Инструкция по применению ДЕПАКИН ХРОНО (DEPAKINE CHRONO)

Фармакологические свойства препарата Депакин

Противосудорожное средство, эффективное при различных формах эпилепсии. Полагают, что вальпроаты способствуют повышению концентрации ГАМК в ЦНС, ингибируя фермент ГАМК-трансферазу. Основной механизм его действия, вероятно, обусловлен усилением ГАМК-ергической синаптической передачи. В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено два механизма антиконвульсивного действия вальпроата: • первый — прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и мозге; • второй — по-видимому непрямой, вероятно связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозгу, или с модификациями трансмиттеров, или прямым действием на мембрану. Наиболее вероятна гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК. Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна. Биодоступность вальпроата натрия при пероральном применении — около 100%. Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в СМЖ приблизительно соответствует концентрации в плазме крови. Период полувыведения составляет приблизительно 8–20 ч, у детей он обычно короче. Препарат проникает через плаценту и в малых количествах обнаруживается в грудном молоке (1–10% от концентрации в сыворотке крови). Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л, эта концентрация колеблется в пределах 40–100 мг/л. При концентрации вальпроата в сыворотке крови выше 200 мг/л необходимо снижение дозы препарата. При пероральном применении устойчивая концентрация в плазме крови достигается быстро — через 3–4 дня. Связывание с белками плазмы крови прочное и зависит от дозы. Молекулу вальпроата можно диализировать, но экскретируется только ее свободная форма (примерно 10%). Вальпроат натрия преимущественно выводится с мочой, после метаболизма глюкуроконъюгацией и бета-окислением. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственный катаболизм, ни катаболизм других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты. Это связано с отсутствием индуцирующего эффекта на ферменты, включая цитохром Р450. По сравнению с формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, Депакин Хроно (форма замедленного высвобождения) в эквивалентных дозах характеризуется отсутствием времени задержки всасывания после приема; продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; пик полной концентрации в плазме крови и концентрации свободного вещества (Сmax) ниже (снижение в Сmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема); в результате применения дважды в сутки одной и той же дозы колебание концентрации в плазме крови уменьшается на половину; более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в крови (общего и свободного вещества).

Депакин в лечении эпилепсии у детей

• широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов); • возможностью применения в различных возрастных группах; • линейной и предсказуемой фармакокинетикой; • отсутствием аутоиндукции ферментов печени; • возможностью быстрого и простого увеличения дозы; • отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальным количеством серьезных побочных эффектов; • отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции; • отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов; • широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для в/в введения); • доступной ценой. К сожалению, «идеального» для всех форм эпилепсии и для всех пациентов с эпилепсией антиэпилептического препарата пока нет. Не исключено, что для каждой формы эпилепсии необходим свой особый АЭП, так как эпилепсии – гетерогенные состояния предположительно с разными механизмами эпилептогенеза. Поэтому количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быстрыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор АЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие 6 антиэпилептических препаратов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией). Несмотря на большое количество АЭП, невролог в ежедневной практике пользуется, как правило, 3–4 препаратами. Первые два относятся к традиционным АЭП и называются «золотым стандартом» лечения эпилепсии. Это карбамазепин и вальпроат (соль вальпроевой кислоты). В европейской литературе по эпилептологии эти препараты называются «антиэпилептическими препаратами первой очереди выбора». В американской традиции к карбамазепину и вальпроату добавляется фенитоин. Безусловно, определение термина «АЭП первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и от доступности препарата в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных препаратов может изменяться и в связи с внедрением в практику новых АЭП. Вальпроат натрия (оригинальный препарат – Депакин, фармацевтическая , Франция) используется в лечении эпилепсии в течение 37 лет. За это время были тщательно изучены различные аспекты его фармакокинетики, эффективности и переносимости. Далее рассматривается, насколько Депакин соответствует тому «идеальному» препарату, который мы хотели бы иметь в своем распоряжении для лечения эпилепсии. Эффективность при разных типах приступов и разных эпилептических синдромах Возможно, что вальпроат натрия демонстрирует самый широкий спектр антиэпилептической активности из всех известных АЭП, так как он, в сущности, эффективен при всех типах приступов, вне зависимости от формы эпилепсии. Доказана его эффективность при самых разных типах генерализованных эпилептических приступов – тонико–клонических, миоклониях, абсансах, эпилептических спазмах, генерализованных тонических и атонических приступах. Он является препаратом первой очереди выбора в лечении большинства идиопатических и симптоматических генерализованных эпилепсий [1]. Эффективность вальпроата считается непревзойденной в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий [2]. Препарат позволяет избавиться от разных типов приступов, наблюдающихся при юношеской миоклонической эпилепсии (миоклоний, генерализованных тонико–клонических приступов и абсансов), подавляющему большинству пациентов. Недавно опубликованное исследование Nikolson A. с соавт. (2004), включавшее большую популяцию больных идиопатической генерализованной эпилепсией, показало преимущественную эффективность вальпроата по сравнению с топираматом и ламотриджином [3]. У пациентов с детской абсансной эпилепсией при применении вальпроата удается добиться ремиссии в 80% всех случаев [4]. Вальпроат широко используется в лечении атипичных абсансов, тонических, атонических и миоклонических приступов, ассоциированных с криптогенными и симптоматическими генерализованными эпилепсиями. Применяется при синдроме Леннокса–Гасто и в лечении синдрома Веста, прогрессирующих миоклонус–эпилепсиях [1]. Вальпроат натрия эффективен в лечении фокальных приступов различной локализации, возможно, незначительно уступая в эффективности карбамазепину [2]. Известно, что в лечении парциальной эпилепсии, как правило, карбамазепин является препаратом первой очереди выбора. В то же время существует целый ряд рандомизированных исследований, показывающих, что вальпроат натрия эффективен и при парциальной эпилепсии, его эффективность сравнима с эффективностью карбамазепина [5]. Например, исследование по сравнительной эффективности и переносимости различных АЭП в лечении парциальной эпилепсии продемонстрировало сходную эффективность вальпроата и карбамазепина и несколько лучшую переносимость вальпроата [6]. Аналогичные результаты были получены М. de Silva с соавт. (1996) в педиатрической популяции больных парциальной эпилепсией [7]. Недавнее исследование, проведенное Kuncikova M. and the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, показало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых [8]. Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через какое–то время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании из–за появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи делают вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых. Следует упомянуть о том, что четкой границы между фокальными и генерализованными эпилепсиями не существует. Хорошо известны такие факты, как наличие фокальных приступов в структуре генерализованных эпилепсий, обнаружение фокальных изменений ЭЭГ при генерализованных эпилепсиях в 30–35% всех случаев, наличие фокальных структурных аномалий при идиопатических генерализованных эпилепсиях, а также ведущая роль лобных долей в патогенезе такой формы эпилепсии, как юношеская миоклоническая. С другой стороны, и фокальные эпилептические приступы могут сопровождаться вторично–генерализованными эпилептическими разрядами на ЭЭГ. Это явление носит название вторичной билатеральной синхронизации. Вторичная билатеральная синхронизация (secondary bilateral synchronization – англ.) – энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов (реже – медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария. Развитие вторичной билатеральной синхронизации приводит к аггравации течения эпилепсии с увеличением общего числа приступов и появлением новых, ранее не характерных для пациента, типов приступа. Приступы, ассоциированные с вторичной билатеральной синхронизацией, являются потенциально инвалидизирующими, так как многие из них приводят к падению пациентов. E. Perrucca с соавт. и другие исследователи советуют не назначать или назначать с большой осторожностью карбамазепин при наличии вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, несмотря на то, что точные механизмы аггравации эпилепсии в данном случае не известны [9]. Если вторичная билатеральная синхронизация возникает на фоне введения карбамазепина и приводит к аггравации течения эпилепсии, карбамазепин должен быть отменен. У пациента с фокальной эпилепсией с вторичной билатеральной синхронизацией препаратами выбора являются вальпроат, этосуксимид, ламотриджин, топирамат в монотерапии или в различных комбинациях. Условно говоря, мы лечим эти фокальные эпилепсии так же, как и генерализованные (теми же препаратами). У детей первых трех лет жизни без проведения видеоЭЭГ–мониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т.д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение АЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата. Отдельным показанием к применению вальпроата является наличие у ребенка эпилептического статуса. В нашей стране отсутствует большинство препаратов, которые используются во всем мире для купирования эпилептического статуса (нет лекарственных форм для внутривенного введения таких препаратов, как фенобарбитал и фенитоин). По сути, единственный препарат, которым располагают отечественные неврологи и реаниматологи – это бензодиазепин для внутривенных инъекций. Появление и распространение в нашей стране инъекционной формы Депакина существенно облегчило борьбу с эпилептическим статусом, в том числе и у детей. Считается, что инъекционный Депакин эффективен примерно в 70–80% всех случаев эпилептического статуса, нечувствительного к бензодиазепину [1]. Возможно, что широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия вальпроевой кислоты. По словам E. Perucca, «евальпроевая кислота должна считаться не только ГАМК–ергическим препаратом, но веществом с разными и сложными механизмами действия» [1]. E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия вальпроевой кислоты: • увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым, потенцируя ГАМК–ергическую передачу в отдельных зонах головного мозга; • уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, b–гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией N–метилD–аспартат (NMDA) рецепторов глютамата; • оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтаж–зависимых натриевых каналов; • модулирует дофаминергическую и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии). Применение препарата в различных возрастных группах Вальпроат эффективен во всех возрастных группах: от детей раннего возраста до пожилых пациентов с эпилепсией. У детей существуют свои особенности метаболизма лекарственных препаратов, в том числе АЭП. Уровень метаболизма у детей раннего возраста выше, чем у взрослых за счет более высокой активности ферментов печени. Поэтому в детском возрасте возможно применение более высоких дозировок АЭП (в частности, возможно использование дозировок вальпроата более 30–40 мг на кг веса в сутки). Особенности фармакокинетики и фармакодинамики вальпроата натрия Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой (терапевтическая концентрация в крови увеличивается прямо пропорционально при увеличении дозы препарата). Хорошо и быстро абсорбируется после орального применения. Максимальная концентрация препарата в крови при применении капсул, таблеток без специальной оболочки и сиропа достигается через 1–3 часа. Если таблетки окружены специальной оболочкой, которая растворяется в кишечнике, то максимальная концентрация достигается через 3–5 часов. Вальпроат натрия – АЭП, широко применяемый в политерапии эпилепсии. На основании данных экспериментальных и клинических исследований предполагается, что вальпроат обладает синергичным действием по отношению к ламотриджину [10]. Комбинация вальпроата с ламотриджином часто используется в лечении как генерализованных, так и фокальных эпилепсий у детей. Доказана преимущественная эффективность комбинации вальпроата натрия с этосуксимидом в лечении абсансных эпилепсий [10]. В целом вальпроат натрия не ускоряет собственный метаболизм и метаболизм других антиэпилептических препаратов, тем самым не приводит к развитию токсических эффектов или снижению терапевтического эффекта. Однако при применении комбинаций препаратов всегда следует помнить об их взаимодействии. Несмотря на то, что вальпроат не индуцирует ферменты печени, он может влиять на концентрацию других препаратов в крови пациентов. Как правило, вальпроат несколько увеличивает концентрацию карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, топирамата, фенитоина и фенобарбитала. В свою очередь, ферментоиндуцирующие препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) снижают концентрацию вальпроата при совместном применении. Возможность быстрого достижения терапевтической дозы является существенным преимуществом вальпроата натрия по сравнению с рядом других АЭП. Стартовая доза вальпроата (10 мг на кг веса в сутки), по сути, является минимальной эффективной дозой, на которой уже возможно уменьшение числа эпилептических приступов. Поддерживающей суточной дозы можно достичь через 5–10 дней. Как правило, она будет равна 20–30 мг на кг веса в сутки, у некоторых детей применяются и более высокие дозы, но это уже требует контроля концентрации препарата в сыворотке крови пациента. Переносимость препарата. Считается, что вальпроат обладает благоприятным профилем переносимости [1,9,11]. Его побочные эффекты хорошо изучены и документированы. Описаны две наиболее важные идиосинкразии при приеме вальпроата: панкреатит и печеночная недостаточность. Острый панкреатит редко приводит к летальному исходу, и тяжелой клинической ситуации можно избежать, если отменить препарат при развитии симптомов панкреатита (острые боли в животе, рвота, повышение активности диастазы мочи и амилазы крови). Что касается печеночной недостаточности, то она развивается у одного из 20000 пациентов, принимающих вальпроат. Летальных исходов при возникновении гепатотоксичности удается избежать, если знать факторы риска ее развития и быстро отменить препарат при возникновении симптомов. Родители пациента, которому впервые назначается вальпроат, должны немедленно обратиться к врачу, если у ребенка возникают апатия, сонливость, анорексия, рвота и увеличение числа приступов. Кроме быстрой отмены препарата, рекомендуется внутривенное введение L–карнитина. К группе риска относятся дети в возрасте до двух лет, особенно получающие политерапию АЭП, страдающие умственной отсталостью и наличием определенных врожденных нарушений обмена веществ (митохондриальных энцефаломиопатий, при которых нарушен обмен карнитина). В эту же группу риска входят дети, у которых уже есть заболевание печени или повышена активность печеночных ферментов. Наиболее частыми хроническими побочными эффектами считаются желудочно–кишечные (тошнота, рвота, диспепсия). Использование таблеток со специальной кишечно–растворимой оболочкой или с контролируемым высвобождением активного вещества позволяет существенно уменьшить частоту этих побочных эффектов. Относительно часты такие побочные эффекты, как прибавка в весе, тремор, дисменорея и транзиторное выпадение волос. Частота развития прибавки в весе составляет около 15% [1]. Как правило, диетические ограничения не приводят к нормализации веса. Так как эффект прибавки в весе является дозозависимым, то целесообразно применять минимально эффективные дозы с целью предотвращения его развития. Аллопеция может отмечаться у 12% всех пациентов, получающих препарат, является дозозависимой (исчезает при уменьшении дозы) или может пройти спонтанно, несмотря на продолжение лечения. Данные по возможности развития поликистоза яичников на фоне приема вальпроатов и частоте встречаемости этого осложнения чрезвычайно противоречивы, так как есть исследования, демонстрирующие высокую частоту этой патологии в популяции девушек и женщин, больных эпилепсией, независимо от применяемых АЭП [1]. Тромбоцитопения является дозозависимым побочным эффектом, часто обратимым при уменьшении дозы препарата, и редко служит поводом для отмены препарата. Как правило, не приводит к каким–либо клиническим проявлениям, если число тромбоцитов не ниже 100000/мкл. Тщательный мониторинг за числом тромбоцитов показан при числе тромбоцитов менее 80000/мкл. По мнению экспертов–эпилептологов, вопрос об отмене препарата стоит в том случае, если тромбоцитопения приводит к появлению других симптомов – нарушениям свертывающей системы или образованию геморрагий на коже и слизистых [10]. Отдельной проблемой в изучении побочных эффектов АЭП является их влияние на познавательные функции (скорость психомоторных реакций, память и внимание). Особенно актуальна эта проблема в лечении эпилепсии у детей. Считается, что, если негативное воздействие АЭП на когнитивные функции отмечается у ребенка, то это может существенно нарушать его обучение, то есть снижать качество жизни. Не исключено, что длительное существование негативного влияния АЭП у детей может приводить к суммированию и нарастанию познавательных нарушений. Большинством исследователей признается, что у детей наименее негативным действием на познавательные функции обладают вальпроат и ламотриджин (в последнее время к этим двум препаратам добавляют и леветирацетам). Риск аггравации эпилептических приступов. В последнее время стало очевидным, что АЭП потенциально могут аггравировать (ухудшать) течение эпилепсии (табл. 1). Хорошо известно, что вальпроат натрия является АЭП с низким риском аггравации эпилептических приступов. Учитывая важность безопасного применения АЭП, E. Hirsh и P. Genton изучили всю доступную литературу по аггравации приступов вальпроатом [12]. Ими были проанализированы 20 публикаций, посвященных 99 клиническим случаям. Авторы делают вывод о том, что, учитывая общее количество пациентов в мире, получающих вальпроаты, аггравирующий потенциал этого препарата можно считать низким. Все состояния и условия, при которых вальпроат может вызвать ухудшение течения эпилепсии, хорошо известны и их можно избежать (например, ситуация передозировки препарата). Длительный клинический опыт применения вальпроатов подтверждает выводы, основанные на изучении публикаций. Низкий риск аггравации подчеркивает целесообразность использования вальпроата у широкого спектра детей, больных эпилепсией. Еще одной проблемой, возникающей при длительном применении АЭП, является развитие привыкания к препарату (толерантности), в результате чего снижается первоначально высокая эффективность препарата. В клинической практике феномен толерантности приводит к тому, что у пациента, находящегося в ремиссии, в какое–то время на фоне неизменной дозы препарата возникает рецидив эпилептических приступов. Рецидив неизбежно влечет за собой увеличение дозы препарата, а через какое–то время в результате привыкания эффект от повышения дозы снова исчезает. Но бесконечное повышение дозы АЭП невозможно, поэтому пациентов часто переводят на другой препарат. Наиболее выражен феномен привыкания для такой группы АЭП, как бензодиазепины. Отчасти именно по этой причине бензодиазепины редко используются в хроническом лечении эпилепсии. Привыкание в разной степени свойственно и другим АЭП. В экспериментальных моделях эпилепсии показано, что из всех АЭП наименьшее привыкание развивается именно к вальпроату [13]. С этим связан и высокий уровень удержания пациентов с эпилепсией на вальпроате (см. выше). Разнообразие лекарственных форм В России именно вальпроат является АЭП с наиболее широким выбором лекарственных форм. Он выпускается в виде сиропа, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (Депакин энтерик), таблеток пролонгированного действия (Депакин хроно), раствора для в/в введения. Детям раннего возраста, а также тем детям, которые имеют нарушения глотания, возможно назначение антиконвульсантов в виде сиропа. Однако длительное применение жидких форм подразумевает многократный прием препарата в течение суток. Следует принимать во внимание, что многократные приемы препарата осложняют процесс терапии для больного. Этого следует избегать, если наш пациент без особых трудностей может глотать таблетки. Одним из наиболее рациональных и эффективных подходов является применение препаратов пролонгированного действия или так называемых препаратов с контролируемым высвобождением. В торговых названиях данные препараты обозначаются, как «ретард» или «хроно» (Депакин хроно). Применение препаратов пролонгированного действия позволяет: • избежать выраженных колебаний концентраций в крови; • уменьшить число приемов в сутки; • уменьшить вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов; • применять более высокие дозы препарата. Более высокая терапевтическая эффективность вальпроата натрия пролонгированного действия в сравнении с обычными формами выпуска продемонстрирована в целом ряде исследований [11]. Иногда перевод пациента с обычной формы препарата на пролонгированную форму и без наращивания дозы дает отчетливый положительный клинический эффект. В то время как обычный препарат должен приниматься 3 раза в сутки, препарат пролонгированного действия может быть использован один или два раза в сутки. Безусловно, уменьшение кратности приема препарата упрощает прием препарата для пациента и улучшает качество его жизни. Поэтому с самого начала терапии предпочтение должно отдаваться лекарственным формам с контролируемым высвобождением. Выше уже говорилось о том, насколько важным для оказания неотложной помощи было появление инъекционной формы вальпроата. В ближайшее время в России станет доступной еще одна лекарственная форма вальпроата натрия – Хроносфера (Chronosphere®). Это порошок без запаха и с нейтральным вкусом (в отличие от сиропа), состоящий из микрочастиц (микросфер), который, как и Депакин хроно, гарантирует контролируемое высвобождение препарата, то есть может применяться 1–2 раза в сутки. Хроносфера предназначена для детей до 6–летнего возраста. Порошок можно растворять в холодных напитках и негорячей еде, делением же порошка можно обеспечить более тщательный подбор дозы препарата. Таким образом, вальпроат натрия является одним из основных АЭП, применяемых у детей с эпилепсией. Вальпроат может помочь ребенку любого возраста и с любым эпилептическим синдромом, если врач хорошо знает побочные эффекты препарата и умеет избегать их возникновения. Залогом успешного применения вальпроата является и его низкая цена по сравнению с ценой более новых АЭП (особенно принимая во внимание тот факт, что повышение цены не всегда гарантирует увеличение эффективности). Таким образом, несмотря на многолетний опыт использования препарата, а скорее всего, именно благодаря этому опыту, вальпроат продолжает оставаться «золотым стандартом» в лечении эпилепсии у детей.

Литература 1. Perucca E. Pharmacological and Therapeutical Properties of Valproate. A Summary After 35 years of Clincal Experience. CNS Drugs; 2002; V.16 (10); P.695–714. 2. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management; 2005; Blandon Medicle Publishing; P. 515 –517. 3. Nikolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 2004; V.75; P.75 – 79. 4. Burgeois B., Beaumanoir A., Blajev B. et al. Monotherapy with valproate in primary generalized epilepsies. Epilepsia; 1987; V.28 (2) P. 8 –11. 5. Beydoun A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia; 1997; V.38 (9); P. 21–31. 6. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D. et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995 ; V. 58(1); P.44–50. 7. De Sylva M., MacArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet; 1996; V.16 (347); P.709–713. 8. Kuncikova M. and the VIPe Study Group. A Multinational observational study of the effectiveness and tolerability of first–line therapy with sodium valproate (Depakine?) in partial epilepsy; 2006 (in press) 9. Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia; 1998; V.39 (1); P.5–17. 10. Role of Valproate Across the Ages. Acta Neurologia Scandinavica; 2006; V.114 (suppl.184); P.15 11. Guerrini R. Valproate as a Mainstay of Therapy for Pediatric Epilepsy. Pediatric Drugs; 2006; V.8 (2); P.113–129. 12. Hirsh E., Genton P. Antiepileptic Drug–Induced Pharmacodynamic Aggravation of Seizures. Does Valproate Have a Lower Potential? CNS Drugs; 2003; V.17 (9); P.633–640. 13. Loscher W., Shmitd D. Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia; 2006; V.47 (8); P. 1253–84.

Показания к применению препарата Депакин

Лечение генерализованной или фокальной эпилепсии, особенно при следующих типах припадков: абсансы, миоклонические, тонико-клонические, атонические, смешанные; при фокальной эпилепсии: простые или комбинированные припадки, вторичные генерализованные припадки, специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто); профилактика судорог при лихорадке у детей или при наличии факторов риска рецидива припадка. Депакин Хроно также применяют для лечения и профилактики маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах у взрослых.

Применение препарата Депакин

Дозу устанавливают с учетом возраста, массы тела пациента и индивидуальной чувствительности к препарату. Оптимальную дозу определяют в зависимости от клинического эффекта. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови проводят дополнительно к клиническому наблюдению в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля припадков, или в случаях угрозы развития побочных эффектов. Эффективная концентрация препарата в крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды, не разжевывая таблетки. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. При замене кишечно-растворимой формы немедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на форму замедленного высвобождения следует сохранять суточную дозу. В начале лечения для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозу повышают через 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение 1 нед. Оптимальной дозы у пациентов, которые уже принимают противоэпилептические средства, заменяемые Депакином, достигают постепенно, примерно в течение 2 нед. При этом постепенно снижают дозу предыдущего препарата, а затем его прием прекращают. При необходимости применения других противоэпилептических препаратов их добавляют постепенно. Начальная суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг, затем ее постепенно повышают до оптимальной, которая, как правило, составляет 20–30 мг/кг. Однако, если припадки не прекращаются, дозу можно повысить. Необходим тщательный мониторинг пациентов, получающих препарат в дозах выше 50 мг/кг. Для детей с массой тела от 6 кг средняя суточная доза составляет приблизительно 30 мг/кг (лучше использовать форму сиропа). Детям в возрасте до 1 года рекомендуется суточную дозу делить на 2 приема, старше 1 года — на 3 приема. Для подростков и взрослых средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг. У пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом клинической ситуации.

Побочные эффекты препарата Депакин

Аллергические реакции (экзантематозная сыпь), в исключительно редких случаях — токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, спутанность сознания, очень редко — ступор или летаргия, иногда приводившая к транзиторной коме (могут быть изолированными или ассоциированы с повышением частоты припадков во время терапии; их выраженность уменьшается после отмены или при снижении дозы препарата, наиболее часто такие эффекты возникают при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата); очень редко — обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, которая исчезает через несколько недель или месяцев после отмены препарата, редко — обратимый паркинсонизм; тошнота, рвота, боль в желудке, диарея (часто появляются в начале лечения у некоторых пациентов, они обычно самостоятельно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата); умеренная гипераммониемия, не вызывающая изменений функции печени и не требующая отмены препарата (при гипераммониемии, связанной с неврологическими симптомами, необходимо дальнейшее обследование больного, риск возникновения гипераммониемии повышается при применении препарата у больных с дефицитом ферментов карбамидного цикла; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся ступором и комой у таких больных); снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов; часто — тромбоцитопения, редко — анемия, макроцитоз и лейкопения, крайне редко — панцитопения; выпадение волос, легкий тремор рук и сонливость (транзиторного характера и/или зависят от дозы препарата); васкулит; головная боль; увеличение массы тела; редко — потеря слуха (как обратимая, так и необратимая); обратимый синдром Фанкони; редко — нарушение функции почек, периферические отеки, аменорея и нарушение регулярности менструального цикла; нарушения функции печени (редкие сообщения). Условия возникновения нарушений функции печени При комплексной противосудорожной терапии группу повышенного риска развития гепатита составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно снижается. В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдаются в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями, и чаще при комплексном противоэпилептическом лечении. Панкреатит. В исключительно редких случаях при приеме вальпроата отмечали тяжелые формы панкреатита, который в отдельных случаях приводил к летальному исходу. Дети в возрасте до 3 лет подвергаются особому риску. Этот риск снижается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологическая недостаточность или противосудорожная терапия. Расстройства печени при панкреатите повышают риск фатального исхода. Возможные признаки нарушений функции печени Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. Прежде всего должны быть приняты во внимание симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска: • неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно: астения, анорексия, усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе; • рецидив эпилептических припадков. Рекомендуется поставить в известность пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени. Выявление нарушений функции печени Необходимо проверять функцию печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска. К наиболее важным относятся тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Если салицилаты были включены в схему лечения, то для предосторожности их прием также прекращают (поскольку салицилаты используют те же пути метаболизма, что и вальпроаты).

Депакин Хроносфера, 750 мг, гранулы пролонгированного действия, 30 шт.

Перед началом применения препарата Депакин® Хроносфера™ и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости — повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы.

Клинический опыт показывает, что к группе риска относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения, и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, указывающие на возможное поражение печени.

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление.

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин® Хроносфера™. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит.

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки.

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин® Хроносфера™, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы.

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу
(POLG)
. В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу
(POLG)
, например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует повести тестирование на мутации гена γ-полимеразы
(POLG)
(см. «Противопоказания»).

Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины.

Препарат Депакин® Хроносфера™ не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности (см. «Применение во время беременности и кормлении грудью»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин® Хроносфера™ во время беременности.

В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

— природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— необходимость использования эффективной контрацепции;

— необходимость регулярного пересмотра лечения;

— необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.

Дети. Информация относится к лекарственным формам препарата Депакин®, которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста.

У детей младше 3-летнего возраста в случае необходимости применения препарата рекомендуется его применение в монотерапии. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.

Почечная недостаточность.

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной формы в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины).

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или грудного ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой.

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин® Хроносфера™ нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела.

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом.

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ.
In vitro
было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях
in vitro
, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол.

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания.

Инертная матрица препарата Депакин® Хроносфера™ (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин® Хроносфера™ с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).

Особые указания по применению препарата Депакин

Действующее вещество Депакина в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид). Ранняя диагностика поражения печени при применении препарата базируется преимущественно на клиническом обследовании. Большое внимание следует уделять симптомам, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, — астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе; учащение эпилептических припадков. Рекомендуется проинформировать пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени. При лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, особенно в начале лечения, может наблюдаться небольшое изолированное и временное повышение уровня ферментов печени, без каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозы, если требуется и повторить анализы в соответствии с изменением параметров. Для детей младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата в виде монотерапии, после установления эффективности его терапевтического действия, поскольку эти пациенты представляют собой группу риска развития заболеваний печени или панкреатита. Следует избегать одновременного применения вальпроата с салицилатами у детей в возрасте младше 3 лет из-за риска развития заболеваний печени. Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты). У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снижения дозы. Поскольку контроль концентрации препарата в плазме крови может привести к ошибочному заключению, дозу следует корригировать в соответствии с клиническим ответом. При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходима немедленная медицинская экспертиза. В случае панкреатита Депакин должен быть отменен. При подозрении на дефицит ферментов карбамидного цикла следует провести метаболические исследования до начала лечения Депакином, из-за опасности возникновение гипераммониемии. У детей с необъяснимыми гепатодигестивными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, случаях гибели новорожденного или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения Депакином необходимо провести исследование метаболизма, особенно аммониемии при голодании и после приема пищи. Хотя в процессе лечения Депакином исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой. Пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела в начале лечения, и, во избежание этого, необходимости соблюдать диету. Детям в возрасте младше 6 лет не рекомендуется применять Депакин Хроно из-за риска его попадания в дыхательные пути при глотании. Применение противоэпилептического препарата может иногда сопровождаться возобновлением или развитием новых типов припадков у больного, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В отношении Депакина Хроно это прежде всего затрагивает модификацию параллельного противоэпилептического лечения или фармакокинетические взаимодействия, токсичность (гепато- или энцефалопатии) и передозировку. Период беременности. При использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2–3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя увеличение количества детей с врожденными пороками наблюдается при применении комбинированной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов. Наиболее часто встречающиеся пороки развития: расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы. Внезапное прерывание противоэпилептического лечения может вызвать ухудшение в течении заболевания матери и привести к пагубным последствиям для плода. В экспериментальных исследованиях на мышах, крысах и кроликах показано тератогенное действие препарата. Описаны случаи лицевой дисморфии. Редко отмечали множественные пороки развития, особенно конечностей. Частота подобных эффектов до сих пор точно не установлена. Наряду с этим, Депакин преимущественно вызывает нарушение развития невральной трубки: миеломенингоцеле, расщепление позвонка. Частота подобных осложнений составляет 1–2%. В отдельных случаях наблюдались лицевая дисморфия и пороки развития конечностей (особенно укорочение конечностей). Частота подобных осложнений до сих пор точно не установлена. Если женщина, которая принимает Депакин, планирует беременность, следует пересмотреть показания для противоэпилептического лечения. В период беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение Депакином, рекомендуется монотерапия в минимальной эффективной дозе, которую разделяют на несколько приемов в день. Обоснованность профилактики нарушения развития невральной трубки с помощью фолиевой кислоты к настоящему времени не подтверждена. Потому, не зависимо от того, принимает больная фолиаты или нет, необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения невральной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. У новорожденных, матери которых во время беременности принимали Депакин, возможно возникновение геморрагического синдрома, вероятно связанного с гипофибриногенемией, которая, возможно, вызвана снижением коагуляционных факторов. Наблюдалась афибриногенемия, которая может приводить к летальному исходу. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения витамин-К-зависимых факторов, вызванного применением фенобарбитала и других индукторов ферментов. Поэтому у беременных перед родами, а также у новорожденных необходимо провести анализ количества тромбоцитов, уровня фибриногена в сыворотке, коагуляционные тесты по определению факторов коагуляции. Родовая травма может повысить риск развития кровотечения. Период кормления грудью. Экскреция вальпроата в грудное молоко низкая. К настоящему времени известен только один случай тромбоцитопении у трехмесячного ребенка, проявившийся после прекращения кормления грудью. Нет данных о каких-либо выраженных неблагоприятных клинических симптомах у детей, которые находились на грудном вскармливании во время применения матерью Депакина. Поэтому можно рассмотреть возможность кормления грудью во время приема препарата в виде монотерапии, принимая во внимание возможность проявления его побочных эффектов, особенно гематологических и нарушений функции печени. Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Пациента следует предупредить о возможности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакина с бензодиазепинами.

Депакин® (Depakine®)

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов в группе риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» трансаминаз, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У таких пациентов необходимо провести более тщательное исследование биологических показателей, включая протромбиновый индекс. Может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений, рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исходом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3-х лет с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-х лет риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Подозрение на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у пациентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск снижается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

При возникновении сильной боли в области живота, тошноты, рвоты и/или анорексии, пациенты должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты необходимо прекратить и начать соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований прогивоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в том числе, увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.

Поэтому пациентов, принимающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а. в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «С осторожностью»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления, имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;

— убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;

— убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;

— убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;

— разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;

— убедиться, что пациента осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;

— сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;

— убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители, получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии вальпроевой кислотой и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы Предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтверждённого работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надёжные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу в случае не использования надежного метода контрацепции.

Необходимо использовать, по крайней мере, один надёжный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные методы. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациент понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует забеременеть, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Что делать в случае наступления беременности?

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

— пациентки понимают все описанные выше риски;

— пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться в лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Дети (информация относится к лекарственным формам препарата, которые могут принимать дети младше 3-х лет)

У детей младше 3-х лет при необходимости применения препарата, рекомендуется применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует оценить соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с системной красной волчанкой

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратом нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, соблюдение диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro

установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме этого, не установлено значение данных, полученных в исследованиях
in vitro,
для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится кишечником.

Взаимодействия препарата Депакин

Одновременное применение Депакина с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог в зависимости от возможного риска, не рекомендуется или противопоказано. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол. Противопоказанные комбинации Мефлохин — риск возникновения эпилептических припадков у больных с эпилепсией с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина. Зверобой — риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и эффективности препарата. Не рекомендуемые комбинации Ламотригин — повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром токсического некролиза эпидермиса). Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови из-за замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата. Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за пациентом. Комбинации, требующие особой осторожности при применении Карбамазепин — повышается концентрация активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появляются признаки его передозировки. Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови снижается из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При одновременном применении необходимо клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови, пересмотр дозировки препаратов. Карбапенемы, монобактамы (меропенем, панипенем, азтреонам, имипенем) — опасность появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, пересмотр дозировки Депакина во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены. Фелбамат — повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль, возможен пересмотр дозировки Депакина во время лечения фелбаматом и после его отмены. Фенобарбитал, примидон — повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки, особенно у детей; снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за повышения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала или примидона. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом в течение 15 первых дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня препаратов в плазме крови. Фенитоин — опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуется клинический контроль за состоянием пациента, определение уровня препаратов в плазме крови и, возможно, изменение их доз. Топирамат — опасность возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты принимаемой в комбинации с топираматом. Необходим строгий клинический контроль за состоянием пациента для выявления аммониемии в течение первого месяца лечения и при появлении симптомов, указывающих на ее возникновение. Комбинации, которые следует принимать во внимание Нимодипин (перорально и парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой). Прочие формы взаимодействий Пероральные контрацептивы — вальпроат не обладает ферментредуцирующим эффектом, поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин, принимающих гормональные средства контрацепции.

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №1 2004 Приложение

К

рубежу тысячелетий накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о том, что эпилептическая разрядная активность в функционально значимых областях мозга приводит к перманентным внеприпадочным расстройствам у больных эпилепсией в виде поведенческих, психических, нейропсихологических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций по типу рецептивной и экспрессивной афазии, аграфии, акалькулии, алексии, речевой диспраксии. При правополушарных – изменения дополняются аудиторной и визуопространственной невербальной агнозией, дископией, апросодией и дезартикуляцией. Орбитофрональные, цингулярные фокусы, вовлечение неспецифических срединных структур сопровождаются выраженными поведенческими нарушениями, аутизмом, мутизмом, аспонтанностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппокампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [2–5, 8, 9, 11, 13, 27, 29]. Итогом обобщения этих данных явилось введение Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов обширной рубрики
эпилептических энцефалопатий
[3, 7, 17, 19, 27, 43, 44]. В этот раздел классификации отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции». Сюда, в частности, отнесены два синдрома: эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера и эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна во время медленноволнового сна, которые в значительном числе случаев протекают вообще без припадков и клинически проявляются только тяжелым нарушением речи (в первом случае) и прогрессирующей умственной деградацией (во втором), обусловленными, по современным представлениям, постоянными разрядами эпилептиформной активности в мозге, детектируемыми электроэнцефалографией (ЭЭГ) или магнитоэнцефалографией [6, 8, 9, 23, 28, 42]. Помимо этого, в последние десятилетия появились публикации десятков наблюдений, в которых основную или единственную проблему представляют не редкие или отсутствующие у пациента припадки, а психические, коммуникативные, познавательные, поведенческие и социальные нарушения, связанные с картиной длительного бессудорожного эпилептического статуса или постоянных разрядов локальной или генерализованной эпилептической активности в ЭЭГ [2–8, 14, 16, 23, 25, 27, 32]. Совпадение локализации эпилептических разрядов в структурах, связанных с нарушенными высшими психическими функциями, временная связь появления и исчезновения клинических нарушений с эпилептической активностью, успешность противосудорожной терапии подтверждают эпилептическую природу этих длительных бессудорожных психоневрологических расстройств [2–8, 10, 20, 24, 32–34, 38]. По аналогии с приобретенной эпилептической афазией Ландау–Клеффнера, описаны случаи приобретенного эпилептического лобного синдрома, аутистического, нейропсихологического и поведенческого расстройства [30, 31]. На основании обнаружения эпилептических разрядов в структурах лимбико-ретикулярного комплекса в случаях шизофренических, депрессивных и тревожных расстройств, резистентных к психотропным препаратам, предложено понятие «психотическая эпилепсия» [41]. Эти расстройства составляют, по данным литературы и нашим собственным оценкам, в зависимости от формы от 5 до 40% поведенческих, психических и нейропсихологических расстройств [12, 28] и до 3–10% всех эпилептических расстройств [7]. Во всех таких случаях поводом обращения пациента или его родителей к врачу являются дискоммуникативные, интеллектуальные, педагогические, психотические, поведенческие, эмоциональные расстройства. Трудности правильной диагностики таких больных заключаются в том, что в момент обращения нет специальных жалоб на припадки, хотя в части случаев (до 50%) специальный опрос позволяет выявить их в отдаленном анамнезе [3, 7]. Поскольку жалобы не носят специфического неврологического характера, эти пациенты попадают в поле наблюдения и ведения психиатров (в случаях поведенческих, психических, педагогических, социальных расстройств) или дефектологов (в случаях нарушения речевой коммуникации). При отсутствии припадков наличие у пациентов эпилептиформной активности в ЭЭГ (если таковая вообще исследуется) рассматривается как эпифеномен, не дающий повода к назначению противоэпилептических препаратов, пациенты трактуются синдромологически без учета патогенетических механизмов нарушений и часто подвергаются лечению психостимулянтами, ноотропами, психотропными препаратами, что обусловливает безуспешность лечения, а нередко усугубление симптоматики, поскольку все эти препараты снижают порог судорожной готовности. Между тем правильная диагностика и лечение этих расстройств как эпилептических позволяют у 80% таких пациентов, резистентных к упомянутой терапии, получить хорошее улучшение при применении вальпроевой кислоты (депакин хроно) и других противоэпилептических препаратов, подавляющих эпилептическую активность в ЭЭГ [2, 3, 6–8, 10, 17, 24, 26, 28, 32–34, 38].

1. Основные клинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими и психическими расстройствами

Как уже указывалось, нарушения, наблюдающиеся при эпилептических энцефалопатиях, представляют почти весь спектр симптоматики психических и поведенческих расстройств МКБ-10, а также широкий спектр синдромов нейропсихологических нарушений, обычно описываемых в рамках органического поражения мозга при неврологических заболеваниях. Точных данных, определяющих популяционную представленность обсуждаемых форм психоневрологических расстройств, в настоящее время не имеется. Обусловлено это отчасти новизной проблемы, но в основном тем, что публикации, посвященные ей, и, соответственно, клинические формы, выявляемые авторами, а также их рубрифицирование зависят от профессии специалиста. Так, публикации неврологов и эпилептологов обсуждают в основном нейропсихологические расстройства, относя их к первично неврологической патологии, такой как приобретенная эпилептическая афазия, приобретенная эпилептическая зрительная агнозия, приобретенный эпилептический лобно-долевой синдром [3, 6, 8, 14, 16, 18]. В публикациях педиатров и психиатров те же расстройства получают трактовку как аутизм, первазивные расстройства развития, расстройства школьных навыков и др. [7, 10, 12, 24, 25, 28, 37]. С другой стороны, такие гиперкинетические расстройства, как тики (синдром Туретта), являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, но наибольшее число таких пациентов обнаруживается именно в педиатрических учреждениях оказания помощи детям с поведенческими и психическими расстройствами. Трудности оценки соотносительной частоты различных проявлений бессудорожных энцефалопатий определяются и тем, что, как правило, они встречаются в сложных комбинациях и диагноз ставится по основному расстройству, соответствующему профилю специалиста, к которому попадает пациент. По данным наших наблюдений, в отделениях детской психиатрии наиболее частыми формами расстройств оказываются социализированные и несоциализированные расстройства поведения и расстройства школьных навыков, вызывающие оппозиционное расстройство (около 30%), гиперкинетические расстройства (около 30%), дефицит внимания, общую задержка развития (около 20%); менее часто (около 3–5%) встречаются диагнозы «аутизм», «синдром Аспергера», «элективный мутизм» [7, 10]. Вместе с тем в тех же популяциях отмечаются многочисленные случаи и нейропсихологических нарушений речи, трактуемых как общая задержка речевого развития с разнообразными формами речевых нарушений в виде дисфазии, экспрессивной афазии, речевой диспраксии, часто трактуемой как заикание, аграмматизм, дизлексия, нарушения вербальной памяти, дизартрии, дислалии. Эти нарушения иногда сочетаются с оролингвальной дискоординацией, слюнотечением и, как правило, комбинируются между собой [5]. В неврологических публикациях диагнозы нейропсихологических расстройств составляют до 60% и включают синдром эпилептической приобретенной афазии Ландау–Клеффнера (около 20%), эпилептическую энцефалопатию с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне, приобретенный лобно-долевой синдром, приобретенную зрительную агнозию, речевую диспраксию [2, 3, 9, 8]. Как частные проявления в составе перечисленных синдромов отмечают дизлексию, нарушения обработки последовательной информации, дефицит визуопространственных навыков, акустическую агнозию [39]. Хотя эпилептические энцефалопатии описывают главным образом как расстройства детского возраста, они могут встречаться и в более взрослом возрасте, по некоторым данным – после 17–20 лет, в отдельных случаях – старше. Развивающиеся впервые в более взрослом возрасте расстройства, связанные с эпилептической энцефалопатией, проявляются как шизофренические, аффективные и тревожные нарушения, иногда осложненные расстройствами зависимости [2, 3, 35, 40, 41, 45]. Жалобы на собственно неврологические расстройства (помимо нейропсихологических нарушений) в сенсомоторной сфере, обусловленные эпилептической дисфункцией, при бессудорожных эпилептических энцефалопатиях с поведенческой и психической симптоматикой обычно отсутствуют. Наиболее характерны жалобы общего астенического плана на быструю утомляемость, сниженные работоспособность и усидчивость, повышенную нервозность, эпизодические головные боли напряжения, отмечаются также парасомнии. Анамнестические данные и наследственные факторы включают патологию беременности, нарушение сроков вынашивания, перинатальную патологию, алкоголизм родителей, психическое заболевание родителей, эпилепсию у родственников, фебрильные судороги в анамнезе, легкую черепно-мозговую травму. При объективном обследовании наблюдаются обычно субклинические признаки рефлекторного гемисиндрома без патологических знаков, слабые знаки орального автоматизма, симптом Хвостека, повышение глубоких рефлексов, мышечная гипотония.

2. Электроэнцефалографические и другие параклинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими и психическими расстройствами

Выявлены определенные закономерности в проявлении разных типов эпилептиформной активности в ЭЭГ.
Генерализованные билатерально-синхронные разряды
активности спайк-волны, обусловленной вовлечением ядер неспецифической активирующей ретикулярной формации и медиобазальных структур лобных долей, паттерны типичных и атипичных абсансов или их статусов проявляются нарушением функции слежения, направленного внимания, краткосрочной памяти, сознания, целенаправленного поведения, внимания, функции осознанного контакта, способности обучения. В более мягкой форме эти эпилептические нарушения в ЭЭГ проявляются умеренной спутанностью, дезориентацией, некоторой замедленностью реагирования, ощущением странности состояния, тянущимися иногда до нескольких дней [29]. Такие мягкие нарушения, связанные с эпизодическими разрядами генерализованных билатерально-синхронных разрядов в ЭЭГ, расцениваемых обычно как «субклинические», получили названия «транзиторные когнитивные нарушения». Показано, что они могут лежать в основе серьезных нарушений обучения, развития и поведения у детей с эпилепсией, причем степень этих перманентных нарушений коррелирует с частотой и интенсивностью эпилептического электрогенеза в ЭЭГ [9, 11, 13, 33, 37]. Билатерально-синхронные эпилептиформные разряды в лобных отведениях обусловлены эпилептической активностью в цингулярной извилине и орбитофронтальной коре и сопровождаются, соответсвенно, выраженной лобной дисфункцией с нарушениями социально мотивированного поведения, агрессией, аутизмом, мутизмом [7, 25, 31]. При недоучете ЭЭГ-данных такие клинические нарушения расцениваются у детей и подростков как общие расстройства обучения и поведения, олигофрения [37]. У пациентов более старшего возраста паттерны статуса абсансов, вовлекающие неспецифические срединные структуры, проявляются нарушениями целостного мышления с психиатрической симптоматикой. Так, еще в 1949 г. H.Wycis и соавт. с помощью долгосрочных стереотаксических регистраций показали, что у части больных с диагнозом «шизофрения», никогда не имевших эпилептических припадков, паранойяльная симптоматика непосредственно связана с эпилептическими разрядами, регистрирующимися в медиобазальных структурах мозга при нормальной конвекситальной ЭЭГ [45]. Наличие паттернов генерализованной эпилептиформной активности, свидетельствующей о дисфункции срединных и медиобазальных структур мозга при расстройствах, трактуемых как шизофрения или депрессия, показано и в позднейших исследованиях [2, 35, 40, 41].
Фокальные эпилептиформные изменения в ЭЭГ
проявляются нарушениями функций, связанных с соответствующей локализацией. При эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформные разряды регистрируются в височных отведениях. При левосторонней локализации разрядов отмечается амнестическая, сенсорная и моторная афазия. При правосторонней может наблюдаться аудиторная агнозия, дезартикуляция, речевая диспраксия [3, 7, 8, 16, 36, 39]. В степени крайней выраженности эти нарушения создают картину мутизма, которая при неправильной диагностике трактуется как глухонемота, что влечет к попыткам обучения пациентов языку жестов и при отсутствии лечения эпилептической дисфункции – к пожизненной утрате речи [2, 6, 20]. Центротемпоральные спайки сопровождаются речевой диспраксией, вплоть до мутизма, дизлексией, аграмматизмом, нарушениями серийной переработки информации. Если центротемпоральные спайки сочетаются с картиной постоянных комплексов спайк-волна в медленноволновом сне, к этому присоединяется тяжелая общая задержка психического развития [3, 5, 7, 8, 16, 18, 23, 31, 34, 36, 39]. Затылочно-долевые эпилептические разряды проявляются наряду с другими нарушениями визуопространственной агнозией [7, 18]. Лобно-долевые разряды эпилептиформной активности проявляются шизоаффективными нарушениями, нарушениями функции социализации, способности планирования поведения, агрессией [2–6, 25, 31]. Помимо этой грубейшей эпилептиформной активности эпилептические энцефалопатии могут сопровождаться общим замедлением электрической активности, нарушениями топической дифференциации, избыточной синхронизацией в тета- и дельта-диапазоне, билатерально-синхронными вспышками дельта-, тета- и альфа-активности, которые из-за чрезвычайно высокой амплитуды (до 1000 мкВ и более) приобретают острую форму и, соответственно, эпилептиформный характер [10, 19]. Учитывая важнейшую роль выявления эпилептиформной активности для правильного терапевтического подхода в обсуждаемой группе патологии, при ее подозрении необходимо тщательное ЭЭГ-обследование с использованием всех необходимых функциональных проб, а при отсутствии очевидных данных в дневной записи – исследование ЭЭГ сна, поскольку при эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформная активность может выявиться при переходе от первой ко второй стадии сна и далее. Следует отметить, что клинические явления эпилептической энцефалопатии могут возникать при эпилептических фокусах в медиобазальных отделах височных и лобных долей, не проявляющихся в скальпной ЭЭГ. Для диагностики таких нарушений используют магнитоэнцефалографию.

3. Фармакотерапия бессудорожных эпилептических энцефалопатий

Таким образом, в течение последних двух десятилетий независимые исследования в смежных областях медицины – неврологии, эпилептологии, психиатрии и педиатрии – привели к выделению практически одной и той же группы патологии, характеризующейся наличием выраженной перманентной дисфункции головного мозга, проявляющейся поведенческими, психическими и нейропсихологическими нарушениями без актуальных эпилептических припадков, сочетающимися с устойчивой эпилептиформной активностью в ЭЭГ. Именно ненормальная «эпилептическая» гиперсинхронная активность нейронов в функционально значимых отделах мозга приводит к нарушению соответствующей психической функции. Относительная редкость их описания объясняется тем, что эти случаи оказываются на водоразделе психиатрии и неврологии. Пациент с доминирующими психическими жалобами сразу направляется к психиатру, который, как правило, начинает симптоматическое лечение психотропными препаратами и ноотропами, не уделяя должного внимания данным ЭЭГ, на которую в большем числе случаев больного даже не направляют, а при отсутствии припадков даже при наличии эпилептиформной активности пациенту не назначают противоэпилептические препараты, и расстройство не рассматривается как форма эпилептического заболевания. Любопытно отметить, что, работая в неврологических учреждениях, мы собрали немногим более десятка из проанализированных наблюдений за период около 20 лет. Работа же в педиатрических психиатрических учреждениях только в течение 4 лет дала дополнительно около сотни случаев [2–8, 10]. Очевидно, что в неврологические учреждения такие больные попадают только случайно, а в отсутствие невролога с углубленной специализацией в ЭЭГ и эпилептологии в психиатрическом учреждении эти случаи не диагностируются и, соответственно, лечатся неправильно: такие пациенты получают нейролептики, антидепрессанты, ноотропы, психостимулянты. Эти препараты снижают порог судорожной готовности и часто приводят к усугублению симптоматики. Назначаемый в отдельных случаях в качестве корректора поведения карбамазепин также может ухудшать состояние этих больных, в частности, приводя к появлению «электрического эпилептического статуса в медленноволновом сне» [2, 9, 22]. Как следует из изложенного, лечение психических, поведенческих и когнитивных, нейропсихологических расстройств, обусловленных эпилептической энцефалопатией, должно быть направлено на подавление эпилептиформной активности в ЭЭГ, поскольку именно эпилептические разряды в мозге и вызывают нарушение высших функций, проявляющееся соответствующей психопатологией. Следовательно, выбор препарата должен ориентироваться именно на его эффективность в подавлении эпилептиформной активности, и, кроме того, желательно, чтобы он сам обладал положительным психокогнитивным эффектом и не давал негативных побочных явлений в этом плане. Следует сказать, что некоторые противосудорожные препараты в определенном проценте случаев усиливают эпилептиформную активность, а иногда приводят и к появлению или утяжелению эпилептических припадков. Это присуще карбамазепину, фенобарбиталу, фенитоину, а из новейших препаратов – ламотриджину, топирамату, вигабатрину [21, 22]. Кроме того, указанные препараты в части случаев усугубляют психическую и поведенческую симптоматику [6, 21, 22]. Единственным препаратом, в отношении которого доказано его свойство эффективно подавлять эпилептиформную активность в ЭЭГ, является вальпроевая кислота [1–3]. Вторым ее важным свойством является то, что она практически никогда не вызывает появления, учащения или утяжеления эпилептических припадков [2, 3, 22]. Именно поэтому в подавляющем числе публикаций, посвященных лечению эпилептических бессудорожных энцефалопатий, используется и рекомендуется для использования в качестве препарата первого выбора вальпроевая кислота [1–8, 10, 12, 17, 24, 32, 33]. В наших исследованиях, включающих к настоящему времени более 50 пациентов, находившихся под наблюдением не менее года, улучшение в той или иной степени получено у всех, причем в 70% случаев достигнуто практическое выздоровление [3, 7, 10]. Особенно показательно исследование С.И.Шевельчинского и соавт. (2004 г.), проведших сравнение двух сходных по всем параметрам групп пациентов с поведенческими нарушениями, одну из которых лечили нейролептиками, а другую – депакином хроно. Результаты оценивали количественно по результатам патопсихологического и нейропсихологического тестирования и динамики патологической активности в ЭЭГ в ходе лечения. По большинству показателей у больных, леченных депакином хроно, наблюдалось статистически достоверное улучшение, в то время как лечение нейролептиками было или неэффективно, или вызывало ухудшение по тем же показателям [10]. Именно как препарат, обладающей наилучшей комбинацией эффективности и безопасности, вальпроат рекомендуется в специальных работах, посвященных лечению эпилептических энцефалопатий, включая и бессудорожные [17]. Использование же формы депакин хроно мотивируется еще и тем, что в поддержании нормальных когнитивных процессов важнейшая роль принадлежит континуальности психики, а также нормальному протеканию информационных процессов в медленном сне. Оба эти аспекта нарушаются эпилептиформными разрядами, активизирующимися при снижении в крови концентрации препарата. Именно свойство депакина хроно удерживать стабильную концентрацию в продолжение суток является фактором его особой эффективности в лечении эпилептических энцефалопатий [1, 2]. Далее просуммированы основные свойства депакина хроно, обусловливающие его первоочередной выбор при эпилептических энцефалопатиях.

Обоснование применения депакина хроно в качестве препарата первого выбора при эпилептических энцефалопатиях

1. Отсутствие противопоказаний и риска утяжеления симптоматики и присоединения других расстройств, обусловленное следующими клинико-фармакологическими особенностями депакина сравнительно с альтернативными препаратами: а) депакин хроно не вызывает седативного эффекта, моторной скованности, возбуждения, дискинезий и других психомоторных феноменов, присущих нейролептикам, транквилизаторам, психостимуляторам, антидепрессантам и другим психотропным препаратам; б) депакин хроно эффективно подавляет эпилептиформную активность в отличие от нейролептиков, снижающих порог судорожной готовности, и карбамазепина, нередко усиливающего эпилептиформную активность в ЭЭГ с усугублением психиатрической симптоматики и возможным провоцированием припадков [2, 6]; в) депакин хроно исключает риск развития ятрогенных поздних дистоний, дискинезий, паркинсонического синдрома, возможных при применении нейролептиков и, соответственно, не требует использования корректоров; д) депакин не вызывает зависимости и толерантности симптомов к препарату из-за снижения чувствительности нейрональных рецепторов. 2. Помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным независимым от противосудорожного действия противопсихотическим действием и применяется независимо от эпилепсии как антипсихотический препарат, корректор поведения, анксиолитик при расстройствах настроения, болезнях зависимости, эмоциональных нарушениях, составляя, к примеру, 35% всех препаратов, применяемых в психиатрических клиниках США [15]. 3. Вальпроевая кислота является нейропротектором и предохраняет нейроны от эксцитотоксической гибели, характерной для ряда неврологических, эпилептических и психиатрических заболеваний и тем самым препятствует прогрессированию заболевания, а в ряде случаев способствует его прерыванию и практическому выздоровлению [2, 6]. 4. Вальпроевая кислота способствует дифференциации нейробластов и пролиферации дендритов, благоприятствуя тем самым созреванию функциональных систем мозга [6]. 5. Эффективное подавление эпилептической активности в ЭЭГ вальпроевой кислотой позволяет уже на 3–5-й день стабилизированной терапевтической дозы убедиться с помощью ЭЭГ-контроля в правильности выбора препарата, прогнозировать успех у данного пациента и в дальнейшем по динамике изменений ЭЭГ контролировать успешность лечения [1–6]. 6. Лечение вальпроевой кислотой в большинстве случаев не дает неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС, а если они и возникают, то не носят долгосрочного характера и полностью обратимы при отмене препарата или снижении его дозы [2, 3, 12, 15]. Следует отметить, что в отличие от эпилептических припадков, требующих продолжительности лечения не менее 2 лет, а иногда и пожизненно, лечение депакином хроно бессудорожных эпилептических когнитивных расстройств под контролем ЭЭГ и клиники проводится только в течение времени, необходимого для стабилизации достигнутого клинического эффекта. Наш опыт говорит о том, что при условии успешного полного подавления эпилептиформной активности в ЭЭГ под влиянием депакина хроно необходимая продолжительность лечения в большинстве случаев составляет от 6 мес до 2–3 лет. При неуспешности применяют другие противоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ (топирамат, ламотриджин) [26]. При неэффективности в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау–Клеффнера и «электрическим статусом в медленноволновом сне», применяют стероиды, а при неэффективности фармакотерпии – хирургическое лечение [20, 38]. Такая агрессивность терапии подчеркивает критическую роль эпилептической активности в ЭЭГ в развитии поведенческих, психических и когнитивных нарушений.

Передозировка препарата Депакин, симптомы и лечение

Клинические проявления значительной передозировки обычно протекают в виде комы различной степени тяжести с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом и угнетением дыхания. Возможна внутричерепная гипертензия, обусловленная отеком головного мозга. Неотложная помощь в стационаре должна включать промывание желудка (эффективно в течение 10–12 ч после приема таблеток), осмотический диурез, постоянный мониторинг функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях показаны диализ или обменное переливание крови. Существуют сообщения об успешном применении налоксона в качестве антидота при остром отравлении препаратом. При значительной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.