Кортикотропин-рилизинг-гормон * Клиника Диана в Санкт-Петербурге

Кортикотропин-рилизинг-гормон – это основной элемент, определяющий реакцию организма на стресс. Он также присутствует при заболеваниях, вызывающих воспаление. Слишком много или слишком мало кортикотропин-рилизинг-гормона может иметь ряд негативных эффектов.

Альтернативные названия кортикотропин-рилизинг-гормона:

кортикотропин-рилизинг-гормон;
фактор высвобождения кортикотропина;
кортикотропин-рилизинг-фактор;
кортиколиберин;
CRH;
CRF.

Классификация гормонов

Рассмотрим наиболее известные рилизинг-гормоны:

Ингибирующие секреторную функцию гипофиза — речь идет о соматостатине, меланостатине, пролактостатине.
Стимулирующие – речь идет о меланолиберине, пролактолиберине, фоллиберине, люлиберине, соматолиберине, тиролиберине, гонадолиберине и кортиколиберине.

Перечисленные вещества, точнее некоторые из них, могут быть спродуцированы другими органами, не только гипоталамусом (например, поджелудочной железой).

Либерины

Либерины — это нейросекреты, которые стимулируют выработку гормонов в передней части гипофиза. Они поступают в железу через систему капилляров. Либерины способствуют высвобождению гипофизарных секретов.

Гипоталамус вырабатывает следующие гормоны из группы либеринов:

соматолиберин;
кортиколиберин;
гонадолиберины (люлиберин и фоллилиберин);
тиролиберин;
пролактолиберин;
меланолиберин.

Далее мы подробно рассмотрим каждый из вышеперечисленных нейросекретов.

Характеристика гормонов

Гормон кортиколиберин, отвечающий за чувство тревоги, вырабатывается гипоталамусом. Это еще один важный рилизинг-фактор, действующий совместно с гормонами гипофиза и оказывающий воздействие на работу надпочечников. Люди с недостатком этого гормона часто страдают гипертонией и надпочечниковой недостаточностью.

Гонадолиберин – гормон, усиливающий выработку гонадотропинов, — также является продуктом гипоталамуса. Его еще называют гонадотропин-рилизинг-гормон.

Нормальное функционирование половых органов не может обходиться без гонадолиберина. Именно этот гормон отвечает за естественное протекание менструального цикла у женщин. С его участием проходит процесс созревания и выхода яйцеклетки. Этот гормон отвечает за либидо (половое влечение). При недостаточном производстве гипоталамусом этого гормона у женщин часто развивается бесплодие. Какие еще бывают рилизинг-гормоны?

Что такое гипоталамус

Гипоталамус представляет собой отдел промежуточного мозга. Он состоит из серого вещества. Это небольшой участок центральной нервной системы. Он составляет всего лишь 5 % от веса мозга.

Гипоталамус состоит из ядер. Это группы нейронов, которые выполняют определенные функции. В ядрах расположены нейросекреторные клетки. Они и продуцируют гормоны гипоталамуса, которые иначе называют рилизинг-факторами. Их выработкой управляет центральная нервная система.

Каждая нейросекреторная клетка снабжена отростком (аксоном), который соединяется с сосудами. Гормоны попадают в кровоток через синапсы, затем проникают в гипофиз и оказывают системное влияние на организм.

Долгое время в медицине считалось, что основной функцией этого отдела мозга является управление вегетативной нервной системой. Гормоны гипоталамуса были открыты только в 1970 годы. Изучение их свойств продолжается до сих пор. Исследования нейросекретов помогают понять причины многих эндокринных расстройств.

Агонисты рилизинг-гормона: препараты

Как уже было отмечено, данные гормоны вырабатывает гипоталамус. Когда требуется простимулировать яичники, к примеру перед процедурой ЭКО, применяют агонисты или аналоги рилизинг-гормонов. То есть они оказывают на организм то же действие, что и собственный гормон.

Но велика вероятность развития побочных реакций со стороны женского организма. Так происходит по причине снижения уровня эстрогенов. К наиболее частым явлениям относят:

головную боль;
излишнюю потливость;
приливы;
сухость во влагалище;
перепады настроения;
депрессивные состояния.

Препараты применяются следующие:

«Диферелин» является искусственным декапептидом, аналог естественного рилизинг-гормона.
«Декапептил» в составе имеет трипторелин, искусственный аналог ГнРГ. Период полураспада более длительный. Часто применяется при искусственном оплодотворении.
«Люкрин-депо» – лейпрорелин. У него антиэстрогенное, антиандрогенное действие, лечит эндометриоз, гормонозависимые опухоли — рак предстательной железы, фибромиому матки. «Люкрин-депо» снижает концентрацию тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин, кроме того, тормозит инкрецию гипофизом ФСГ, ЛГ.
Действие препарата постепенно восстанавливает физиологическую секрецию гормонов.
«Золадекс» — синтетический аналог естественного рилизинг-гормона (ЛГ). Часто используется при ЭКО. Сокращает концентрацию эстрадиола в крови, происходит это из-за подавления секреции ЛГ передней доли гипофиза.

PsyAndNeuro.ru

О положительном дексаметазоновом тесте у пациентов с меланхолической депрессией, свидетельствующем о гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), известно ещё со студенческой скамьи. Более того, гиперактивация ГГН-оси является мощным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисфункцией моноаминовых нейромедиаторных систем и считается одним из основных звеньев её патогенеза. Однако за последние несколько десятилетий знания учёных о том, как функционирует ГГН-ось значительно расширились. Теперь стало понятно, что помимо функционирования гипоталамуса, гипофиза и надпочечников, занимающих одно из центральных мест в патогенезе депрессии, в патологический процесс вовлечено куда большее количество областей головного мозга и его нейромедиаторных, а также нейропептидных систем. Такое «расширение» теории гиперактивации ГГН-оси при депрессии позволяет по-новому взглянуть на механизмы развития данного расстройства, а также найти новые специфические мишени для лекарственной терапии. Также стоит отметить, что гиперактивация ГГН-оси встречается только у 70% пациентов с данным расстройством, и не характерна для таких типов депрессии, как климактерическая, атипичная или сезонная, для которых свойственно, наоборот, уменьшение активности ГГН-оси.

Рис. 1 Функционирование ГГН-оси в норме

Стимул, вызвавший стрессор, достигает ГГН-ось из миндалевидного тела. В ответ на это в паравентрикулярном ядре гипоталамуса высвобождается вазопрессин и кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) – главный регулятором ГГН-оси. Он состоит из 41 аминокислотного остатка, а его синтез регулируется геном CRF. Вместе с вазопрессином КРГ по системе портальных вен попадает в передние доли гипофиза и стимулирует продукцию прогормона проопиомеланокортина (ПОМК), который затем перерабатывается в аденокортикотропный гормон (АКТГ), опиоиды и меланокортин. АКТГ, в свою очередь, стимулирует высвобождение в пучковой зоне коркового вещества надпочечников глюкокортикоидов (кортизола у людей и кортикостерона у мышей), которые в дальнейшем оказывают отрицательную обратную связь на гипофиз и гипоталамус посредством воздействия на минералкортикоидные (МР) и глюкокортикоидные рецепторы (ГР), из-за чего уменьшается степень активации ГГН-оси (Marni N. Silverman, 2012).

Несмотря на распространённое мнение, что главные проявления гиперактивации ГГН-оси связаны только лишь с гиперкортизолемией, появляется всё больше данных, что повышенный уровень кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), являющимся главным регулятором ГГН-оси, обладает, куда большим негативным эффектом на функциональные системы головного мозга.

Эффекты, проявляемые КРГ, зависят от зон его синтеза и мест наибольшей концентрации его рецепторов. Так, помимо гипоталамуса, он выделяется также в нейронах миндалевидного тела, гиппокампа и голубого пятна. Данный нейропептид оказывает локальное нейромодулирующие воздействие на нейроны в течение нескольких секунд после высвобождения, действуя через два специфических рецептора КРГ 1 и 2 типов (КРГР1, КРГР2), которые широко распространены в различных отделах головного мозга. Стоит также отметить, что к семейству КРГ-нейропептидов, помимо самого КРГ, относятся ещё и урокортины (UCN 1, 2 3), которые также как и возопрессин, орексин и динорфин влияют на гомеостаз мозга.

В зависимости от дозы и времени воздействия КРГ на мишени различаются и его эффекты. Например, высвобождение КРГ в оптимальных дозах при остром стрессе в центральном ядре миндалевидного тела способствуют консолидации памяти, а в гиппокампе – увеличению пластичности синапсов. Однако при воздействии высоких доз КРГ в течение длительного времени происходит ухудшение функции гиппокампа, что проявляется повреждением нейронов и уменьшением числа синапсов.

Так, в течение всего эпизода меланхоличной депрессии у пациентов обнаруживается повышенный уровень КРГ в плазме и церебро-спинальной жидкости. В патологоанатомических исследованиях умерших людей, страдавших депрессией, найдены доказательства гиперактивности КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, корковых областях, ядрах моста и голубом пятне. В то же время, повышенный уровень КРГ у лиц с депрессией снижался после курса электросудорожной или антидепрессивной терапии.

Более того, у здоровых индивидов, в семьях которых высок генетический риск развития депрессии, результаты комбинированного ДЕКС/КРГ теста (DEX/CRH: dexamethasone-suppression/corticotropin-releasinghormone-stimulationtest), который сочетает супрессию дексаметазоном со стимуляцией КРГ, оказываются в промежутке между результатами пациентов с депрессией и контрольной группой здоровых добровольцев. Данные результаты указывают на то, что даже небольшие изменения в функционировании ГГН-оси имеют генетический бэкграунд, который с возрастом повышает риск развития депрессии или других опосредованных стрессом заболеваний. В другом исследовании показано, что у лиц с депрессией значительно повышена частота G-аллеля полиморфизма (rs242939) гена КРГР1 в сравнении с контрольной группой. В совокупности, эти наблюдения поддерживают концепцию того, что дисрегуляция ГГН-оси, которая проявляется в том числе повышенным уровнем КРГ, возможно, связана с генетической предрасположенностью и представляет фактор риска развития депрессии.

При депрессии также наблюдается снижение активности нейротрофических факторов. Это приводит к снижению синаптических связей в гиппокампе и префронтальной коре, что коррелирует с депрессивной симптоматикой. Обнаружено наличие тесной связи между нейротрофическими факторами, в частности нейротрофическим фактором мозга (BDNF), и КРГ, который модулирует их продукцию, выработку и активность.

Интересно и то, что изменения в рецепторном аппарате КРГ так же влияют на формирование определенных симптомокомплексов. Так, повторные воздействия стресса приводят к изменение соотношения КРГР1 и КРГР2 в сторону увеличения КРГР1в областях, связанных с депрессией. КРГР1 способен модулировать тревожное поведение и независимо от ГГН-оси, а его недостаток защищает человека от формирования негативных последствий стресса не зависимо от возраста. Это связано с тем, что КРГР1 контролируют глутаматергические, норадренолинергические и дофаминергические нейронные контуры, внося значимый вклад в проявления расстройств, связанных со стрессом.

Это подтверждают и обширные данные, свидетельствующие о том, что три основные нейромедиаторные системы (серотониновая, норадренолиновая и дофаминовая) тесно взаимодействуют и влияют на уровнь КРГ. Так, в голубом пятне (важнейшее ядро норадреналинергической системы в головном мозге), дорсальных ядрах шва (важнейшее ядро серотонинергической системы) и в вентральной области покрышки (важнейшее ядро мезокортиколимбической дофаминергической системы) обнаруживается высокий уровень экспрессии КРГР1 и КРГР2, а общий уровень экспрессии этих рецепторов и их соотношение – важный показатель индивидуальной переносимости стресса и риска развития депрессии.

Например, в дорсальном ядре шва КРГ имеет противоположные эффекты на серотонинергическую систему в зависимости от того на какие рецепторы (КРГР1 или КРГР2) он действует. Так, активация КРГР1 в этой области приводит к усилению ГАМК-ергических тормозящих воздействий на серотониновую систему, а активация КРГР2 оказывает, наоборот, потенцирующие действие.

Также доказано влияние КРГ на формирование ангедонии, которая характеризуется снижением активности в мезолимбических дофаминовых проекциях от вентральной области покрышки до прилежащего ядра (вентральный стриатум) и далее до коры головного мозг. КРГ в период острого стресса стимулирует выброс дофамина в прилежащем ядре, что является важным звеном системы «вознаграждения». Однако, после сильного острого стресса или при его длительном воздействии, КРГ не стимулирует выброс дофамина, что можно рассматривать как один из механизмов формирования ангедонии.

Дисбаланс в нейромедиаторных системах затрагивает и саму ГГН-ось, так как ацетилхолин, дофамин и норадреналин содействуют секреции КРГ в гипоталамусе, а серотонин, в свою очередь, ингибирует секрецию КРГ в гипоталамусе и АКТГ в гипофизе, что тоже вносит свой вклад в дисфункцию ГГН-оси.

Ещё одна важная особенность физиологии депрессии заключается в растормаживании REM-фазы сна (REM, Rapid Eye Movement с англ. «быстрое движение глаз»), которое специфично связывают с центральной активностью КРГ и снижением уровня соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ), регулирующего медленноволновой сон. Так, в одном клиническом исследовании по оценке безопасности и переносимости антагонистов КРГР1 (R121919) проводились записи ЭЭГ во время сна до и после 28 дней лечения. По результатам оказалось, что большинство пациентов со значительными нарушениями REM-стадии сна показали улучшение симптомов депрессии между 50 и 90% по шкале Гамильтона для оценки депрессии, в то время как улучшение у пациентов с нормальными стадиями сна было стабильно ниже 50%.

Рис. 2 Нарушение сна при депрессии

Нарушение сна при депрессии характеризуется нарушением медленно-волнового сна и увеличением REM-фазы сна в результате дисбаланса между КРГ и СРГ (Steiger, 2003).

Обобщённые результаты позволяют предположить, что растормаживание REM-фазы сна вероятно, может рассматриваться как специфический показатель, отражающий центральную активность КРГ, с помощью которого возможно выделение пациентов с депрессией, у которых целесообразно проведение терапии антагонистами КРГР1, широко использующихся для терапии эндокринологических заболеваний.

Источник: Касьянов Е.Д., Мазо Г.Э. Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии: актуальное состояние проблемы. // Журнал Психическое здоровье. – 2017. – №8. – С. 27 – 34.

Антагонисты

Поскольку при приеме агонистов рилизинг-гормона чрезвычайно повышается эстрадиол, может произойти резкий выброс лютеинизирующего гормона. Это приводит к преждевременной овуляции и гибели яйцеклеток. Чтобы этого не произошло, применяют антагонисты рилизинг-гормона. В результате их действия гипофиз снова можно стимулировать. Синдром гиперстимуляции яичников не проявляет себя, а ведь так часто случалось из-за длительного использования агонистов ГнРг. Вводят через пять дней с момента начала применения фолликулостимулирующего гормона.

Чтобы терапия проходила успешно, все назначения препаратов должен проводить только специалист.

Соматолиберин

Соматолиберин стимулирует продуцирование гипофизом соматотропина — гормона роста. Гипоталамус вырабатывает повышенное количество этого нейросекрета, когда человек растет. Усиленное образование соматолиберина отмечается у детей и подростков. С возрастом выработка гормона снижается.

Активная выработка соматолиберина происходит во время сна. С этим связано широко распространенное мнение, что ребенок растет, когда спит. Синтез гормона также возрастает при стрессе и физических нагрузках.

Соматолиберин необходим человеческому организму не только для роста костей и тканей в детстве. Этот нейрогормон в небольшом количестве вырабатывается и у взрослых людей. Он влияет на сон, аппетит и когнитивную функцию.

Дефицит этого нейрогормона в детстве может привести к серьезной задержке роста, вплоть до развития карликовости. Если же выработка соматолиберина снижена у взрослого человека, то это мало сказывается на его самочувствии. Может отмечаться лишь небольшая слабость, ухудшение трудоспособности и слабая развитость мускулатуры.

Избыток соматолиберина у детей может привести к чрезмерно высокому росту (гигантизму). Если же этот гормон продуцируется в повышенном количестве у взрослых людей, то развивается акромегалия. Это заболевание, которое сопровождается непропорциональным разрастанием костей и тканей лица, ступней и кистей.

В наши дни разработаны фармакологические препараты на основе соматолиберина. В основном они используются при дефиците роста у детей. Но нередко такие средства принимают люди, занимающиеся бодибилдингом, для наращивания мышечной массы. Если препарат используется в спортивных целях, то перед его употреблением следует проконсультироваться с эндокринологом.

Полезное видео

Смотрите на видео о гипоталамо-гипофизарной системе:

Статины

Статины — это гормоны гипоталамуса, которые тормозят выработку секретов гипофиза. Можно сказать, что их функция противоположна действию либеринов. К статинам относятся следующие нейросекреты гипоталамуса:

Соматостатин. Подавляет синтез гормона роста.
Пролактостатин. Блокирует образование пролактина.
Меланостатин. Тормозит выработку меланотропного гормона.

В настоящее время гормональная функция гипоталамуса только еще изучается. Поэтому пока неизвестно — существуют ли нейросекреты, ингибирующие выработку гонадотропных и тиреотропных гормонов, а также АКТГ. Медицинская наука предполагает, что в данный момент открыты еще далеко не все гипоталамические нейрогормоны из группы статинов.

СТГ[править | править код]

Ген, кодирующий СТГ, находится на длинном плече 17-й хромосомы. Там же расположены четыре гомологичных ему гена: три гена, кодирующих разные формы плацентарного лактогена, и ген, кодирующий плацентарный СТГ, который секретируется клетками синцитиотрофобласта. СТГ секретируется в виде смеси пептидов с различной молекулярной массой и зарядом. Основная форма СТГ имеет молекулярную массу около 22 ООО и представляет собой одиночную негликозилированную полипептидную цепь из 191 аминокислотного остатка с двумя дисульфидными связями. Путем альтернативного сплайсинга образуемся форма с молекулярной массой около 20 ООО, у которой отсутствует участок с 32-го по 46-й аминокислотный остаток; она обладает примерно такой же активностью и составляет 5—10% циркулирующего СТГ. В сыворотке присутствуют и другие формы СТГ, но их значение не ясно. Около 45% СТГ с молекулярной массой 22 000 и 25% СТГ с молекулярной массой 20 000 образуют комплекс с СТГ-связывающим белком сыворотки, который содержит внеклеточный домен рецептора СТГ. СТГ-связывающий белок служит резервуаром СТГ, поскольку в комплексе с этим белком СТГ распадается в 10 раз медленнее, чем свободный СТГ. С другой стороны, СТГ-связывающий белок снижает активность СТГ, поскольку препятствует его взаимодействию с рецепторами в тканях.

Меланолиберин

Меланолиберин высвобождает в гипофизе меланотропин. Это вещество, которое способствует образованию меланина в клетках эпидермиса.

Меланином называется пигмент, который образуется в специальных клетках — меланоцитах. Его избыток вызывает потемнение эпидермиса. Меланолиберин отвечает за цвет кожи. Повышенное количество нейросекрета образуется при воздействии солнечных лучей, что и становится причиной загара.

Пролактолиберин

Пролактолиберин представляет собой нейрогормон, который стимулирует выработку пролактина гипофизарными клетками. Он необходим для образования молока во время лактации. Достаточное количество этого гормона очень важно для кормящих матерей.

Однако пролактолиберин и пролактин образуются и у некормящих женщин, и даже у мужчин. Для чего нужны эти гормоны вне лактации? Существует предположение, что пролактолиберин участвует в иммунных реакциях и стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Некоторые исследования доказывают, что этот нейросекрет обладает обезболивающими свойствами.

Однако избыток пролактолиберина вреден. Он может стать причиной галактореи. Это эндокринное расстройство, которое выражается в выделении молока из грудных желез у некормящих женщин. У мужчин это заболевание приводит к аномальному увеличению молочных желез — гинекомастии.

Строение щитовидной железы

Щитовидная железа расположена на передней поверхности шеи, чуть ниже адамова яблока. Впервые описал железу, как отдельный орган, древнеримский врач Гален, а название она получила намного позже в XVII веке. Имя железы происходит от греческих слов «тиреос» — щит и «идос» — вид, т.е. орган имеющий вид щита. Международное название этого органа внутренней секреции – тиреоидная железа. По форме щитовидная железа напоминает бабочку или подкову, в ней выделяют три основные части – две боковые доли и перешеек. У каждого третьего есть еще одна непостоянная долька – пирамидальная.

Размеры железы могут значительно варьировать даже у одного и того же человека в зависимости от активности ее функционирования. Пол, возраст, климат, прием лекарственных препаратов и, конечно же, характер питания во многом влияют на размеры и количество гормонов железы. Из-за плотного соединения с гортанью положение её может изменяться, она поднимается и опускается при глотании, смещается в бок при повороте головы в разные стороны, что видно невооруженным взглядом

Строение щитовидной железы довольно сложное. Под микроскопом заметно, что она состоит из множества пузырьков – фолликулов. По краям фолликулов расположены клетки – тироциты, а внутри фолликула находится густая водянистая жидкость – коллоид. Тироциты синтезируют гормоны, и они накапливаются в коллоиде, для немедленного поступления в кровь при необходимости.

В стенках фолликулов между клетками, а также между самими фолликулами имеются более крупные, светлые парафоликулярные клетки (С-клетки), вырабатывающие гормон кальцитонин, участвующий в регуляции обмена кальция и фосфора. Он тормозит выведение кальция из костей и уменьшает содержание кальция в крови.

Тиролиберин

Тиролиберин активирует продуцирование тиреотропного гормона гипофизом. Он стимулирует выработку тиреоидных гормонов щитовидной железой. Повышение концентрации тиролиберина чаще всего указывает на нехватку йода в организме. Этот нейросекрет влияет также на образование гормона роста и пролактина.

Тиролиберин синтезируется не только в гипоталамусе, но и в шишковидном теле, поджелудочной железе, а также в органах ЖКТ. Этот гормон воздействует на поведение человека. Он повышает работоспособность и оказывает тонизирующее влияние на центральную нервную систему.

В настоящее время созданы медицинские препараты на основе тиролиберина. Они используются для диагностики дисфункции щитовидной железы и акромегалии.