Кораксан, 56 шт., 7.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Фармакологические свойства препарата Кораксан

Ивабрадин — кардиологическое средство, открывающее новый фармакотерапевтический класс. Ивабрадин оказывает влияние исключительно на ЧСС. Ивабрадин действует путем селективного и специфического ингибирования f-каналов синусового узла сердца, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и снижает ЧСС. Ивабрадин действует только на уровне синусового узла и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократительность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин не изменяет показатель QT-корригированный. Ивабрадин также может взаимодействовать с h-каналами сетчатки, которые по структуре сходны с f-каналами синусового узла сердца. Это может приводить к временному нарушению световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Триггерные факторы (резкая смена освещения), частичное ингибирование h-каналов обусловливают возможность развития фотопсии (нежелательных транзиторных нарушений зрения в ограниченной зоне визуального поля). Основной фармакодинамической особенностью ивабрадина у людей является селективное снижение исключительно ЧСС. При применении обычной рекомендованной дозы (5 или 7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10–15 уд./мин (в зависимости от исходной ЧСС) в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Антиангинальная и антиишемическая эффективность препарата Кораксан доказана в четырех рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (2 сравнительно с плацебо и по 1 с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 3222 пациента со стабильной стенокардией, из которых 2168 получали ивабрадин. Уже после 3–4 нед лечения ивабрадином в дозе по 5 мг 2 раза в сутки была доказана его эффективность (по показателям тестов с физической нагрузкой). Дополнительные преимущества ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки доказаны в контролируемом сравнительном исследовании с атенололом. После 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 мин. Доза ивабрадина была повышена до 7,5 мг 2 раза в сутки, через 3 мес применения отмечалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще приблизительно на 25 с. В этом исследовании антиангинальные и антиишемические преимущества ивабрадина были подтверждены на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность применения ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по всем параметрам (общая продолжительность нагрузки, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стабильной стенокардии приблизительно на 70%. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 ч. Эффективность ивабрадина подтверждена в исследованиях, которые длились 3–4 мес. Во время лечения не отмечали случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина сопровождались дозозависимым снижением ЧСС и возможным уменьшением двойного произведения (ДП) в покое и во время физической нагрузки (ДП — показатель, отображающий потребность миокарда в кислороде, ДП = ЧСС • систолическое АД). Влияние ивабрадина на АД и периферическое сопротивление сосудов было минимальным и не является клинически значимым. Исследование ивабрадина с участием 713 пациентов на протяжении 1 года подтвердило снижение ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов. Исследования доказали антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина у пациентов с сахарным диабетом. Профиль безопасности ивабрадина в данной популяции не отличался от профиля безопасности в популяции в целом. Клинические исследования доказали антиангинальную эффективность ивабрадина, обусловленную избирательным уменьшением ЧСС при отсутствии негативного влияния на сократительную способность и проводимость миокарда. В 4-месячном исследовании ASSOCIATE с участием 880 пациентов со стенокардией доказана дополнительная антиишемическая эффективность ивабрадина при совместном назначении с блокатором β-адренорецепторов (атенолол 50 мг). По данным тредмил-теста прирост общей продолжительности выполнения физической нагрузки при лечении ивабрадином и блокатором β-адренорецепторов в 3 раза превысил результат, полученный с использованием одного β-адреноблокатора. Применение ивабрадина вместе с блокатором β-адренорецепторов достоверно улучшает параметры нагрузочного теста и безопасно у пациентов с ИБС. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка лечение ивабрадином, назначавшимся в дополнение к оптимальному превентивному лечению (кислота ацетилсалициловая, блокатор β-адренорецепторов, статин, ингибитор АПФ) снижало риск развития инфаркта миокарда на 36% и необходимость в реваскуляризации на 30% у пациентов с ИБС и ЧСС 70 уд./мин. Высокая клиническая эффективность и переносимость обусловливают особую целесообразность применения ивабрадина у пациентов с ограничениями или противопоказаниями к применению β-адреноблокаторов или для совместного назначения с блокаторами β-адренорецепторов. После перорального применения ивабрадин быстро высвобождается, хорошо растворяется (10 мг/мл). Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Биодоступность ивабрадина составляет приблизительно 40%. Употребление пищи не влияет на скорость абсорбции и концентрацию ивабрадина. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови при длительном применении препарата в рекомендованной начальной дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл. Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации — 10 нг/мл. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохромов P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18 982), его концентрация составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида, и он имеет такие же фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохромов CYP 3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его, таким образом, достоверно не будет изменять метаболизм CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. И, наоборот, ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 могут значительным образом повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови. Период полувыведения ивабрадина — 2 ч, эффективный период полувыведения — 11 ч. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин. Почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов и незначительного количества неизмененного активного вещества происходит в равной мере с мочой и калом. Приблизительно 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной. Анализ соотношения фармакокинетика/фармакодинамика продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15–20 мг. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена его применением в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС; риск снижается при использовании с умеренными ингибиторами CYP 3A4.

Инструкция по применению КОРАКСАН® (CORAXAN®)

Механизм действия

ивабрадина заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, что приводит к удлинению спонтанной диастолической деполяризации и дозозависимому снижению ЧСС. Ивабрадин не влияет ни на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, ни на сократительную способность миокарда, ни на желудочковую реполяризацию.

Ивабрадин также способен взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных условиях (например, быстрые изменения освещенности) ивабрадин частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений. Эти световые ощущения (фосфены) описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости на ограниченной части поля зрения.

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг 2 раза/сут, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд./мин).

При обычно рекомендуемой дозе, уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд./мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потреблению кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

• клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время AV и внутрипредсердного проведения, ни на интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF.

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 плацебо-контролируемых исследования, 1 сравнительное исследование с атенололом и 1 сравнительное исследование с амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов со стабильной стенокардией, 2617 из них получали ивабрадин.

Было показано, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели тестов с физической нагрузкой в течение 3-4 недель терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, в сравнительном исследовании с атенололом было установлено дополнительное преимущество перед дозой 5 мг 2 раза/сут:

• при самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивалась приблизительно на 1 минуту после одного месяца приема в дозе 5 мг 2 раза/сут, последующее увеличение продолжительности почти на 25 секунд происходило после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7.5 мг 2 раза/сут. В ходе этого исследования антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина подтвердилась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут наблюдалась в течение всех исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность физической нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. При приеме ивабрадина 2 раза/сут обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 ч.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз/сут, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 ч после перорального приема).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 ч после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 ч после перорального приема дозы).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 1277 пациентов ивабрадин демонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в ответе на лечение (определяемую как снижение, по крайней мере, 3 приступов стенокардии в неделю и/или увеличение времени депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 с в течение тредмил-теста) на фоне приема амлодипина 5 мг/сут или нифедипина GITS 30 мг/сут (через 12 ч приема ивабрадина внутрь) после 6-недельного периода лечения (OR=1.3, 95% ДИ [1.0-1.7]; р=0.012). Ивабрадин не показал дополнительной эффективности на вторичные конечные точки ЕЕТ параметров в течение всего периода действия препарата, в то время как на пике (3-4 ч после приема ивабрадина внутрь) была продемонстрирована дополнительная эффективность.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных курсов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности (потери эффективности) отсутствовали, а после внезапного прекращения лечения синдрома отмены не наблюдалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением так называемого двойного произведения (ЧСС×систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было ничтожно малым и не являлось клинически значимым.

Продолжительное снижение ЧСС было показано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее 1 года (n=713). Влияния на метаболизм глюкозы или жиров не наблюдалось.

Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с сахарным диабетом (n=457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.

Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10 917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (LVEF<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-адреноблокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.00 при p=0.945).

При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) не было получено сигналов по безопасности в отношении сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (ивабрадин 12.0% по сравнению с плацебо 15.5%, р=0.05).

Крупное исследование SIGNIFY было проведено с участием 19 102 пациентов с болезнью коронарных артерий и без клинических проявлений сердечной недостаточности (LVEF>40%), получавших оптимальную базовую терапию. Терапевтическая схема с применением более чем утвержденной дозой (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, если возраст ≥75 лет) и титрование до 10 мг 2 раза/сут). Основным критерием был композит кардиоваскулярной смертности и нефатального инфаркта миокарда. Исследование не показало различий в первичной композитной конечной точке (РСЕ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.08, р=0.197). О брадикардии сообщалось у 17.9% пациентов в группе ивабрадина (у 2.1% — в группе плацебо). 7.1% пациентов в исследовании получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP3A4. Небольшое статистически значимое увеличение РСЕ было обнаружено в заранее определенной подгруппе пациентов со стенокардией класса II или выше по CCS исходно (n=12 049) (ежегодная частота 3.4% против 2.9%, относительный риск ивабрадин/плацебо 1.18, р=0.018), но не в подгруппе общей стенокардии с классом ≥ I (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1.11, р=0.110).

Использование дозы в исследовании выше одобренной не полностью объясняет эти результаты/

SHIFT было большим мультицентровым, международным, рандомизированным двойным слепым плацебо контролируемым исследованием с участием 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (в течение ≥4 недель).

В исследовании принимала участие популяция пациентов с сердечной недостаточностью класса II-IV по классификации NYHA, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (LVEF≤35%) и с ЧСС ≥70 уд./мин. Пациенты получали стандартное лечение, включая бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы АПФ и/или ангиотензин II антагонисты (91%), диуретики (83%) и антиальдостероновые препараты (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лечение 7.5 мг 2 раза/сут. Средняя последующая продолжительность лечения составляла 22.9 месяцев.

Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин от базового значения 80 уд./мин. Разница в ЧСС между ивабрадином и плацебо составила 10.8 уд./мин на 28 день, 9.8 уд./мин на 12 месяц и 8.3 уд./мин на 24 месяце.

В исследовании показано клинически и статистически значимое снижение риска на 18% по отношению к первичной композитной точке сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск:

• 0.82, 95% CI [0.75%;
• 0.90], p<0.0001), что было очевидно после 3 месяцев лечения после начала терапии. Снижение абсолютного риска составило 4.2%. Результат на первичную конечную точку в основном был зависим от конечной точки сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 4.7%) и смертности от сердечной недостаточности (абсолютный риск снизился на 1.1%).

Влияние лечения на первичную композитную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Cнижение в первичной точке наблюдалось равным образом независимо от пола, функционального класса по NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в истории болезни.

В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд./мин (n=4150) наблюдалось большее снижение в первичной композитной точке на 24% (относительный риск:

• 0.76, 95% СI [0.68;
• 0.85], р<0.0001) и в других вторичных точках, включая смертность по всем причинам (относительный риск: 0.83, 95% CI [0.72;
• 0.96], р=0.0109) и сердечно-сосудистая смерть (относительный риск: 0.83, 95% CI [0.71;
• 0.97], р=0.0166). В этой подгруппе пациентов профиль безопасности ивабрадина был в соответствии с данным профилем в других популяциях.

Наблюдалось значительное улучшение по первичной композитной конечной точке во всех группах пациентов, получающих бета-адреноблокаторы (относительный риск:

• 0.85, 95% CI [0.76;
• 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС>75 уд./мин и на рекомендуемых целевых дозах бета-адреноблокаторов не наблюдалось статистически значимой пользы на первичную конечную точку (относительный риск: 0.97, 95% CI [0.74;
• 1.28]) и на другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию из-за ухудшения сердечной недостаточности (относительный риск: 0.79, 95% CI [0.56;
• 1.10]) или смерть от сердечной недостаточности (относительный риск: 0.69, 95% СI [0.31;
• 1.53]).

Наблюдалось значительное улучшение функционального класса NYHA в последнем значении у 887 (28%) пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 776 (24%) пациентами, принимавшими плацебо (р=0.001).

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов были проведены специфические офтальмологические исследования, с целью задокументировать функцию систем колбочек и палочек, а также афферентных зрительных путей (т.е. электроретинограмма, статическое и кинетическое зрительные поля, цветное зрение, острота зрения). У пациентов, принимающих ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии более 3 лет, ивабрадин не показал ретинальной токсичности.

Педиатрическая популяция

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено у 116 пациентов педиатрической популяции с хронической сердечной недостаточностью и дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) (из них 17 в возрасте 6-12 месяцев, 36 — 1-3 года и 63 — 3-18 лет). 74 пациента получали ивабрадин (соотношение 2:

• 1) дополнительно к оптимальной базисной терапии.

Начальная доза составляла 0.02 мг/кг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 6-12 месяцев, 0.05 мг/кг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 1-3 года и 3-18 лет менее 40 кг, а также 2.5 мг 2 раза/сут в возрастной подгруппе 3-18 лет и ≥40 кг. Доза была адаптирована в зависимости от терапевтического ответа с максимальными дозами 0.2 мг/кг 2 раза/сут, 0.3 мг/кг 2 раза/сут и 15 мг 2 раза/сут соответственно. В этом исследовании ивабрадин применяли перорально в жидкой лекарственной форме или таблетках 2 раза/сут. Отсутствие фармакокинетической разницы между двумя формами было показано в открытом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном с оценкой двух периодов у 24 взрослых здоровых добровольцев.

В течение периода титрования в срок от 2 до 8 недели достигнуто снижение ЧСС на 20% без брадикардии у 69.9% пациентов в группе ивабрадина, по сравнению с 12.2% в группе плацебо (Отношение шансов:

• Е=17.24;
• ДИ 95% [5.91;
• 50.30]).

Средние дозы ивабрадина, позволяющие достичь урежения сердечного ритма на 20%, составили 0.13±0.04 мг /кг 2 раза/сут, 0.10±0.04 мг/кг 2 раза/сут и 4.1±2.2 мг 2 раза/сут для возрастных субпопуляций 1-3 года, 3-18 лет с массой тела менее 40 кг, 3-18 лет и с массой тела ≥40 кг соответственно.

Через 12 месяцев наблюдения средняя фракция выброса левого желудочка возросла с 31.8% до 45.3% в группе ивабрадина по сравнению с динамикой с 35.4% до 42.3% в группе плацебо. Наблюдалось улучшение класса NYHA у 37.7% пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 25.0% пациентов в группе плацебо. Различия не были статистически значимыми.

Профиль безопасности в течение одного года наблюдения был аналогичен описанному у взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Долгосрочные эффекты ивабрадина на рост, половое созревание и общее развитие, а также долгосрочная эффективность терапии ивабрадином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не были изучены.

Европейское Медицинское Агентство не требует обязательной подачи результатов исследований препарата Кораксан® при лечении стенокардии во всех субпопуляциях педиатрических популяций.

Европейское Медицинское Агентство отложило обязательную подачу результатов исследований препарата Кораксан® при лечении хронической сердечной недостаточностью у детей в возрасте от 0 до 6 месяцев.

Применение препарата Кораксан

Перорально. Назначается взрослым 2 раза в сутки, утром и вечером во время еды. Таблетку препарата Кораксан 5 мг можно делить; таблетки 7,5 мг не разделяют. Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки (1 таблетка препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). После 3–4 нед лечения при необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки (по 1 таблетке препарата Кораксан 7,5 мг 2 раза в сутки). Если в период лечения ЧСС становится менее 50 уд./мин или пациент ощущает симптомы, являющиеся следствием брадикардии, необходимо снизить дозу препарата методом титрования, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (1/2 т аблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). Максимальная рекомендованная терапевтическая суточная доза ивабрадина — 15 мг. В случае сохранения ЧСС менее 50 ударов в минуту применение препарата прекращают. Применение препарата Кораксан 5 мг у пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечной недостаточностью, хронической почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести, сахарным диабетом, БА не требует коррекции дозы.

Кораксан, 56 шт., 7.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I

f каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I

h каналами сетчатки глаза, сходными с
I
f каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I

h каналов ивабрадином вызывает
феномен изменения световосприятия (фотопсия)
. Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел «Побочное действие»).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3‑х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3–4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3‑х и 4‑х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17,9%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на (фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%). и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Противопоказания к применению препарата Кораксан

Повышенная чувствительность к ивабрадину или прочим компонентам препарата; брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд./мин); кардиогенный шок; тяжелая печеночная недостаточность; синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; наличие у пациента искусственного водителя ритма; AV-блокада III степени; комбинация с ингибиторами CYP 3A4 сильного и умеренного действия (противогрибковые препараты — производные азола (кетоконазол и др.), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), противовирусные препараты (нелфинавир, ритонавир и нефазодон); период беременности и кормления грудью; острый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (в связи с отсутствием клинических данных); выраженная гипотензия — АД менее 90/50 мм рт. ст. (в связи с недостаточным количеством клинических данных); сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по NYHA (в связи с отсутствием клинических данных).

Побочные эффекты препарата Кораксан

Побочные эффекты ивабрадина дозозависимы и обусловлены его фармакологическим механизмом действия. Нарушения зрения (1/10)

Фотопсии (световые вспышки, возникающие перед глазами — усиленная яркость в визуальном поле), наблюдаются приблизительно у 14,5% пациентов и имеют транзиторный характер. Фотопсии обычно инициируются внезапными изменениями интенсивности освещения и возникают на протяжении первых 2 мес лечения. Обычно фотопсии незначительно или умеренно выражены и спонтанно проходят во время лечения у 77,5% пациентов или после прекращения лечения. Менее чем у 1% пациентов развитие офтальмологической симптоматики требует прекращения лечения. Нечеткость зрения (1/100, ≤1/10). Со стороны сердечно-сосудистой системы (1/100, ≤1/10)

• Брадикардия. У 3,3% пациентов возможно возникновение брадикардии в первые 2–3 мес лечения. У 0,5% пациентов отмечается тяжелая форма брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин);
• АV-блокада I степени;
• Желудочковая экстрасистолия. Очень редко возможно возникновение (1/1000, ≤ 1/100) усиленного сердцебиения и наджелудочковой экстрасистолии.

Со стороны ЖКТ Редко (1/1000, ≤1/100) возможно возникновение тошноты, запора или диареи. Со стороны ЦНС Возможно возникновение (1/100, ≤1/10) головной боли (в первые месяцы применения), головокружения (достоверно связано с брадикардией). Со стороны лабораторных показателей редко (1/1000, ≤1/100) возможно повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в плазме крови, эозинофилия. Другие проявления (1/1000, ≤ 1/100) — судороги, диспноэ.

Особые указания по применению препарата Кораксан

Пациенты с сахарным диабетом, БА должны придерживаться тех же рекомендаций относительно способа применения и дозирования, как и другие пациенты. Принимая во внимание ограниченное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше, принимавших участие в исследованиях ивабрадина, лечение таких больных начинают с дозы 2,5 мг (1/2 т аблетки препарата Кораксан 5 мг) 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно повысить методом титрования. Ивабрадин нельзя назначать для предупреждения возникновения и лечения аритмий. Если во время лечения ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), лечение ивабрадином нецелесообразно. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые нарушают функцию синусового узла. При лечении ивабрадином необходимо регулярное наблюдение состояния пациента с целью исключения возможности развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или постоянной) и при необходимости проведение ЭКГ– исследования. Пациентам с AV-блокадой II степени назначение ивабрадина не рекомендуется. Не рекомендуется назначать ивабрадин пациентам с ЧСС ≤60 уд./мин в состоянии покоя. Если во время лечения ЧСС становится меньше 50 уд./мин или пациент ощущает симптомы, которые являются следствием брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), необходимо снизить дозу методом титрования, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5мг (1/2 т аблетки препарата Кораксан 5мг) 2 раза в сутки. В случае сохранения ЧСС ниже 50 уд./мин применение ивабрадина необходимо прекратить. Исследование у пациентов с сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка 30–45%) продемонстрировало, что ивабрадин не имеет отрицательного влияния на фракцию выброса у таких пациентов. С осторожностью применять у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка и пациентам с сердечной недостаточностью II функционального класса по NYHA (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Механизм действия ивабрадина обусловливает его влияние на функцию сетчатки. На сегодня нет данных относительно токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза при применении ивабрадина на протяжении года. Данных относительно более продолжительного применения ивабрадина на данное время нет. В случае появления непредвиденных (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) нарушений со стороны сетчатки лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначать пациентам с пигментным ретинитом. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта (в связи с отсутствием клинических данных). Ивабрадин не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились. В состав препарата входит лактоза, поэтому не следует назначать его пациентам со врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа. Ивабрадин не рекомендуется применять с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС (верапамил или дилтиазем). Данных относительно безопасности применения ивабрадина в исследованиях по нитратам короткого и продолжительного действия, дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов (амлодипин) нет. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с гипотензией легкой и умеренной степени тяжести (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Сообщений относительно риска развития тяжелой брадикардии при восстановлении синусового ритма вследствие проведения фармакологической кардиоверсии у больных, которые лечились ивабрадином, не было. Несмотря на это, в связи с отсутствием достаточного количества данных не рекомендуется проведение DC-кардиоверсии раньше чем через 24 ч после последнего приема ивабрадина. Ивабрадин не рекомендуется применять у больных с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T и больным, которые принимают препараты, удлиняющие интервал Q–T. В случае необходимости назначения ивабрадина таким пациентам необходимо периодически проводить мониторинг ЧСС и интервала Q–T. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты с клиренсом креатинина 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина ≤15 мл/мин (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Не выявлено негативного влияния ивабрадина на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, однако применение ивабрадина может вызывать транзиторные нарушения зрения (появление вспышек света перед глазами или нечеткость зрения), которые обычно инициируются внезапными изменениями интенсивности освещения. Это необходимо принимать во внимание при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Синдром отмены препарата не наблюдается.

Кораксан® (Coraxan®)

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения (ЧСС). Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выражением брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел «Побочное действие»).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от её исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на I минуту через I месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17,9%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP 3А4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина — чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приёма ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%), и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Взаимодействия препарата Кораксан

Фармакодинамические взаимодействия Ивабрадин не рекомендуется применять в комбинации с препаратами, которые удлиняют интервал Q–T, а именно:

• кардиологические препараты (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• прочие препараты, которые удлиняют интервал Q–T (пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в).

Удлинение интервала Q–T, возникающее в результате применения вышеуказанных препаратов, может увеличиваться вследствие урежения ЧСС. Следует применять с осторожностью. Фармакокинетические взаимодействия Ингибиторы или стимуляторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Не рекомендуется к применению в комбинации Ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила не рекомендуется. Применять с осторожностью Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия (флуконазол и прочие). Лечение ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходимо проводить мониторинг ЧСС. Не рекомендуется употребление грейпфрутового сока во время лечения ивабрадином. Грейпфрутовый сок может вызывать увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови и усиление эффекта относительно уменьшения ЧСС. Стимуляторы CYP 3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин, трава зверобоя (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации ивабрадина и потому может возникнуть потребность в коррекции дозы ивабрадина. Другие лекарственные средства Целевые исследования взаимодействия препаратов продемонстрировали отсутствие каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ивабрадином и следующими препаратами: ингибиторы ГМГ Ко-A-редуктазы (симвастатин), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Клинические исследования показали возможность применения ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, диуретиками, нитратами короткого и продолжительного действия, фибратами, пероральными противодиабетическими средствами, кислотой ацетилсалициловой и другими антитромботическими препаратами.