Залдиар – новый комбинированный препарат для лечения болевых синдромов

Залдиар (таблетки)

Трамадол и парацетамол быстро и почти полностью абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Трамадол применяется в рацемической форме, в крови определяются как (+), так и (-) формы и метаболит М1. Несмотря на то, что трамадол быстро всасывается после приема внутрь, его абсорбция происходит несколько медленнее, а продолжительность периода полувыведения больше, чем у парацетамола.

После однократного приема внутрь таблетки трамадола гидрохлорида/парацетамола (37,5 мг/325 мг) максимальные концентрации трамадола в плазме крови — 64,3/55,5 нг/мл (+ и — формы соответственно) определяются через 1,8 ч, а парацетамола 4,2 мкг/мл через 0,9 ч. Период полувыведения (Т1/2) составляет 5,1/4,7 ч для трамадола [(+) -трамадол/(-) -трамадол] и 2,5 ч для парацетамола.

Всасывание

Трамадол быстро и почти полностью абсорбируется после приема внутрь. Средняя абсолютная биодоступность составляет приблизительно 75 % при однократном приеме 100 мг трамадола внутрь. При повторном приеме трамадола внутрь биодоступность увеличивается приблизительно до 90 %.

После приема препарата Залдиар® внутрь всасывание парацетамола происходит быстро и почти полностью, преимущественно в тонкой кишке. Максимальные концентрации парацетамола в плазме крови достигаются в течение одного часа и не изменяются при одновременном применении с трамадолом.

Прием препарата Залдиар® внутрь во время еды не оказывает существенного влияния на максимальную концентрацию действующих веществ в плазме крови или на степень всасывания трамадола или парацетамола в желудочно-кишечном тракте, что позволяет принимать Залдиар® как во время еды, так и независимо от приема пищи.

Распределение

Трамадол имеет высокое сродство к тканям (Vd, β = 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 20%.

Парацетамол широко распределяется в большинстве тканей организма (кроме жировой). Его кажущийся объем распределения составляет около 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (~20 %) парацетамола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Трамадол после приема внутрь активно метаболизируется. Около 30% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 60% дозы выводится в виде метаболитов.

Трамадол метаболизируется путем О-деметилирования (катализируемого изоферментом CYP2D6) до метаболита М1 (О-деметилтрамадол) и путём N-деметилирования (катализируемого изоферментом CYP3A) до метаболита М2 (N—деметилированный метаболит). Метаболит М1 метаболизируется посредством N-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения метаболита М1 составляет 7 ч. По анальгетической активности метаболит М1 превосходит трамадол. Концентрация метаболита М1 в плазме крови в несколько раз ниже, чем концентрация трамадола, поэтому при многократном применении значение этого метаболита в общей клинической эффективности препарата не меняется.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени двумя основными путями: глюкуронированием и сульфатированием. Последний может быть быстро насыщен при приеме доз препарата, превышающих терапевтические. Незначительная часть принятой дозы (менее 4%) метаболизируются цитохромом P450 до активного метаболита, N-ацетил-бензохинонимина, который, при применении препарата в терапевтических дозах, быстро обезвреживается восстановленным глутатионом и выводится с мочой после конъюгации с цистеином и меркаптуровой кислотой. При передозировке парацетамола концентрация N-ацетил-бензохинонимина в плазме крови значительно возрастает.

Выведение

Трамадол и его метаболиты в основном выводятся с мочой. У взрослых период полувыведения парацетамола составляет приблизительно от 2 до 3 ч. Период полувыведения препарата у детей короче; у новорожденных и пациентов с циррозом печени незначительно дольше. Парацетамол в основном выводится из организма путем дозозависимого образования глюкуронированных и сульфоконъюгированных производных. Менее 9% парацетамола выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности период полувыведения трамадола и парацетамола увеличивается.

Залдиар® (Zaldiar)

При совместном применении Залдиара с опиоидными агонистами-антагонистами (бупренорфином, налбуфином, пентазоцином) анальгезирующий эффект снижается в результате конкурирующего действия на рецепторы и возникает риск синдрома отмены, поэтому использование данной комбинации не рекомендуется.

При терапии Залдиаром совместно с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (например, снотворные средства или транквилизаторы), а также при одновременном приеме этанола побочные эффекты, характерные для трамадола, могут быть более выражены.

Налоксон, являясь антагонистом опиоидных рецепторов, активирует дыхание, устраняя вызываемую Залдиаром анальгезию.

Индукторы микросомального окисления (в т.ч. карбамазепин, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) уменьшают анальгезирующий эффект Залдиара и его длительность.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) при одновременном применении снижают риск гепатотоксического действия Залдиара.

Длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Длительное совместное использование парацетамола и НПВС повышает риск развития нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности. Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Сопутствующее применение Залдиара с препаратами, понижающими порог судорожной готовности (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками), может увеличить опасность возникновения судорог.

Залдиар при одновременном применении в течение длительного времени усиливает эффект непрямых антикоагулянтов (варфарин и другие кумарины), что увеличивает риск кровотечений.

Препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4, такие как кетоконазол и эритромицин, могут замедлять метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного метаболита.

Дифлунисал повышает концентрацию в плазме крови парацетамола на 50%, при этом усиливается риск развития гепатоксичности.

Хинидин повышает концентрацию в плазме крови трамадола и снижает концентрацию M1 метаболита за счет конкурентного ингибирования изофермента CYP2D6.

Скорость всасывания парацетамола может быть увеличена при одновременном приеме метоклопрамида или домперидона и снижена при одновременном приеме колестирамина.

Инструкция по применению Залдиара (Способ и дозировка)

Инструкция по применению Залдиара рекомендует проглатывать таблетки целиком, не разжевывая и запивая водой, и не советует связывать употребление препарата с приемом пищи. Если прием очередной таблетки был пропущен, то в следующий прием не следует удваивать дозировку.

Режим дозирования устанавливается индивидуально, как и продолжительность лечения, в зависимости от степени болевого синдрома и состояния больного.

Взрослым и детям от 14 лет первоначальная однократная доза устанавливается в размере 1-2 таблеток, время между приемами подобных доз – от шести часов. Наибольшая дневная доза — 8 таблеток, что соответствует 2.6 г парацетамола и 300 мг трамадола.

Противопоказания

• Сенсибилизация к компонентам препарата;
• острая интоксикация препаратами, подавляющими нервную систему (снотворными, опиоидами либо психотропными средствами) или алкоголем;
• выраженное поражение печени или почек;
• одновременное назначение с ингибиторами МАО и двухнедельный период после их отмены;
• неконтролируемая эпилепсия;
• возраст менее 14 лет;
• синдром отмены при употреблении наркотиков.

С осторожностью необходимо применять Залдиар у пациентов с черепно-мозговой травмой, в состоянии шока, при внутричерепной гипертензии, склонности к судорогам, криптогенной спутанности сознания, нарушении респираторной функции, одновременном использовании с психотропными средствами, другими обезболивающими центрального и локальными действия, доброкачественных гипербилирубинемиях, заболеваниях гепатобилиарной системы, вирусном гепатите, недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, алкоголизме, алкогольном изменении печени, наркомании, при симптомах «острого живота» невыясненного генеза, у лиц пожилого возраста.

Передозировка

Признаки передозировки трамадолом: рвота, миоз, коллапс, угнетение дыхательного центра, судороги, кома, апноэ.

Признаки передозировки парацетамолом: диарея, снижение аппетита; при превышении рекомендованных доз в течение 2-4 суток – гипокоагуляция, отек мозга, ДВС-синдром, метаболический ацидоз, гипогликемия, аритмия, коллапс. Редко возможно молниеносное развитие нарушений функции печени, вплоть до почечной недостаточности.

Терапия: промывание желудка, назначение энтеросорбентов, контроль и нормализация параметров сердечно-сосудистой и респираторной системы.

При угнетения дыхания (как симптома передозировки трамадолом) рекомендовано введение налоксона; при судорогах – применение диазепама. Гемодиализ или гемофильтрация неэффективны для удаления трамадола.

При развитии признаков передозировки парацетамолом рекомендовано введение предшественников синтеза глутатиона и донаторов SH-групп (метионина).

Залдиар – новый комбинированный препарат для лечения болевых синдромов

Болевое ощущение – это общебиологическая приспособительная реакция, которая сигнализирует о наличии патологических отклонений, предупреждает и предохраняет организм от повреждения. Часто такой защитный смысл боли утрачивается и она становится серьезной медицинской проблемой. Возникшее болевое ощущение приводит к активации стресс–лимитирующих систем, имеющих центральный, вегетативный и гуморальный компоненты. Но когда боль становится чрезмерной и продолжительной, она может привести к регуляционной дезадаптации. Боль усиливает нагрузку практически на все жизненно важные системы организма. Возникает тахикардия, гипертензия, аритмия, учащается дыхание и уменьшается его глубина, снижается ЖЕЛ и ФОЕ, снижается двигательная активность, больной принимает вынужденное положение, может развиться депрессивное состояние. Субъективно ощущаемая боль с трудом поддается объективной количественной оценке, а сознанием пострадавшего воспринимается в разной степени по интенсивности и характеру. Эти различия являются следствием не только разной восприимчивостью к болевым воздействиям, но и локализацией и характером причин – от кратковременных болезнетворных воздействий до состояния, сопровождающегося устойчивой хронической болью. В клинической практике выделяют виды боли, показанные на рисунках 1-3. Подразделение боли на соматическую поверхностную, возникающую при раздражении ноцицепторов кожи и подкожных слоев, соматическую глубокую, источником которой являются мышцы, фасции, связки, суставы, периост и висцеральную, которая отражает заболевания или нарушение функций органов грудной клетки и брюшной полости, имеет практическое значение в диагностике и фармакотерапии. Боль возникает при раздражении болевых рецепторов (ноцицепторы, алгорецепторы), проводящих путей или непосредственно ядер ноцицептивного анализатора. Сигналы, возникающие в нервных окончаниях при действии болевых раздражителей, проводятся в кору мозга, где происходит их восприятие, по трехнейронному пути (рис. 4). Для подавления боли доступны в первую очередь периферические и таламо–кортикальные нейроны и лишь изредка возиожно воздействие на спиноталамические нейроны. Механизм возникновения боли мультифакторный, и в его формировании участвуют физические (механические и температурные) и химические воздействия. Среди химических агентов наиболее эффективными эндогенными алгическими субстанциями являются: брадикинин и калидин, гистамин, серотонин, простагландины, ионы водорода и калия. В механизме возникновения боли существенная роль принадлежит простагландинам. Алгогенные субстанции обладают раздражающим действием, формируя болевой синдром, кроме того, они могут взаимно усиливать действия друг друга и снижать порог чувствительности ноцицепторов к действию других болезнетворных факторов. В настоящее время, учитывая мультифакторный механизм развития боли, разработаны общие принципы лечения болевых синдромов: 1. Лечение боли должно быть по возможности этиопатогенетическим (т.е. направленным на устранение причин, вызывающих боль), а не симптоматическим. 2. Применяется единая тактика лечения болевых синдромов, основанная на строгом соответствии назначаемых средств обезболивания в зависимости от их интенсивности. Интенсивность боли устанавливается по простой шкале: Подразделение боли на 4 ступени имеет большое значение для выбора анальгетических средств. Слабый болевой синдром (1 балл) должен устраняться ненаркотическими анальгетиками. При умеренной боли (2 балла) целесообразно назначение опиоидных анальгетиков, не относящихся к наркотическим средствам, в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или ненаркотическими анальгетиками. Показания к назначению сильнодействующих наркотических средств (морфин, промедол и др.) должны устанавливаться только при сильном и очень сильном (3–4 балла) остром болевом синдроме. Такая тактика назначения средств обезболивания позволяет предотвратить неоправданное назначение сильнодействующих наркотиков не нуждающимся в них пациентам и избежать возможных осложнений и побочных эффектов. Кроме цифровой шкалы, может использоваться визуальная аналоговая шкала в виде линейки:

Нет боли Умеренная боль Самая сильная боль

3. Назначаемое врачом средство обезболивания должно быть адекватно интенсивности боли и безопасно для пациента, т.е. должно устранять боль, не вызывая серьезных побочных эффектов. В случае назначения анальгетика, недостаточного для устранения боли, последняя сохраняется и начинает быстро нарастать за счет суммации болевых стимулов и перевозбуждения, проводящих боль нервных структур; в результате формируется трудно устранимый болевой синдром, иногда переходящий в хронический. Неоправданно назначение слишком сильного наркотического средства при слабой или умеренной боли. Известны случаи тяжелых осложнений у молодых пациентов в ранние сроки после малых оперативных вмешательств в результате назначения им для обезболивания морфина и других мощных опиатов, приведших к глубокой медикаментозной депрессии ЦНС, угнетению дыхания и кровообращения. 4. Не должна применяться монотерапия наркотиками любых болевых синдромов (в том числе сильных). В целях повышения эффективности и безопасности обезболивания наркотик всегда следует сочетать с ненаркотическими анальгетиками, избираемыми в соответствии с патогенезом конкретного болевого синдрома. Ряд авторов рекомендуют использовать комбинированную терапию различными группами препаратов, в частности сочетание наркотических и ненаркотических анальгетиков, что позволяет избегать привыкания, замедляет формирование лекарственной зависимости, позволяет использовать меньшие дозы препаратов и добиваться хорошего обезболивающего эффекта. В последнее время в лечении болевых синдромов большое внимание уделяется использованию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Препараты этой группы (ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, кетопрофен, кеторолак, ибупрофен, пироксикам и др.) давно используются в медицине благодаря их способности подавлять воспаление, снижать температуру тела и интенсивность болей. Механизм их действия состоит в том, что они блокируют синтез простагландинов, ингибируя фермент циклооксигеназу, который катализирует конверсию арахидоновой кислоты и образование ряда предшественников простагландинов. Простагландины–это алгогенные субстанции, но, кроме того, они являются медиаторами воспалительной реакции в тканях и вызывают отек тканей, расширение сосудов, лихорадку. Назначение НПВП способствует торможению или полному устранению воспалительной реакции. При их применении не угнетается сознание, гемодинамика и дыхание, стабилизируются вегетативные реакции. К сожалению, прием нестероидных противовоспалительных препаратов сопряжен с развитием НПВП–индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и/или 12–перстной кишки. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, сочетанная терапия НПВП и глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием двух и более препаратов этой группы. Для профилактики и лечения НПВП–индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол 20–40 мг/сут., лансопразол 30–60 мг/сут. и др.), блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов (фамотидин), синтетический аналог ПГЕ1– мизопростол и др. Одним из наиболее безопасных ненаркотических анальгетиков является парацетамол (ацетаминофен). Парацетамол блокирует циклооксигеназу только в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях действие парацетамола на циклооксигеназу нейтрализуется клеточными пероксидазами, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Важным преимуществом парацетамола перед другими ненаркотическими средствами и НПВП является отсутствие влияния на синтез простагландинов в периферических тканях, что обусловливает отсутствие отрицательного влияния на водно–солевой обмен (задержка натрия и воды) и, что особенно важно, на слизистую оболочку желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), поэтому препарат не вызывает эрозирования ЖКТ. У парацетамола отсутствует ингибирующее воздействие на синтез тромбоксана А, поэтому препарат практически не влияет на систему гемостаза. Побочные эффекты при применении парацетамола встречаются очень редко. При длительном применении и в больших дозах возможно развитие гепатотоксического действия. Показанием к применению парацетамола является болевой синдром слабой и средней интенсивности. Препарат широко применяется для послеоперационного обезболивания при различных вмешательствах. Отмечено эффективное сочетание парацетамола и опиатов. Так, например, совместное применение парацетамола и морфина позволяет снизить суточную дозу морфина на 46%, уменьшить частоту побочных эффектов и достичь хорошего обезболивающего эффекта у 87% пациентов, перенесших ортопедические операции. По статистике, в медицинской практике наиболее распространены болевые синдромы умеренной интенсивности, при которых ненаркотические анальгетики уже недостаточно эффективны, а наркотические еще не показаны или малодоступны [Осипова Н.А., 2006]. Главными средствами для лечения подобных болевых синдромов являются опиоиды средней анальгетической потенции – кодеин и трамадол, который отличается рядом важных положительных свойств. В частности, в отличие от кодеина, он не относится к наркотическим анальгетикам. Трамал (трамадол) – это синтетический опиоидный анальгетик центрального действия. На уровне головного и спинного мозга вызывает гиперполяризацию мембран нейронов, тормозит проведение болевых импульсов. Трамал разрушает катехоламины, которые угнетающе действуют на ноцицепцию, стабилизируют содержание катехоламинов в ЦНС. Трамал является селективным агонистом m–опиоидных рецепторов, избирательно тормозит обратный захват серотонина и норадреналина. Сродство Трамала к опиоидным рецепторам в 10 раз слабее кодеина и в 6000 раз слабее морфина. По анальгетическому эффекту Трамал слабее морфина в 4–5 раз. В терапевтических дозах Трамал практически не влияет на гемодинамику и дыхание, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров. Оказывает некоторое седативное действие. Показанием к применению Трамала является острый и хронический болевой синдром сильной и средней интенсивности, в том числе и послеоперационный болевой синдром. По сравнению с чистыми агонистами (морфин, промедол) побочные эффекты встречаются редко и проявляются в виде головокружения, слабости, некоторой заторможенности, сухости во рту, тошноты, аллергических реакций. Трамал имеет высокую биодоступность при различных путях введения (68–100%), превосходит кодеин по анальгетическому действию и является самым безопасным из всех опиодов [Осипова Н.А., 2006]. В медицине давно применяются комбинации различных анальгетиков с различными механизмами действия с целью увеличения их обезболивающих эффектов без увеличения числа побочных действий. Одним из наиболее удачных современных комбинированных анальгетиков является Залдиар, выпускаемый фармацевтической (Германия), в состав которого входят 325 мг парацетамола и 37,5 мг трамадола. Эта рациональная комбинация позволяет достигать качественного обезболивания, при этом анальгетический эффект является более выраженным, чем при удвоенной дозе каждого из этих препаратов, при значительном уменьшении побочных эффектов. Парацетамол и Трамал (трамадол) являются эффективными анальгетиками, которые обладают отличными друг от друга взаимодополняющими механизмами и имеют различающиеся фармакотерапевтические показатели. Для трамадола характерно длительное действие с отсроченным началом, в то время как у парацетамола эффект наступает достаточно быстро. Комбинация парацетамола и Трамала позволяет достичь более выраженного, более длительного анальгетического эффекта в короткие сроки [Лэнгфорд Р., 2006]. Залдиар показан при остром и хроническом болевом синдроме средней и сильной интенсивности. Препарат представляет собой таблетки, покрытые оболочкой. При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, ожидаемый эффект начинается через несколько минут. У Залдиара отсутствуют побочные эффекты НПВП, и он может применяться у больных с гастропатиями, язвенной болезнью желудка и 12–перстной кишки. Разовая доза для взрослых составляет 1–2 таблетки, максимальная суточная доза – до 8 таблеток. Проведенные исследования показывают, что Залдиар обеспечивает адекватное обезболивание при различных острых и хронических болевых синдромах. Например, при лечении послеоперационной боли, онкологического хронического болевого синдрома, для периоперационной анальгезии, в том числе предоперационный болевой синдром, болевого синдрома при остеоартрозе и остеоартрите, при лечении умеренной и сильной боли в неврологии, различных областях хирургии, стоматологии, травматологии и ортопедии и гинекологии. Кроме того, по заключению Антидопингового центра России этот препарат не содержит запрещенных допинговых средств и /или их метаболитов и может применяться в спортивной медицине. Залдиар хорошо переносится больными в указанных терапевтических дозах. Немаловажным является то, что Залдиар не входит в списки Постоянного комитета по контролю наркотиков и не подлежит предметно–количественному учету, что значительно облегчает его приобретение, хранение и использование. Залдиар расширяет возможности терапии боли с использованием ненаркотических аналгетиков. Применяется для лечения различных видов болевых синдромов умеренной и сильной интенсивности и заслуживает широкого внедрения в клиническую практику.

Литература 1. Свиридов С.В. «Обоснование применения ингибиторов простагландино– и кининогенеза в комплексе общей анестезии и послеоперационного обезболивания» //Анестезиология и реаниматология. –1992, – №2, – с. 3–9. 2. Швец П., Швец А. «Боль и фармакотерапия боли» //Словакофарма ревю. Т.IV., 1994, № 2–3. 3. Лебедева Р.Н., Никода В.В. «Фармакотерапия острой боли» –М.,–1998. 4. Вознесенский А.Г. «Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств» – Волгоград, –1999. 5. Осипова Н.А. «Порядок и сроки назначения наркотических анальгетиков» Методические указания. М. 1999. 18с. 6. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Сергеева И.Е. «Залдиар: новые возможности в лечении болевых синдромов» //Консилиум–медикум. Экстравыпуск. 2006. 7. Насонов Е.Л. «Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине» – М.: – Анко, – 2000, –143с. 8. Овечкин A.M., Морозов Д.В., Жарков И.П. «Обезболивание и управляемая седация в послеоперационный период: реалии и возможности» //Вестник интенсивной терапии. – 2001. – №4. 9. Смольников П.В. «Боль. Выбор защиты» // Москва., – 2001. 10. Беляков В.А., Соловьев И.К. «Ненаркотические анальгетики» – Н.Новгород, – 2001. 11. Экстрем А.В., Попов А.С., Кондрашенко Е.Н. «Механизмы и лечение послеоперационной боли» – Волгоград, – 2003. 12. Лэнгфорд Р. «Трамадол и парацетамол: фармакологические и клинические аспекты новой комбинации анальгетиков» // Консилиум–Медикум. Экстравыпуск. 2006 13. В.В.Никода, В.В.Макарова, А.П.Николаев, А.В.Бондаренко «Клинические аспекты применения анальгетика на основе трамадола и парацетамола в терапии послеоперационной боли» // Консилиум–Медикум №6. Том 06. 2004г. 14. Бутров А.В., Борисов А.Ю. «Современные подходы к фармакотерапии послеоперационной боли с применением синтетических опиоидов и ненаркотических анальгетиков» // Русский Медицинский Журнал № 24. Том 12. – 2004.

Побочные действия

• Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, нервозность, тревожность, спазмы мышц, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации, заторможенность, нарушение сна, дискоординация, спутанность сознания, депрессия, ухудшение когнитивной функции, амнезия, неустойчивость походки, парестезии, нарушение зрения либо вкуса;
• аллергические реакции: зуд, крапивница, ангионевротический отек;
• реакции со стороны системы пищеварения: рвота или тошнота, сухость во рту, метеоризм, запор, боли в животе, диарея, активация печеночных ферментов, затруднение глотания;
• реакции со стороны гормональной системы: гипогликемия;
• реакции со стороны системы кровообращения: обмороки, ортостатическая гипотензия, тахикардия, коллапс;
• реакции со стороны респираторной системы: диспноэ;
• реакции со стороны мочеполовой системы: дизурия, задержка мочи, возможно появление нефротоксичности при длительном превышении рекомендованных доз;
• кожные реакции: буллезная сыпь, экзантема, многоформная эритема, синдром Лайелла;
• реакции со стороны кроветворения: сульфгемоглобинемия, возможно появление панцитопении, апластической анемии, агранулоцитоза при длительном превышении рекомендованных доз;
• прочие реакции: усиление потоотделения, изменения менструального цикла.