ТАЛАССЕМИЯ
(греч. thalassa море + haima кровь; син.:
эритробластическая анемия, мишеневидно-клеточная анемия, семейная микроцитемическая анемия, гемолитическая средиземноморская анемия, наследственный лептоцитоз
) — группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся нарушением в различной степени синтеза глобиновых цепей гемоглобина, а также гемолизом, гипохроми-ей и неэффективным эритроцитопоэзом.
Талассемии относят к «количественным» гемоглобинопатиям (см.), при к-рых уменьшен, иногда полностью отсутствует синтез глобиновых цепей, входящих в состав молекул нормального гемоглобина человека (см. Гемоглобин); при этом структура цепей не изменена.
Ввиду большой генетической гетерогенности Талассемии (основные талассемические гены (β°, β+, αβ, δβ и др.), обусловливающей ее широкий клинический полиморфизм, иногда для обозначения различных форм Талассемии употребляют термин «талассемические синдромы». В классификации Талассемии, основанной на результатах биохимических и генетических исследований, выделяют следующие формы: I. Альфа-талассемия (α-талассемия): 1) гетерозиготное носительство «немого» гена (α-th2), 2) гетерозиготное носительство манифестного гена (α-th1), 3) гемоглобинопатия Н, 4) гомозиготная aльфа-талассемия (водянка плода с Hb Bart’s). II. Бета-талассемня (β-талассемия): 1) гетерозиготная бета-талассемия, в т. ч. носительство «немого» β-th гена, 2) гомозиготная бета-талассемия (анемия Кули) — β0- II β+-талассемии, 3) гетерозиготная δβ-талассемия (F-талассемия), 4) гомозиготная δβ-талассемия (F-талассемия) — δβ°- и δβ+-талассемия. III. Талассемия, связанная со структурными нарушениями гемоглобина: 1) Lepore-гемоглобинопатия, 2) гемоглобинопатия Constant Spring (CS).
Впервые Т. (очевидно, гомозиготная бета-талассемия) была описана Кули и Ли (Th. В. Cooley, Р. Lee) в 1925 г. Итал. исследователи Риетти (F. Rietti, 1925), Греппп (E. Greppi, 1928), Микели (F. Micheli, 1935) и др. сообщили о легких формах этого заболевания, впоследствии оказавшихся гетерозиготными. Каминопетрос (J. Caminopetros, 1938) и Уинтроб (М. М. Wintrobe, 1940) установили наследственный характер талассемии. В 1965 г. Хейвудом (J. D. Heywood) и сотр. Уитроллом и Клеггом (D. J. Weatherall, J. В. Clegg) было продемонстрировано наличие в ретикулоцитах больных бета-талассемией частичного или полного блока синтеза бета-полипвптидных цепей глобина in vitro. Альфа-талассемия описана в 1955 г. Ригасом и Гутта (D. A. Rigas, A. Gouttas) независимо друг от друга.
Т. распространена в основном в странах, расположенных на побережье Средиземного и Черного морей. В связи с миграцией населения гены Т. были занесены в Америку и другие части света. В распространении Т. значительную роль играют экологические и этнические факторы, кровнородственные браки, заболеваемость малярией в данной местности (в настоящее время и в недавнем прошлом). Наиболее высокая частота (до 30%) гетерозиготного носительства бета-талассемии выявлена в итал. популяции (Южная Сардиния). В нек-рых районах Греции (остров Родос) бета-талассемия встречается с частотой до 20% всех Т., значительно распространены также а- и бета-талассемии. Т. распространена также в странах Юго-Восточной Азии. Аномальные гены в различных сочетаниях, в т. ч. со структурными гемоглобинопатиями, приводят к возникновению св. 60 различных форм Т.
На территории СССР детальное изучение распространения бета-талассемии проведено в нек-рых республиках Закавказья и Средней Азии.
Семейные случаи бета-талассемии описаны также среди народностей Дагестана, в Казахстане, Молдавии, Мордовской АССР, а также в Пензенской и ряде других областей РСФСР, расположенных в европейской части. Альфа-талассемия (в частности, гемоглобинопатия H) выявлена в азербайджанских, грузинских, армянских, таджикских, узбекских и русских семьях.
Как проявляется талассемия?
- В первую очередь, для талассемии характерна тяжелая форма анемии – снижение количеств гемоглобина и эритроцитов и, следовательно, нарушение переноса кислорода и дыхания. Из-за анемии возникает слабость, головокружение, одышка.
- Кроме того, при талассемии организм нередко перегружен железом: ведь гемоглобина образуется меньше и атомы железа остаются в свободной форме в крови. Железо накапливается в органах и тканях и мешает им нормально функционировать. Прежде всего от этого страдают печень, сердце и эндокринные железы.
- Еще одно опасное последствие талассемии – увеличение размеров селезенки. Именно в этом органе происходит распад эритроцитов, который повышается при болезни. Чем больше селезенка, тем больше риск ее разрыва, который опасен для жизни пациентов.
- Также при талассемии часто деформируются кости. Это происходит потому, что из-за сниженного количества эритроцитов в костном мозге расширяются участки кроветворения. Клетки костного мозга даже могут выходить за пределы костей, образуя утолщения – псевдоопухоли. Это ведет не только к деформации скелета, но и к другим симптомам – ведь кости могут задевать нервы и сосуды.
Как железо влияет на самочувствие и здоровье
Лечение
- В случае тяжелых форм показано переливание цельной крови или массы эритроцитов. Однако они дают только временный эффект и могут стать причиной осложнений;
- Сегодня самым эффективным считается переливание размороженных, отмытых либо фильтрованных эритроцитов, которые не так часто провоцируют побочные эффекты вместе с долгосрочным введением хелатов железа;
- Хелат железа нужно вводить длительно (на протяжении нескольких часов) под кожу. Потому созданы специальные препараты, которые можно присоединить к одежде. Больной, страдающий тяжелой формой заболевания, должен получать такой препарат на протяжении пяти дней в неделю всю свою жизнь. Чтобы предотвратить местное повреждение тканей, нужно иногда менять места инъекций. Если появляются гемолитические кризы, то необходимо введение небольших зон глюкокортикоидов;
- Если размеры селезенки увеличены, то ее удаляют. Такую операцию нельзя делать детям до 5 лет. Нормальный возраст – 8–10 лет. Позитивный эффект прослеживается на протяжении первого года после операции, а потом состояние может снова ухудшиться. Увеличивается риск инфекционных заболеваний;
- Сегодня оптимальным методом считается пересадка костного мозга. Это единственный радикальный метод лечения заболевания. Однако достаточно трудно найти донора;
- Больные должны соблюдать диету, которая вмещает большое количество танина: чай, какао, соя, орехи. Данные продукты помогают снизить всасывание железа.
Также есть необходимость в симптоматическом лечении:
- с целью улучшения печеночной функции назначаются гепопротекторы на протяжении не менее чем одного месяца;
- назначение витамина. С, который помогает выводить железо из организма.
Осложнения
Если форма заболевания тяжелая, то нередко появляются осложнения как результат отложения в тканях гемосидерина. Часто развивается цирроз печени и сахарный диабет, а также кардиосклероз, который может стать причиной смерти ребенка.
Мутации гемоглобина и тяжесть болезни
Гемоглобин состоит из двух типов цепей – альфа и бета. В соответствии с геном цепи, в котором произошла мутация, талассемии тоже делят на альфа- и бета-тип. При этом альфа-цепь гемоглобина у человека кодируют сразу две пары генов, а бета-цепь – всего одна. В зависимости от количества мутировавших аллелей, талассемии разделяют по тяжести.
Так, если перестает правильно работать лишь одна копия гена альфа-глобина, болезнь проходит почти бессимптомно. Нарушение работы двух копий ведет к легкой форме альфа-талассемии, трех – к клинически выраженным нарушениям (эта форма называется гемоглобинопатия Н). Если же неправильно работают все четыре копии гена альфа-глобина, чаще всего гибель происходит еще на этапе плода. Похожим образом происходит и развитие бета-талассемии. Если одна из двух копий гена кодирует функциональный бета-глобин – талассемия проходит в легкой форме. При наличии в обеих копиях гена мутаций, влияющих на выработку бета-глобина, наблюдается тяжелая форма болезни – талассемия Кули. А вот если нарушения происходят сразу и в альфа-, и в бета-цепи – образование гемоглобина компенсируется и болезнь проходит мягче. Дело в том, что негативный эффект мутаций в генах цепей гемоглобина состоит не только в снижении количества белка, переносящего кислород, но и в снижении равновесия между двумя типами цепей. Из-за этого поломка лишь в гене альфа-глобина может оказаться даже опаснее, чем сразу в двух типах генов. Однако, конечно, такие сочетания встречаются крайне редко.
Железодефицитная анемия: кто в группе риска и как предотвратить болезнь?
Клиническая картина
Среди бета-талассемий в зависимости от клин, картины различают большую, промежуточную, малую и минимальную формы.
Большая бета-талассемия (анемия Кули) характеризуется повышенным содержанием HbF (50% и более от общего содержания Hb) или HbA2. В отдельных случаях одновременно увеличены HbA2 и HbF (в связи с этим большую бета-талассемию подразделяют на А2-, F- и A2F-талассемию).
Наиболее часто большая бета-талассемия выявляется в возрасте от 2 до 8 лет. Характерны задержка роста, увеличение живота вследствие гепатоспленомегалии, деформация черепа («башенный» череп, «монголоидное» лицо) в результате изменения во внутриутробном периоде лица и свода черепа, вызванного остеопорозом; отмечаются желтушная окраска кожи и видимых слизистых оболочек; лихорадка. Фактором, осложняющим течение болезни, является развитие вторичного гиперспленизма (см. Селезенка). В выраженных случаях наблюдаются миокардиодистрофия (см.) с сердечной недостаточностью (см.) и перикардит (см.). Со стороны крови выявляются признаки тяжелой гипохромной анемии (цветной показатель ок. 0,5, снижение содержания гемоглобина до 20—50 г/л), к-рая начинает проявляться в конце первого года жизни. Количество эритроцитов уменьшено до 1—2 млн., резко выражены их морфол. изменения (анизо- и пойкилоцитоз, полихроматофилия, гипохромия, фрагментация, шизоцитоз, наличие мишеневидных эритроцитов, базофильная пунктация, нормобластоз). Мишеневидные эритроциты, характерные для всех видов Т., обладают повышенной осмотической резистентностью. Обычно отмечается снижение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в одном эритроците. В сканирующем электронном микроскопе наблюдается большое число эритроцитов с измененной конфигурацией — капле- и колоколообразные и др. Для других ростков крови характерны лейкопения с лимфоцитозом, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево при гемолитических кризах, панцитопения при гиперспленизме. Во время гемолитических кризов (см.) и после спленэктомии (см.) количество нормобластов в крови резко возрастает, выявляется высокий ретикулоцитоз, неадекватный степени гемолиза. В плазме крови повышено содержание железа (гиперсидеремия), в моче обнаруживается пигмент дипиррол. Признаками гемолиза являются повышение содержания неконъюгированного билирубина, а также уробилинурия и увеличение содержания стеркобилина в кале.
Большой бета-талассемии присущи осложнения — трофические язвы (см.), цирроз печени (см.), цирроз поджелудочной железы (иногда с симптомами сахарного диабета) вследствие развития во внутренних органах гемосидероза (см.), к-рый становится особенно выраженным в результате повторных трансфузий. Характерны задержка полового созревания, признаки полигландулярной недостаточности (см.) и мочекислого диатеза (см.), патол. переломы костей. Сопротивляемость понижена вследствие неполноценности функции Т- и В-лимфоцитов, возможно развитие пневмонии и сепсиса.
Промежуточная форма бета-талассемии характеризуется более доброкачественным течением, чем большая бета-талассемия. Признаки болезни проявляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная (гемоглобин 70—100 г/л при количестве эритроцитов 2 500 000—3 000 000). Выражены морфол. изменения эритроцитов. Спленомегалия в ряде случаев сочетается с гепатомегалией. Изменения сердечно-сосудистой системы и задержка роста при этой форме Т. не характерны. Внешний вид больных почти не изменен. Основными осложнениями являются гиперспленизм и поражение костной системы. Генетически эта группа больных разнообразна. К ней относятся, кроме гетерозиготных носителей по бета-талассемии, больные с нек-рыми гомозиготными формами, гемоглобинопатией Н, а также различные компаунды, в т. ч. больные гемоглобинозом SF (см. Серповидно-клеточная анемия).
Малая бета-талассемия характеризуется легкой гипохромной анемией и морфол. изменениями эритроцитов; осмотическая резистентность эритроцитов обычно повышена, уровень сывороточного железа в норме или слегка повышен.
Минимальная бета-талассемия (синдром Сильвестрони — Бьянко) протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при биохимико-генетическом исследовании семей с геном бета-талассемии. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов у таких больных в норме. Иногда отмечается небольшой эритроцитоз на фоне характерных морфол. изменений эритроцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена или нормальная; среднее содержание гемоглобина в одном эритроците может быть снижено.
Степень неэффективности эритроцитопоэза при всех гетерозиготных формах бета-талассемии (промежуточная, малая и минимальная) обычно небольшая. При интеркуррентных заболеваниях и беременности течение заболевания может значительно осложниться. Гетерозиготные формы бета-талассемии характеризуются увеличением содержания HbA2 (в среднем 5,1%, но не выше 10%); наряду с этим приблизительно у 20— 50% носителей гена отмечается небольшое (до 10%) увеличение HbF.
δβ-талассемия протекает доброкачественно. У гетерозиготных носителей δβ-талассемия отличается нормальным содержанием HbA2 и повышенным — HbF (до 20%); у гомозиготных носителей HbF может составлять до 100% при полном отсутствии других фракций гемоглобина — HbA и HbA2 (так наз. δβ°-талассемия). В эритроцитах HbF распределен неравномерно.
При так наз. немых вариантах гетерозиготной талассемии изменений со стороны гемоглобиновых фракций не отмечается, хотя клин, признаки болезни и морфол. изменения эритроцитов могут наблюдаться. Таких гетерозиготных носителей выявляют при обследовании семей, в к-рых обнаружены больные Т. различной степени тяжести.
Из альфа-талассемий клин, признаки имеет ее гетерозиготная форма — гемоглобинопатия Н; она представляет собой хрон. гемолитическую анемию средней тяжести. Спленомегалия при ней отмечается в 80% случаев, изменения в костной системе примерно у 1/3 больных, увеличена печень у 70% больных, гемосидероз внутренних органов отсутствует.
Уровень сывороточного железа чаще снижен. Содержание общего гемоглобина варьирует от 50 до 130 г/л. Относительно большое количество эритроцитов сочетается с низким показателем гематокрита вследствие уменьшения среднего объема клеток. Количественные эритроцитарные индексы значительно снижены. Характерны типичные для Т. морфол. изменения эритроцитов. Степень ретикулоцитоза варьирует. В большинстве эритроцитов обнаруживаются характерные включения HbH. При электрофорезе гемоглобина (pH 9,0) выявляется быстродвигающаяся фракция HbH, мигрирующая впереди HbA. Содержание HbH при pH 6,5 составляет от 10 до 30%. Иногда также выявляется Hb Bart’s (в пределах 4—7%). HbH нестабилен и функционально неполноценен. Анемия при этой форме Т. обостряется при интеркуррентных инфекциях и приеме лекарств-окислителей (сульфаниламиды и др.).
Гомозиготная альфа-талассемия (водянка плода с Hb Bart’s) проявляется гибелью плода. В СССР это заболевание не обнаружено.
Диагноз
устанавливают на основании клин, картины, рентгенол. исследования (для большой бета-талассемии характерны мелкие участки остеопороза наряду с участками гипертрофии костей черепа — так наз. симптом щетки или ежика, а также поперечная исчерченность как трубчатых, так и плоских костей) и всего комплекса гематол. и биохим. исследований в сочетании с семейно-генетическим анализом — определение общего гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, показателя гематокрита, вычисление количественных эритроцитарных индексов, определение осмотической резистентности эритроцитов, их морфологии в мазке крови, выявление эритроцитарных включений при их суправитальной окраске, определение щелочеустойчивого гемоглобина биохимическим и цитохимическим методами, электрофорез гемоглобина на ацетат-целлюлозной пленке (pH 9,0 и 6,5) и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций, исследование биосинтеза полипептидных цепей гемоглобина in vitro с помощью меченых радиоактивных аминокислот.
Дифференциальную диагностику проводят с другими формами наследственных и приобретенных гемолитических анемий (микросфероци-тоз, структурные гемоглобинопатии и др.). Гетерозиготные гипохромные формы Т. чаще всего следует дифференцировать с железодефицитной анемией (см.), т. к. для обоих состояний характерны одинаковые признаки — гипохромия и микроцитоз.
Наследование и эпидемиология
При этом в мире всего пять процентов населения – носители мутаций в генах цепей гемоглобина, а из них симптомам болезни подвержены чуть менее двух процентов людей. Стоит также учитывать, что жители разных регионов сталкиваются с талассемией с разной частотой. Прежде всего болезнь поражает жителей Средиземноморья, а также стран Центральной и Южной Азии. В России носителей мутаций, связанных с талассемией, сравнительно мало – около одного процента (для бета-типа).
Носители мутации могут даже не подозревать о своем статусе – часто повреждение лишь одной копии гена не ведёт к тяжелым симптомам. Однако носители мутации рискуют передать болезнь детям: если два носителя заведут ребенка, он может получить от родителей сразу обе копии мутировавшего гена с вероятностью около 25 процентов.
В предыдущем разделе мы уже обсуждали, что мутации в двух копиях генов приводит к более тяжелой форме талассемии. Но если посчитать вероятность такого события получится лишь около сотой процента.
Причины
Причина заболевания – генная мутация того гена, который ответственен за синтез цепей глобина. Такой ген может быть унаследован от одного родителя или двух. Организм ребенка продуцирует цепи гемоглобина меньше или не продуцирует вовсе. Продукция других цепей, которые составляют глобин, при этом не заканчивается. Как результат, образуются белковые компоненты нестабильного характера, которые разрушают кровяные клетки. Потом проявляется анемия и во внутренних органах откладывается желез.
Диагностика талассемии
Самый точный способ диагностировать талассемию любой тяжести – исследование структуры ДНК. Установление последовательности ДНК позволит обнаружить нарушенные варианты генов и не только вовремя принять меры в случае болезни, но и планировать беременность в случае бессимптомного носительства.
Талассемию также можно диагностировать при помощи анализов крови: общего, биохимического, а также определения в крови фракции гемоглобина. Эти исследования позволяют определить количество эритроцитов, их объем, а также концентрацию гемоглобина и уровни некоторых других веществ, чтобы по полученным результататам определить тип талассемии. При подозрении на талассемию также проводят УЗИ органов брюшной полости, чтобы оценить размеры селезенки и печени, которые страдают при болезни.
Генетический тест Атлас помогает определить патогенные варианты в гене, отвечающем за альфа-талассемию, обнаружить риски, связанные с проявлением симптомов и передачей заболевания детям.
Терапия и профилактика
Для лечения тяжелых форм талассемии используют переливание крови – для повышения количества эритроцитов и восстановления кислородного транспорта, а также хелатирование – для выведения свободной формы железа, которая не встроилась в «неправильный» гемоглобин. При тяжелой форме бета-талассемии переливание крови необходимо часто – каждые 3-4 недели. Однако сейчас такая терапия позволяет пациентам вести нормальный образ жизни и восстанавливает продолжительность жизни. Для легких форм талассемии показания проще – врачи советуют соблюдать здоровый образ жизни и больше двигаться. Занятия спортом позволяют поддерживать минерализацию костей скелета и препятствуют их деформации.
Насколько эффективно лечение бета-талассемии при помощи «Зинтегло»?
Европейский регулятор исходил из результатов множества клинических испытаний бетибеглогена аутотемсела: завершенных HGB-205 (NCT02151526) и HGB-204 (Northstar, NCT01745120) фазы I/II, продолжающихся HGB-207 (Northstar-2, NCT02906202) и HGB-212 (Northstar-3, NCT03207009) фазы III, долгосрочных наблюдательных LTF-303 (NCT02633943).
Первичной конечной точкой было установлено достижение статуса независимости от гемотрансфузий: отсутствие необходимости в процедурах переливания крови за период 12 месяцев и более при сохранении уровня гемоглобина на усредненных не менее чем 90 г/л.
Данные, снятые в середине декабря 2021 года для пациентов без генотипа β0/β0, показали, что в HGB-205 и HGB-204 соответственно 75% испытуемых (n=3/4) и 80% (n=8/10) вышли к первичной конечной точке: независимость от гемотрансфузий длилась от 21,2+ до 56,3+ месяца, а средний уровень гемоглобина составил 105,1 г/л (93–132).
Для пациентов (n=3), которые не отметились должной терапевтической эффективностью «Зинтегло», было продемонстрировано снижение объемов гемотрансфузий на 100%, 86,9% и 26,8% и частот гемотрансфузий на 100%, 85,3% и 20,7% — в период 6–24 месяцев наблюдений.
«Мосмедпрепараты»
Из участников HGB-207 без генотипа β0/β0, для которых были собраны данные для анализа, 80% (n=4/5) достигли заявленного терапевтического статуса: независимость от гемотрансфузий продолжалась от 12,0+ до 18,2+ месяца со средним уровнем гемоглобина 124,2 г/л (115–126).
На заметку
- Талассемия – тяжелое наследственное заболевание, возникающее из-за мутаций в генах гемоглобина. Для нее свойственны слабость и головокружения, болезни печени и сердца, увеличение размеров селезенки, а также деформация костей.
- Выделяют два вида болезни – альфа- и бета-талассемию. В среднем в мире носителей мутаций, характерных для обоих видов, – около пяти процентов, в России же – всего около одного процента.
- Диагностируют талассемию при помощи анализов крови, УЗИ и генетического теста.
- Для лечения тяжелых форм используют частые переливания крови и выведение свободных форм железа. Для легких форм оказывается достаточно поддержания здорового образа жизни.
Источники:
- Практическая медицина, Гемоглобинопатии и талассемические сидромы, 2015
- Subcellular Biochemistry, Hemoglobin: Structure, Function and Allostery, 2020
- ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, Эпидемиология гемоглобинопатий в Москве, 2008
- American Family Physician, Alpha and Beta Thalassemia, 2009
- NCBI, Thalassemia, 2021
