового кровообращения, тромбоэмболией в анамнезе, явлениями гиперкоагуляции, АГ (артериальная гипертензия), раком молочной железы в семейном анамнезе, нарушениями функции печени или почек, порфирией, лейомиомой матки, эпилепсией, БА, сахарным диабетом, отосклерозом и рассеянным склерозом, холелитиазом, системной красной волчанкой. Следует немедленно отменить препарат при развитии нарушения функции печени (в том числе желтухи), выраженном повышении АД, приступах мигренеподобной головной боли, наступлении беременности.
Побочные эффекты
Дивигель переносится пациентками хорошо в большинстве случаев.
Но поскольку средство содержит активный гормональный элемент, то изредка возможно появление таких побочных реакций:
- отечность тканей (незначительная);
- головная боль или мигрень;
- раздражительность, эпизодическая психоэмоциональная нестабильность;
- повышение артериального давления;
- учащение пульса;
- снижение либидо;
- влагалищные выделения нетипичного характера;
- прибавка веса;
- нарушение аппетита;
- диспепсические расстройства;
- крапивница или другие кожные высыпания;
- нарушение работы печени;
- холестаз (уменьшение выделения желчи или прекращение желчевыделения).
Данные проблемы проявляются, как правило, не выражено, устраняются коррекцией дозы Дивигеля лечащим врачом или отменой лекарственного средства.
Взаимодействия препарата Дивигель
Эстрогены снижают эффективность гипотензивных, антидиабетических средств и антикоагулянтов. Барбитураты, карбамазепин, рифампицин, гризеофульвин и другие активаторы микросомальных ферментов печени снижают уровень эстрадиола в плазме крови. Ритонавир и нелфинавир при одновременном применении с эстрогенами могут оказывать индуцирующий эффект. Препараты зверобоя продырявленного способны усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. В связи с отсутствием эффекта первичного прохождения через печень при использовании трансдермальных средств влияние индукторов печеночных ферментов на метаболизм менее выражено.
Дивигель гель 0,1% в саше 1г №28
Наименование
Дивигель.
Описание
Бесцветный опалесцирующий однородный гель.
Основное действующее вещество
Эстрадиол.
Форма выпуска
Гель трансдермальный.
Дозировка
0.1% 1 г.
Особые указания
Фармакологическое действие
Половые гормоны. Эстрогены. Код АТС G03CA03.
Фармакодинамика
Активное вещество геля Дивигель – синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует утрату синтеза эстрогенов у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии. Информация о клинических исследованиях Облегчение симптомов дефицита эстрогенов и кровотечений Облегчение симптомов менопаузы было достигнуто в течение первых недель лечения. Профилактика остеопороза Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным метаболизмом костной ткани и снижением костной массы. Эффект эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защита является эффективной до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) костная масса уменьшается с той же скоростью, что и у женщин, не получавших данную терапию. Данные, полученные при проведении исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI) и мета-аналитических исследований, свидетельствуют о том, что применение заместительной гормональной терапии (только эстрогенозаместительной или в комбинации с прогестагеном) у здоровых женщин уменьшает риск переломов бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Заместительная гормональная терапия также может предотвратить переломы у женщин с низкой плотностью костной массы и/или с установленным остеопорозом, однако данные об исследованиях ограничены.
Фармакокинетика
Дивигель является гелем эстрадиола на спиртовой основе. При нанесении Дивигеля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол абсорбируется через кожу, попадая в кровеносную систему. При наружном применении эстрадиола изменения концентрации эстрогенов в плазме незначительные, поскольку некоторая часть эстрадиола все-таки задерживается в подкожных тканях, откуда происходит его постепенное высвобождение в кровеносную систему. Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. При трансдермальном нанесении дозы препарата Дивигель (0,5; 1 и 1,5 мг эстрадиола) концентрация эстрогена в плазме следующая: Доза Дивигеля Смакc (pmol/l) Ссреднее (pmol1/1) Смин (pmo1/1) 0,5 мг 143 75 92 1,0 мг 247 124 101 1,5 мг 582 210 152 Во время лечения препаратом Дивигель соотношение эстрадиол-эстрон сохраняется на уровне 0,4-0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов это соотношение обычно падает до уровня менее 0,2. Показатель биодоступности составляет 82 % в сравнении с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата. Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобны метаболизму натуральных эстрогенов.
Показания к применению
Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена у женщин в период постменопаузы. Для профилактики остеопороза у женщин в период постменопаузы с высоким риском переломов, когда другие препараты для лечения остеопороза противопоказаны или являются неподходящими. Опыт применения препаратов ЗГТ у женщин старше 65 лет ограничен.
Способ применения и дозы
Дивигель – это гель для трансдермального применения, предназначенный для продолжительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациенток (в зависимости от клинического состояния после 2-3-х циклов дозу можно корректировать: от 0,5 г до 1,5 г геля в сутки, что соответствует от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки). У пациенток с интактной маткой необходимо комбинировать Дивигель с адекватной дозой прогестерона соответственно длительности приема, например, 12-14 дней подряд в течение месяца или постоянно для предотвращения развития эстрогенстимулированной гиперплазии эндометрия. Доза Дивигеля наносится один раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота, либо поочередно на правую или левую ягодицы. Площадь нанесения равна по величине 1-2 ладоням. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, гениталии, а также на раздраженные участки кожи. После нанесения препарата нужно дать гелю подсохнуть. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза, вымыть руки сразу же после нанесения геля. Если пациентка забыла вовремя нанести гель, необходимо сделать это как можно быстрее, однако не позже, чем в течение 12 часов от момента нанесения препарата согласно установленному расписанию. Если прошло более 12 часов, то нанесение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.
Применение при беременности и в период лактации
Применение Дивигеля во время беременности не показано. В случае наступления беременности необходимо незамедлительно прекратить прием препарата. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ненамеренное применение эстрогенов во время беременности не оказывает тератогенное или эмбриотоксическое действие. Применение Дивигеля в период кормления грудью не показано.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами
Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.
Меры предосторожности
Заместительную гормональную терапию для лечения постменопаузальных симптомов можно применять только в случае симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы и ГЗТ можно продолжать до тех пор, пока предполагаемая польза превышает риск. Медицинское обследование и продолжительное наблюдение Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата (включая органы малого таза и молочные железы). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Женщина должна рассказать врачу об изменениях в груди (смотреть раздел «Рак молочной железы»). Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае. Состояния, которые требуют тщательного наблюдения Пациентка должна находиться под постоянным контролем врача в случае любого из следующих заболеваний или состояний, которые наблюдались ранее и/или обострялись при беременности или предшествующей гормональной терапии. Следует иметь в виду, что на фоне лечения Дивигелем в редких случаях возможны рецидив или обострение перечисленных заболеваний: лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения; факторы риска эстрогенозависимых опухолей (1-я степень наследственности рака молочной железы); артериальная гипертензия; нарушения функции печени (например, аденома); сахарный диабет с поражениями сосудов или без них; холелитиаз; мигрень и/или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз; наследственный ангионевротический отек. Причины немедленного прекращения терапии Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих случаях: желтуха или ухудшение функций печени; выраженное повышение артериального давления; новые приступы мигренеподобной головной боли; беременность. Гиперплазия и карцинома эндометрия При длительном применении эстрогенозаместительной терапии у женщин с неудаленной маткой повышается риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия. Данное увеличение риска в зависимости от продолжительности применения и дозы эстрогенов у пациенток, принимающих только эстрогены, от 2 до 12 раз выше, чем у пациенток, не принимающих эстрогены (смотреть раздел «Побочные действия»). Увеличенный риск может сохраниться не менее 10 лет после прекращения терапии. Продолжительная комбинированная терапия эстрогена и прогестагена или добавление прогестагена к эстрогенной терапии как минимум 12 дней в месяц или 28 дней в течение цикла лечения может предотвратить увеличение риска у женщин с неудаленной маткой. В случае возникновения прорывных кровотечений и/или кровянистых выделений после нескольких месяцев приема или после прекращения терапии следует провести исследования для выявления причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия). Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестагена к эстрогенозаместительной терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстрогенной стимуляции. Рак молочной железы Риск развития рака молочной железы в зависимости от продолжительности ЗГТ увеличен у женщин, принимающих комбинированную терапию эстрогена-прогестагена и, возможно, принимающих только эстрогенозаместительную терапию. Комбинированная терапия эстрогена-прогестагена Данные, полученные при проведении рандомизированных плацебо-контролируемых исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI) и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение комбинированной заместительной гормональной терапии эстрогена-прогестагена увеличивает риск развития рака молочной железы. Данный эффект проявляется приблизительно через 3 года (смотреть раздел «Побочные действия») Только эстрогенозаместительная терапия Данные, полученные при проведении исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI), свидетельствуют о том, что эстрогенозаместительная терапия не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой. В наблюдательных исследованиях сообщалось об небольшом увеличении риска развития рака молочной железы, однако это увеличение значительно ниже по сравнению с пользователями комбинированной терапии эстрогена-прогестагена, (смотреть раздел «Побочные действия»). Данный риск появляется в течение нескольких лет применения препарата и возвращается к исходному в течение нескольких (не более 5) лет после прекращения лечения. ЗГТ и особенно комбинированная терапия эстрогена-прогестагена увеличивает плотность тканей молочной железы, что препятствует проведению радиологической диагностики рака молочной железы. Рак яичников Рак яичников наблюдается реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные обширного мета-анализа свидетельствуют о слегка увеличенным риске развития рака яичников у женщин, принимающих только эстрогенозаместительную терапию или комбинированную ЗГТ эстрогена-прогестагена. Данный риск появляется в течение 5 лет применения препарата и уменьшается через некоторое время после прекращения лечения. Некоторые другие исследования, в том числе и исследования программы «Инициатива женского здоровья» (WHI), свидетельствуют о том, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано со сходным или слегка меньшим риском (смотреть раздел «Побочные действия»). Венозная тромбоэмболия ЗГТ связана с 1,3-3 раза более высоким риском развития венозной тромбоэмболии, т. е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Вероятность более высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы (смотреть раздел «Побочные действия»). У пациенток с тромбофилическими нарушениями увеличен риск венозной тромбоэмболии и применение ЗГТ может увеличить данный риск. Поэтому применение ЗГТ данной группе пациенток противопоказано (смотреть раздел «Противопоказания»). Основными факторами риска венозной тромбоэмболии являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширная операция, длительная иммобилизация, увеличенный вес (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Отсутствует однозначное мнение о значении варикоза вен в проявлении венозной тромбоэмболии. Так же, как и всем пациентам, необходимо провести профилактику венозной тромбоэмболии после проведения операции. Если после проведения операции необходима длительная иммобилизация пациентки, ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций. Терапию можно возобновить только после отмены постельного режима. Женщинам, которые не имеют венозную тромбоэмболию в анамнезе, но тромбоз наблюдался у родственников первой степени, можно предложить провести скрининг после тщательного пересмотра ограничений (скрининг показывает только часть предрасполагающих причин тромбоза). При выявлении предрасполагающей причины тромбоза, которая отличается от такой у других членов семьи или является серьезной (дефицит антитромбина, дефицит протеина С или S, множество других причин), применение ЗГТ противопоказано. Необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы в случае постоянного применения антикоагулянтов. В случае появления венозной тромбоэмболии в начале лечения необходимо прекратить прием препарата. В случае проявления симптомов венозной тромбоэмболии (например, болезненный отек ног, внезапные боли в груди, одышка) пациентки должны незамедлительно обратиться к врачу. Ишемическая болезнь сердца Результаты рандомизированных контролируемых исследований не доказали способность комбинированной терапии эстроген-прогестагена или только эстрогенозаместительной терапии защитить от инфаркта миокарда женщин с ишемической болезнью сердца или без нее. Комбинированная терапия эстроген-прогестагена Во время комбинированной терапии эстроген-прогестагена слегка повышен относительный риск развития ишемической болезни сердца. Риск развития ишемической болезни сердца зависит от возраста. Количество дополнительных случаев риска в результате приема комбинированной терапии эстроген-прогестагена у здоровых женщин, находящихся очень близко к менопаузе, небольшое, но оно с возрастом увеличивается. Только эстрогенозаместительная терапия Данные, полученные при проведении рандомизированных контролируемых исследований, не выявили увеличенный риск ишемической болезни сердца у женщин с удаленной маткой при применении только эстрогенозаместительной терапии. Ишемический инсульт ЗГТ (только эстрогенозаместительная или комбинированная терапия эстроген-прогестагена) связана с 1,5 раза более высоким относительным риском развития ишемического инсульта. Относительный риск с возрастом или со временем после менопаузы не меняется. Так как риск зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, с возрастом увеличивается (смотреть раздел «Побочные действия»). Другие состояния Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с нарушениями со стороны сердца или с нарушениями функции почек должны находиться под постоянным контролем врача. Пациентки с повышенным уровнем триглицеридов в крови во время приема эстрогенозаместительной терапии или другой ЗГТ должны находиться под постоянным контролем врача. В редких случаях прием эстрогенов в данной группе пациенток вызывал резкое повышение уровня триглицеридов в крови, что может вызвать развитие панкреатита. Эстрогены повышают уровень тиронинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеин-связанного йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 не меняются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связывающих протеинов, например, кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться (ангиотензин/ренин-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин). В редких случаях может развиться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой в истории болезни во время беременности. Женщинам с увеличенным риском развития хлоазмы рекомендуется избегать влияния лучей солнечного или ультрафиолетового света. ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые сведения о том, что в начале приема комбинированной ЗГТ может увеличиться риск развития деменции у женщин старше 65 лет. Препарат содержит пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.
Взаимодействие с другими препаратами
В литературе имеются данные о том, что эстрогены могут снижать эффект антигипертензивных и противодиабетических препаратов и антикоагулянтов. Сопутствующее применение препаратов, индукторов печеночных ферментов (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина, гризеофульвина, рифампицина, рифабутина, невирапина и эфавиренза), может снижать уровень эстрадиола в плазме крови. Ритонавир и нелфинавир, хоть и являются сильными ингибиторами, при одновременном применении с эстрогенами оказывают, наоборот, индуцирующий эффект. Растительные препараты, содержащие траву зверобоя, могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. При трансдермальном применении препарат минует эффект «первого прохождения» через печень, соответственно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, принятые внутрь. Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинального кровотечения.
Противопоказания
рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе); диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия); вагинальные кровотечения неясной этиологии; нелеченная гиперплазия эндометрия; идиопатическая венозная тромбоэмболия (диагностированная или в анамнезе, например, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия); тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина Си S, дефицит антитромбина (смотреть раздел «Особые указания»)); диагностированная артериальная тромбоэмболия (например, стенокардия, инфаркт миокарда); острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которой функциональные показатели печени не вернулись к норме; повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или другим компонентам препарата; порфирия.
Состав
Одно саше содержит: действующее вещество – 0,5 мг или 1,0 мг эстрадиола (в виде эстрадиол гемигидрата). вспомогательные вещества — карбомер (карбопол 974 Р), триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол (96%), вода очищенная.
Передозировка
Симптомы: боль в молочных железах, вздутие живота, тревожность, раздражительность. Лечение: отмена препарата или снижение дозы.
Побочное действие
Во время первых месяцев терапии могут появиться прорывные кровотечения, кровянистые выделения, чувствительность или увеличение груди. Данные симптомы являются временными и исчезают в течение терапии. Приведены побочные действия, которые наблюдались во время клинических исследований, а также побочные действия, о которых сообщалось в пострегистрационный период. Побочные действия можно ожидать у 76% пациентов. Во время клинических испытаний более чем у 10 % пациентов проявились такие побочные действия, как реакции в месте введения и боль в груди. Доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые опухоли, например, рак эндометрия. Венозная тромбоэмболия, т.е., тромбоз глубоких вен ног или тромбоз вен малого таза и легочная эмболия; чаще наблюдается у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию, по сравнению с теми, кто не получает данную терапию. Подробную информацию смотрите в разделах «Противопоказания» и «Особые указания». Инфаркт миокарда и инсульт. Заболевания желчного пузыря. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная и узловатая эритема, сосудистая пурпура. Возможно развитие деменции в возрасте старше 65 лет (смотреть раздел «Особые указания»). Риск развития рака молочной железы Применение комбинированной терапии эстрогена-прогестагена более 5 лет в два раза увеличивает риск развития рака молочной железы. Увеличенный риск развития рака молочной железы у пациенток, принимающих только эстрогены, намного ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированную терапию эстрогена-прогестагена. Риск зависит от продолжительности терапии (смотреть раздел «Особые указания»). Результаты большого рандомизированного плацебо контролируемого исследования (WHI) и эпидемиологического исследования (MWS): Исследование «Миллион женщин» (Million Women study (MWS)) – предполагаемое увеличение риска рака молочной железы после пяти лет применения. Риск развития рака эндометрия Женщины постменопаузального возраста с неудаленной маткой У 5 из каждых 1000 женщин с неудаленной маткой, которые не принимают ЗГТ, существует риск развития рака эндометрия. Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется применение ЗГТ, которая содержит только эстрогены, так как данная терапия увеличивает риск развития рака эндометрия (смотреть раздел «Особые указания»). В эпидемиологических исследованиях увеличение риска развития рака эндометрия в зависимости от продолжительности применения только эстрогена и его дозировки, было от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагена к эстрогенозаместительной терапии не менее 12 дней в течение цикла может предотвратить увеличение риска. В исследовании «Миллион женщин» применение комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не увеличило риск развития рака эндометрия (отношение риска 1.0
0.8-1.2
). Риск развития рака яичников Применение только эстрогенозаместительной или комбинированной ЗГТ эстрогена- прогестагена было связано со слегка увеличенным риском диагностирования рака яичников (смотреть раздел «Меры предосторожности»). В мета-анализе из 52 эпидемиологических исследований сообщалось об увеличенном риске развития рака яичников у женщин, принимающих ЗГТ, по сравнению с теми женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% доверительный интервал 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет применение ЗГТ в течение 5 лет вызывает примерно 1 дополнительный случай на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимают ЗГТ, примерно у 2 из 2000 женщин в течение 5 лет возможно диагностирование рака яичников. Риск развития венозной тромбоэмболии ЗГТ связана с 1,3-3 раза более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, т.е., тромбоза глубоких вен и эмболии легких. Данные нарушения чаще всего могут развиться в течение первого года применения ЗГТ (смотреть раздел «Особые указания»). Риск развития ишемической болезни сердца У женщин в возрасте старше 60 лет, которые принимают комбинированную ЗГТ эстрогена-прогестагена, слегка увеличен риск развития ишемической болезни сердца (смотреть раздел «Особые указания»). Риск ишемического инсульта Относительный риск ишемического инсульта вырастает в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную эстроген-прогестагенную терапию. Риск развития геморрагического инсульта не увеличивается во время применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста и продолжительности применения, но так как риск зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, с возрастом увеличивается (смотреть раздел «Особые указания»).
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!
Купить Дивигель гель д/нар.прим.0,1% в саше 1г в уп №28 в аптеке
Цена на Дивигель гель д/нар.прим.0,1% в саше 1г в уп №28
Инструкция по применению для Дивигель гель д/нар.прим.0,1% в саше 1г в уп №28
