Применение диацереина при остеоартрозе суставов кистей

Инструкция к приему

В статье вы сможете найти полезную информацию, которая касается фармакологии, способа приема, возможных аналогов, условий приема при пораженной печени, показаний, противопоказаний, и многое другое. Все эти данные необходимы для безопасного и эффективного приема препарата.

Фармакологические свойства

Производное антрахинона, ингибирует синтез интерлейкина-1, играющего основную роль в патогенезе разрушения и воспаления хрящей при артрозе. Он ингибирует воздействие прочих цитокинов воспаления.

В несколько раз замедляет продукцию металлопротеинов, имеющих прямое отношение к повреждению хрящей. Он стимулирует синтез гликозаминогликанов и галуроновой кислоты. В результате приема лекарства Диацереин замедляется сужение щели между суставами.

Механизм действия Диацереина

Препарат достаточно хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность средства увеличивается в результате приема лекарства аж на 25%. Максимальная концентрация активного вещества в крови отмечается через 2,4 часа.

При продолжительном приеме лекарства, концентрация повышается. Подобное действие связано с кумуляцией лекарства. Метаболит может проникать через барьеры. Лекарство выводится из организма преимущественно почками. Время полувыведения составляет 4 часа.

Видео: «Роль интерлейкина в патогенезе остеоартроза»

Состав и форма выпуска

Препарат выпускается в виде капсул, предназначенных для приема внутрь.

В состав капсулы входит активное вещество — диацереин — не более 50 мг. Кроме того, также присутствуют дополнительные вещества, например, кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, гипромеллоза, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат.

В состав капсулы входит метилпарагидроксибензоат, диоксид титана, пропилпарагидроксибензоат, лаурилсульфат натрия, краситель азорубин, патентовый краситель синий, желатин, вода.

Диацереин выпускается в капсулах по 50 мг активного вещества

Черные чернила состоят из этанола, изопропанола, шеллака, оксида черного краситель железа, изопропанол, бутанола, концентрированного раствора аммиака, макрогола, оксидо черного краситель железа. Белые же чернила состоят из шеллака, этанола, титана диоксида, изопропанола, полисорбата-80, концентрированного раствора аммиака.

Показания к применению

Лекарство используется для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, в частности суставов: первичная и вторичная форма остеоартроза.

Способ применения лекарства

Важно понимать, что если вдруг вам по каким-либо причинам больно принимать капсулу в цельном виде, то можно раскрыть ее и принять только содержимое, растворив порошок в стакане с водой.

Согласно инструкции, препарат необходимо применять внутрь после приема пищи, запивая большим количеством воды.

Принимают препарат по одной капсуле дважды в день (в утренний и вечерний промежуток времени).

В результате первых нескольких недель приема лекарства у человека может наблюдаться ускорение транзита в кишечнике. Если это произошло, то дозировка снижается до одной капсулы в сутки. Принимать лекарство следует преимущественно в вечернее время вместе с пищей.

Прием осуществляется не менее 4-недель, после этого дозировка снова повышается до двух капсул в сутки. Общий курс лечения составляет около 4 месяцев.

Если требуется, то врач может принять решение о повторном курсе лечения, коррекции дозировки.

Взаимодействие с иными препаратами

Перед началом лечения следует поставить в известность врача обо всех принимаемых препаратов, в том числе и тех, что отпускаются без рецепта от врача.

Антациды уменьшают абсорбцию лекарственного средства.

В случае одновременного приема лекарства с иными препаратами, которые воздействуют на микрофлору кишечника (в том числе и антибиотики), в несколько раз увеличивается частота появления побочных симптомов со стороны кишечника.

Лекарства, в составе которых присутствуют гидроксид магния/гидроксид алюминия уменьшают биодоступность активного компонента препарата Диацереин.

Не рекомендуется одновременно принимать препарат Диацереин и слабительные лекарства.

Применение диацереина при остеоартрозе суставов кистей

Остеоартроз (ОА) является одним из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, особенно у лиц старшей возрастной группы. В пожилом возрасте, наряду с поражениями коленных и тазобедренных суставов, значительное место занимает ОА дистальных и проксимальных межфаланговых суставов кистей. Распространенность этой разновидности ОА в европейских странах увеличивается от 10% у пациентов в возрасте 40–49 лет до 92% у больных старше 70 лет.

Изучение патогенеза ОА способствовало разработке и внедрению в практику лекарственных средств, классифицируемых как симптоматические препараты медленного действия, которые оказывают не только симптоматический эффект, но, возможно, обладают структурно-модифицирующим действием [1]. К таким препаратам относится диацереин, обладающий ингибирующим действием на выработку и активность интерлейкина-1 [2–7]. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность диацереина по сравнению с плацебо и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в отношении действия, оказываемого на боль и функциональное состояние тазобедренных и коленных суставов [8, 9], тогда как терапевтическая ценность диацереина у больных ОА суставов кистей практически не изучена [10].

Целью настоящего исследования было оценить клиническую эффективность и безопасность диацереина у больных ОА суставов кистей.

Материалы и методы исследования

В сравнительное контролируемое рандомизированное исследование было включено 60 женщин, соответствующих клиническим критериям диагностики ОА суставов кистей [11]. Исследование проводилось в соответствии с основными принципами Good Clinical Practice (GCP) и Хельсинкской декларацией. Все больные выразили добровольное информированное согласие в письменной форме, кроме того, было принято положительное решение локального этического комитета. Методом адаптивной рандомизации больные были распределены в две группы: 30 больных (1-я группа) принимали Артродарин (диацереин) в дозе 50 мг 2 раза в сутки в течение 4 месяцев и диклофенак натрия 100 мг/сутки, остальные 30 больных (2-я группа) — диклофенак натрия 100 мг/сутки. Группы больных до начала исследования были сопоставимы по основным клиническим и демографическим показателям (р > 0,05) (табл. 1). Средний возраст пациентов 1-й группы составил 57,5 ± 5,3 года, 2-й группы — 58,9 ± 7,4 года. Длительность суставного синдрома менее 5 лет была отмечена у 46,7% пациентов 1-й группы и 53,3% больных 2-й, от 6 до 10 лет — у 36,7% и 23,3%, более 10 лет — у 16,6% и 23,3% пациентов соответственно. У 83,3% больных 1-й группы и у 66,7% пациентов 2-й группы были выявлены узлы Гебердена и/или Бушара. У 18 больных (60%) 1-й группы и 20 (66,6%) больных 2-й группы наблюдалась II рентгенологическая стадия заболевания, у 12 больных (40%) 1-й группы и 10 (33,3%) больных 1-й группы — I рентгенологическая стадия. Критериями включения являлись: достоверный диагноз ОА суставов кистей, боль, по крайней мере, в трех суставах, интенсивность боли в анализируемых суставах > 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), I или II рентгенологическая стадия, необходимость приема НПВП, отсутствие клинически значимых нарушений функции печени и почек, подписанное информированное согласие. В исследование не включали пациентов с сердечной, почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом 1-го типа, обострением язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также больных, получавших на момент включения в исследование или за 6 месяцев до этого симптоматические лекарственные средства медленного действия.

Из 60 пациентов, включенных в исследование, полный курс лечения завершил 51 больной (85%). 4 больных из 1-й группы и 5 пациентов из 2-й группы выбыли на первом месяце лечения из-за возникновения нежелательных явлений.

Для оценки эффективности терапии проводили исследование выраженности боли, скованности, нарушения функции в суставах по ВАШ, оценивали функциональные индексы Дрейзера [12] и Auscan [13], потребность в НПВП, качество жизни с использованием общего опросника SF-36.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием специализированного статистического пакета SPSS 17.0. В группах вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратическое отклонение (σ), среднюю ошибку среднего арифметического (m), доверительный интервал. При сравнении показателей в группах пользовались t-критерием Стьюдента. Изучение динамики исследуемых показателей в процессе лечения проводили с помощью парного критерия Стьюдента. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Применение Артродарина (диацереина) оказало положительное влияние на симптомы заболевания (табл. 2). Эффект наблюдался через 4–5 недель от начала приема Артродарина (диацереина) и нарастал на протяжении всего периода лечения. К 16-й неделе непрерывного приема Артродарина (диацереина) была отмечена положительная динамика всех клинических показателей: выраженности боли по ВАШ (р < 0,01), скованности (р < 0,01), функции суставов (р < 0,05), значений индекса Дрейзера (р < 0,01), Auscan (р < 0,01). В группе больных, получавших только НПВП, также была отмечена положительная динамика изучаемых показателей. Однако статистически значимые изменения во 2-й группе наблюдались только в отношении боли (р < 0,05) и значения индекса Дрейзера (р < 0,05). Кроме того, к концу 16-й недели значения всех изучаемых клинических показателей в группе Артродарина (диацереина) были ниже, чем в группе больных, получавших только НПВП. Так, например, применение Артродарина (диацереина) привело к снижению боли по ВАШ на 38,6%, в то время как прием только НПВП привел к снижению боли на 11,2%. Значение индекса Дрейзера в 1-й группе снизилось на 40,6%, во 2-й группе — на 21,7%. Суммарное значение индекса Auscan в группе Артродарина (диацереина) уменьшилось на 39,9%, в группе НПВП — на 21,7%.

На фоне лечения Артродарином (диацереином) значительно снизилась потребность пациентов в НПВП. К концу 16-й недели лечения полностью отказаться от приема НПВП смогли 53,8% больных 1-й группы и 12% 2-й (χ2 = 8,24; р = 0,004). Уменьшили дозу принимаемых НПВП на 50% и более 26,9% 1-й группы и 12% 2-й, а 19,2% больных 1-й группы и 76% пациентов 2-й группы (χ2 =14,28; р = 0,000) продолжали принимать НПВП в прежней дозе.

Достигнутый клинический эффект, как показало дальнейшее наблюдение в сроке до 9 месяцев за пациентами, получавшими Артродарин (диацереин), сохранялся у 15 из 26 больных (57,7%) еще в течение 2–3 месяцев. Пациенты, принимавшие только диклофенак, отмечали возвращение симптоматики в течение нескольких дней после прекращения лечения. На фоне терапии Артродарином (диацереином) и НПВП показатели качества жизни больных имели тенденцию к улучшению в обеих группах (табл. 3). Однако статистически значимое (p < 0,05) улучшение отмечалось только у больных 1-й группы по шкале боли, значение которого улучшилось на 28,9%.

Переносимость Артродарина (диацереина) была удовлетворительной и сопоставимой с НПВП. В 1-й группе побочные действия, повлекшие отмену препарата на первом месяце лечения, были выявлены у 4 больных (13,3%): у 3 наблюдалась выраженная диарея, у 1 — повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 2 раза. При отмене Артродарина (диацереина) побочные действия самостоятельно купировались. Побочные действия во 2-й группы регистрировались у 5 больных (16,6%): у 2 (6,6%) наблюдались боли в животе, у 3 (10%) было отмечено повышение АЛТ и АСТ в 2 раза.

Заключение

Разница в анатомическом строении и функции суставов, разно­образие факторов риска и исходов предполагают различную эффективность одних и тех же терапевтических подходов при ОА разных локализаций. Так, например, корреляция между симптомами и рентгенологическими изменениями при ОА суставов кисти еще менее выражена, чем при гонартрозе и коксартрозе. Тем не менее, доказательства эффективности большинства симптоматических средств медленного действия, применяемых в настоящее время для лечения ОА суставов кистей, в основном, экстраполированы из результатов рандомизированных контролируемых исследований при ОА коленных и тазобедренных суставов [14], ввиду малочисленности и ограниченности спектра клинических наблюдений при ОА суставов кисти [15]. Результаты, полученные в нашем исследовании, показали, что Артродарин (диацереин) обладает анальгетическим, противовоспалительным действием у больных ОА суставов кистей и сохраняет эффект в течение 2–3 месяцев после прекращения лечения. Применение препарата позволяет снизить дозу применяемых НПВП, а в некоторых случаях полностью отказаться от них. Данные литературы о переносимости Артродарина (диацереина) противоречивы. В метаанализе 19 контролируемых, рандомизированных исследований, проведенном B. Rintelen и соавт. в 2006 г. [16], показано, что Артродарин (диацереин) обладает сходной переносимостью с НПВП, не вызывая тяжелых побочных эффектов. В то же время в Кокрановском обзоре, включавшем 7 рандомизированных клинических исследований, проведенном T. S. Fidelix и соавт. в 2006 г. [17], отмечена низкая приверженность лечению из-за побочных эффектов в виде диареи (42%). В нашем исследовании переносимость Артродарин (диацереина) была удовлетворительной. Побочные действия регистрировались у 13,3% больных, в том числе у 10% из них наблюдалась диарея, потребовавшая отмены лечения.

Таким образом, данные проведенного исследования демонстрируют наличие симптоматического эффекта Артродарина (диацереина) при ОА суставов кистей. Препарат Артродарин (диацереин) оказывает положительное действие на основные клинические проявления ОА мелких суставов кистей: уменьшает боль, скованность, улучшает функцию суставов, обладая удовлетворительной переносимостью. Для подтверждения полученных данных необходимо проведение дальнейших более длительных исследований.

Литература

1. Boileau C., Kwan Tat S., Pelletier J. P. et al. Diacerhein ingibits the synthesis of resorptive enzymes and reduces osteoclastic differentiation survival in osteoarthritic subchondral bone: a possible mechanism for a protective affect against subchondral bone remodeling // Arthr. Res Ther. 2008. № 10. Р. 71.
2. Felisaz N., Boumediene K., Ghayor C. et al. Stimulating effect of Diacerhein on TGF-β1 and b2 expression in articular chondrocytes cultured with and without IL-1 // Osteoarthr. Cart. 1999. № 7. Р. 255–264.
3. Burkhard F. Leeb. Clinical Efficacy and Safety of Diacerein in Osteoarthritis — A Review // European Musculoskeletal Review. 2010; 5 (1): 23–29.
4. Mengshol L. A., Vincenti M. P., Coon C. et al. Interleukin-1 induction of collagenase 3 (matrix metallproteinase 13) gene expressions in chondrocytes requires p38, c-Jun N-terminal kinase, and nuclear factor-kappaB: Differential regulation of collagenase 1 and collagenase 3 // Arthritis. Rheum. 2000. № 43. Р. 801–11.
5. Yaron M., Shirazi I., Yaron I. Anti-interleukin-1 effects of diacerhein and Rhein in human osteoarthritis synovial tissue and cartilage cultures // Osteoarthr. Cart. 1999. V. 7. № 3. Р. 272–280.
6. Балабанова Р. М., Каптаева А. К. Артродарин — новый препарат для патогенетической терапии остеоартроза // Научно-практическая ревматология. 2009. № 2. С. 49–53.
7. Балабанова Р. М. Роль интерлейкина 1 при остеоартрозе и возможности его блокировани // Современная ревматология. 2011. № 1. С. 58–62.
8. Pavelka K., Trc T., Karpas K., Vitek P. et al. The efficacy and safety of diacerhein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomized, multicenter, double-blind, placebo- controlled study with primary and points at two months after the end of a three-month treatment period // Arthritis. Rheum. 2007. V. 56. № 12. Р. 4055–4064.
9. Bartels E. M., Bliddal H., Schondorff P. K. et al. Symptomatic efficacy and safety of diacerhein in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo- controlled trials // Osteoarthritis Cartilage. 2010. V. 18. № 3. Р. 289–296.
10. Shin K. et al. Efficacy and Tolerability of Diacerein in Hand Osteoarthritis // Ann Rheum Dis, 2011; 70 (supp. l3): 389.
11. Altman R. D. The classification of osteoarthritis//J Rheumatol Suppl. 1995. № 43. Р. 42–43.
12. Dreiser R. L., Maheu E., Guillou G. B. et al. Validarion of an algofunctional index for osteoarthritis of the hand // Rev. Rhum. (Engle еd.). 1995. V. 62 (6, suppl. 1). Р. 43–53.
13. Allen K. D., Jordan J. M., Renner V. B. Validity, factor structure, and clinical relevance of the AUSCAN Osteoarthritis Hand Index // Arthritis Rheum. 2006. V. 54. № 2. Р. 551–556.
14. Brahmachari B., Chatterijee S., Ghosh A. Efficacy and safety of diacerhein in early knee osteoarthritis: a randomized placebo- controlled trial // Clin Rheumatol. 2009. V. 28. № 10. Р. 1193–1198.
15. Алексеева Л. И., Чичасова Н. В. Применение пиаскледина при остеоартрозе кистей // Фарматека. 2010. № 10. С. 48–55.
16. Rintelen B., Neumann K., Leeb B. F. A meta-analysis of controlled clinical studies with diacerhein in the treatment of osteoarthritis // Arch. Intern. Med. 2006. V. 166. № 17. Р. 1899–1906.
17. Fidelix T. S. A., Trevisani V. F. V. Diacerhein for osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006.

Е. А. Леушина О. В. Симонова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Кировская ГМА МЗ РФ, Киров

Контактная информация об авторах для переписки

Побочные действия

В результате приема этого лекарства у человека могут появиться такие симптомы, как:

• 
  При лечении препаратом может появиться тошнотаРвота и тошнота;

• Боль в животе, вздутие, метеоризм, понос, запор;
• Общие недомогания, слабость, бессонница, кошмарные сны;
• Бронхоспазм, кашель, удушье;
• Сыпь на коже, зуд, отечность Квинке, анафилактический шок;
• Токсический гепатит.

Если данные состояния все же возникли, то нужно прекратить прием лекарства.

Передозировка

А знаете ли вы, что…

Следующий факт

В результате приема лекарства в большой дозировке у пациента может отмечаться появление таких симптомов и состояний, как:

• Лейкопения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
• Сонливость, помутнение в глазах, бессонница;
• Боль в голове, головокружение, предобморочное состояние. Если не предпринять никаких действий, то пациент может упасть в обморок;
• Депрессия, скачки давления.

Если пациент принял лекарство в большой дозировке, то ему необходимо остановить прием лекарства. Дальше пациенту необходимо вызвать скорую помощь. Пока едет скорая нужно промыть желудок.

Противопоказания

Прием лекарства противопоказан при наличии повышенной чувствительности на отдельные компоненты лекарства. С осторожностью этот препарат может быть назначен при энтероколитах, колитах.

Беременность

Во время беременности недопустим прием этого лекарства. Связана такая мера с отрицательным действием на неокрепший организм плода.

Кроме того, также категорически запрещен прием лекарства при грудном кормлении. Если прием средства все же необходим, то нужно отказаться от естественного метода кормления ребенка.

Видео: «Консервативное лечение остеоартроза больших суставов: доклад»

Особые указания

Влияние на способность управления автомобильным средством: нельзя садиться за руль после принятой таблетки. Особенно это касается первого приема лекарства.

Детский возраст: этот препарат нельзя давать детям моложе 18 лет.

Пожилой возраст: пациентам старше 60 лет может потребоваться коррекция дозы.

Поражения почек: может быть назначен препарат, но с повышенной осторожностью.

Поражения печени: допускается прием лекарства, но с повышенной осторожностью.

Отпуск из аптечных пунктов: требуется рецепт от лечащего врача.

Инструкция по применению ДИАФЛЕКС (DIAFLEX)

При необходимости одновременного применения антибиотиков, из-за которых может быть нарушена кишечная микрофлора, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии.

Соотношение риск/польза лечения следует оценить у пациентов с энтероколитами в анамнезе (особенно у пациентов с синдромом раздраженного кишечника).

Одновременное применение пищи увеличивает биодоступность диацереина (около 24%), в то время как значительный дефицит в рационе питания сокращает биодоступность.

Прием диацереина часто приводит к развитию диареи, что может вызвать обезвоживание и гипокалиемию. При развитии диареи пациенту следует прекратить прием препарата и немедленно связаться с врачом, чтобы обсудить альтернативное лечение. Необходимо проявлять осторожность, если пациент одновременно получает диуретики, т.к. могут развиться обезвоживание и гипокалиемия. Особую осторожность следует соблюдать при гипокалиемии у пациентов, получавших сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

Следует избегать одновременного применения слабительных лекарственных средств.

Внимание следует уделять пациентам с почечной недостаточностью.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать Диафлекс.

В ходе пострегистрационного мониторинга были выявлены случаи повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови и симптоматическое острое поражение печени. Перед началом лечения пациента следует опросить о сопутствующих, текущих и имеющихся в анамнезе заболеваниях печени, провести обследование для выявления нарушений функционального состояния печени. Заболевания печени являются противопоказанием к применению диацереина. Необходимо контролировать лабораторные и клинические проявления повреждения печени, соблюдать меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами с риском развития гепатотоксических реакций. Лечение диацереином необходимо прекратить, если выявлено повышение активности печеночных ферментов или подозревается развитие симптомов поражения печени. Пациента следует проинформировать о признаках и симптомах гепатотоксичности и рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае появления подозрения на развитие симптомов поражения печени.

Пациентам следует рекомендовать ограничить потребление алкоголя во время применения диацереина.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата в педиатрической практике не установлены. Применение препарата у детей и подростков не рекомендуется из-за отсутствия данных.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не предоставлены.

Аналоги

В случае, если этот препарат вам не подошел, то врач может назначить другое лекарство, которое имеет сходный состав и способ воздействия.

Среди аналогов можно выделить препараты:

• Мовагейн;
• Артрокер;

• 
  Ознакомьтесь со списком аналогов ДиацереинаДона;

• Артродарин;
• Хондроитин-Акос;
• Структум;
• Диацереин-Мак;
• Диафлекс Ромфарм;
• Глюкозамин;
• Сиган;
• Нимегезин;
• Нимулид;
• Артифлекс;
• Нимика;
• Нимесил;
• Артрокер;
• Немулекс;
• Апонил.

Отзывы

Практически все, кто принимал этот препарат отмечали появление диареи, которая появлялась на различных сроках терапии (обычно это состояние появлялось при длительном приеме лекарства), некоторые отмечали появление боли в печени и отечность ног.

Гепатотоксическое воздействие подтверждено лабораторными анализами. В связи с этим было принято решение внести некоторые ограничения для пожилых лиц и людей, которые имеют заболевания печени по приему этого лекарства.

Частота отмены этого лекарства по причине развития нежелательной реакции равна 25%. Но, слабительный эффект у лиц, которые страдают частыми или же хроническими запорами, рассматривается как положительный эффект. Наличие стойкого эффекта после лечения, повышение качества жизни пациентов дает право говорить о необходимости включения этого лекарства в список препаратов при комплексном лечении остеоартроза.

Если Вы также принимали Диацереин, будем благодарны, если Вы оставите в конце статьи свой комментарий относительно опыта лечения данным препаратом. Там же Вы сможете найти отзывы других посетителей сайта.

Диацереин в терапии остеоартрита коленных суставов: результаты сравнительного исследования

Остеоартроз – одно из наиболее распространенных заболеваний суставов, встречающееся преимущественно в средней и старшей возрастных группах. Поскольку в мире наблюдается постоянное увеличение числа людей пожилого возраста, остеоартроз становится все более значимой проблемой здравоохранения. В последние годы активно изучается патогенез остеоартроза, при этом значительная роль отводится провоспалительным механизмам развития заболевания и, в частности, цитокиновой регуляции. В связи с этим обсуждается и сама дефиниция данной нозологической формы – большинство авторов предлагают пользоваться термином «остеоартрит», который мы и будем использовать в дальнейшем. Основным клиническим проявлением остеоартрита (ОА) является боль в пораженном суставе, интенсивность которой зависит как от выраженности воспалительных изменений, так и от стадии ОА (структурных нарушений хрящевой ткани, субхондральной кости и окружающих сустав мягких тканей). Заболевание отличается как значительной гетерогенностью в плане клинических проявлений, так и различной скоростью прогрессирования структурных нарушений, поэтому основными задачами, стоящими в настоящее время перед клиницистами и исследователями, являются выделение контингента пациентов с быстропрогрессирующими вариантами течения ОА и разработка оптимального эффективного алгоритма терапевтического воздействия. Роль провоспалительных цитокинов в развитии остеоартрита

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенетических механизмов развития ОА, причинно-следственные связи в процессе его развития и прогрессирования окончательно не установлены. Консенсусным является понимание того, что ОА – это гетерогенное заболевание с различными факторами риска развития и его дальнейшего течения. При этом наиболее важной задачей является установление механизмов быстрого прогрессирования ОА крупных суставов (с тяжелыми структурными повреждениями суставных тканей) и возможностей фармакологической коррекции таких нарушений, т. к. эта категория пациентов, как правило, уже через 5–7 лет нередко нуждается в хирургическом лечении. В здоровом суставе гомеостаз хряща и кости поддерживается благодаря сбалансированности анаболических и катаболических процессов, которые регулируются про- и противовоспалительными медиаторами, в т. ч. интерлейкинами (ИЛ-1, -2, -6 и др.), фактором некроза опухоли-α (ФНО-α) и др. [1]. При ОА гиперпродукция ИЛ-1 приводит к смещению баланса в сторону катаболических и антианаболических процессов, следствием чего являются снижение синтеза компонентов хрящевого матрикса, усиление его деградации и ремоделирование субхондральной кости. В частности, доказана способность ИЛ-1 усиливать образование хондроцитами катаболических факторов – матриксных металлопротеиназ (ММП) и оксида азота (NO), а также снижать экспрессию специфических ферментов – тканевых ингибиторов металлопротеиназ (tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP)), ингибирующих активность ММП [2, 3]. ИЛ-1 также обладает способностью индуцировать синтез активаторов энзимов, одним из которых является урокиназоподобный активатор плазминогена. Плазминоген, в свою очередь, активирует про-ММП, что ведет к последующей деградации хрящевого матрикса [2]. Доказано, что ИЛ-1 опосредованно индуцирует апоптоз хондроцитов и синовиоцитов, а также играет ключевую роль в индукции воспалительных реакций, следствием чего является нарушение функциональной активности хондроцитов и уменьшение объема хрящевой ткани при ОА [1]. Наряду со стимуляцией продукции других провоспалительных цитокинов ИЛ-1 по механизму положительной обратной связи индуцирует повышенную собственную выработку клетками-продуцентами. Так, сигнал, передаваемый на рецептор ИЛ-1, вызывает активацию фактора транскрипции и ядерного фактора κB (NF-κB), которые, в свою очередь, активируют экспрессию гена ИЛ-1, что ведет к дальнейшему образованию цитокина с развитием целого каскада патофизиологических реакций: деградации хряща, ремоделированию субхондральной кости и прогрессированию воспалительных изменений [4]. Таким образом, учитывая патогенетическое значение ИЛ-1 в индукции и поддержании воспалительного процесса при ОА посредством влияния на механизмы апоптоза хондроцитов, костное ремоделирование, снижение активности анаболических процессов в хрящевой ткани, приводящих к деградации внеклеточного матрикса и прогрессированию заболевания, следует отметить, что лекарственные препараты, влияющие на продукцию и активность ИЛ–1, могут потенциально способствовать замедлению процессов прогрессирования ОА.

Диацереин – компонент патогенетической терапии остеоартрита

Одним из симптоматических препаратов медленного действия для лечения ОА (SYSADOA – Symptomatic slow-activ drug in osteoarthritis) является диацереин, механизм действия которого заключается в ингибировании продукции и патофизиологических эффектов ИЛ-1. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что существенный положительный эффект от его применения наступает через 2–4 нед. от начала приема препарата с клинически значимыми отличиями от плацебо на 4–6-й нед. [5, 6]. Улучшение симптомов заболевания наблюдается также и через некоторое время после окончания курса терапии (так называемый «эффект последействия»), что является важным позитивным фактором, влияющим на долгосрочную стратегию лечения ОА (с учетом хронического течения заболевания). Диацереин обладает уникальным механизмом действия, отличающим его от других лекарственных препаратов для лечения ОА. В частности, в многочисленных исследованиях было показано эффективное ингибирование диацереином продукции и активности ИЛ-1 и других катаболических цитокинов, которые экспрессируются при ОА, что сопровождалось уменьшением степени деградации хрящевой ткани [7, 8]. Этому способствовало также снижение активности плазмина, ММП и других протеаз, оказывающих отрицательное влияние на матрикс хряща. Кроме того, в исследовании N. Felisaz et al. (1999) было продемонстрировано, что диацереин обладает способностью увеличивать экспрессию трансформирующих факторов роста (TGF-β1 и -β2) в культуре хондроцитов, что приводило к увеличению числа и активности клеток с повышением образования гиалуронана, коллагена и протеогликанов [9]. Таким образом, диацереин, обладая проанаболическим воздействием на хрящ, может рассматриваться как важный фармакологический агент в комплексной терапии ОА. Эта точка зрения подтверждена результатами исследования M. Dougados et al. (2001), которые провели оценку структурно-модифицирующего действия диацереина у больных с первичным коксартрозом [10]. Авторы установили, что рентгенографическое прогрессирование (сужение суставной щели тазобедренного сустава не менее чем на 0,5 мм) в группе больных, принимавших диацереин, было значительно менее выражено и развивалось позднее по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Важным преимуществом диацереина является также установленный факт наличия эффекта последействия при его применении, что было продемонстрировано в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании K. Pavelka et al. [11].

Диацереин в терапии ОА коленных суставов
Целью
данного исследования явилось изучение клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата диацереин (Диафлекс) в сравнении с хондроитина сульфатом натрия у больных с ОА коленных суставов при непрерывном приеме в течение 12 мес., а также оценка эффекта «последействия» препаратов.

Материал и методы

В исследование было включено 30 больных (28 женщин и 2 мужчины) с ОА коленных суставов II-III стадии (по Kellgren – Lawrence), соответствующих критериям Американской коллегии ревматологов (АКР, 1986 г.). Средний возраст больных составил 60,4±6,2 года, длительность заболевания – 5,9±4,5 года. Исследование проводилось в соответствии с основными принципами надлежащей клинической практики. Участие в исследовании допускалось только после добровольного подписания пациентом информированного согласия и получения разрешения локального этического комитета. При включении пациентов в исследование учитывались следующие критерии: • мужчины и женщины в возрасте 45–75 лет; • первичный тибиофеморальный ОА коленного сустава (согласно критериям АКР, 1986 г.); • боль при ходьбе > 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); • рентгенологическая стадия II–III (по Kellgren – Lawrence). Критерии исключения: • вторичный гонартроз (в т. ч. при ревматоидном артрите, подагре, после внутрисуставного перелома и др.); • внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов, препаратов гиалуроновой кислоты в течение 3-х мес. до начала исследования; • асептический некроз мыщелков бедренной и/или большеберцовой кости; • предшествующие оперативные вмешательства на коленном суставе; • сопутствующие тяжелые заболевания: артериальная гипертензия III стадии, нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа, тяжелые поражения печени и почек; • острая язва желудка (12-перстной кишки) в течение последнего месяца перед исследованием. Критериями исключения больного в ходе исследования являлись неэффективность терапии (сохранение или усиление болевого синдрома, требующее изменения тактики лечения), развитие серьезных нежелательных явлений, отказ пациента от исследования или нарушение протокола исследования. Общая продолжительность исследования составила 15 мес. (12 мес. – прием препаратов и 3 мес. – наблюдение). Всего было запланировано 8 визитов: В.0 – скрининг, период «отмывки» (3–7 дней) в случае предшествующего приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); В.1 – рандомизация, начало терапии; В.2 – В.7 – плановые визиты через 2 нед., 1,5, 3, 6, 9 и 12 мес. после начала терапии соответственно и В.8 – заключительный осмотр через 3 мес. после окончания терапии (оценка последействия препаратов). Для оценки эффективности и безопасности терапии использовались следующие критерии: интенсивность боли по ВАШ (мм), тест «Встань и иди» (в секундах), индекс WOMAC (боль, скованность, функциональная недостаточность), опросник состояния здоровья EQ-5D, потребность в анальгетиках, оценка эффективности терапии врачом и пациентом, оценка переносимости проводимой терапии. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы по 15 больных в каждой: 1-я принимала диацереин (Диафлекс) в дозе 50 мг 2 р./сут в течение 12 мес., 2-я – хондроитина сульфат натрия (Хондроксид) в дозе 500 мг 2 р./сут. При наличии у пациента болевого синдрома в первые 7 дней терапии допускалось назначение парацетамола до 2 г/сут, а затем – по требованию. Характеристика групп обследованных пациентов представлена в таблице 1. Практически у всех обследованных пациентов были диагностированы коморбидные состояния (табл. 2).

Из 30 больных, включенных в исследование, полный курс лечения завершили 26 (86,7%); на протяжении исследования из каждой группы выбыло по 2 пациента: из 1-й – из-за развития побочных явлений (диарея, кожная сыпь), из 2-й – в результате низкой эффективности терапии. Статистическая обработка материала проводилась с использованием стандартных методов, в т. ч. сравнение в группах по методу Вилкоксона для количественных показателей и χ2 – для качественных.

Результаты

Основными жалобами больных, страдающих ОА, являются боли в пораженном суставе и последующее нарушение его функциональной активности, а само заболевание при этом нелетально, поэтому очень важными критериями оценки комбинированной терапии являются степень купирования болевого синдрома и улучшение функциональной активности пациентов, что в конечном итоге оказывает влияние на качество жизни больных. Также важным было изучить не только время наступления анальгетического эффекта, но и его продолжительность. Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных на фоне приема исследуемых препаратов наблюдалось значимое уменьшение болевого синдрома, что выражалось в снижении индекса ВАШ (табл. 3). Следует обратить внимание на то, что, несмотря на отсутствие достоверных различий в группах в зависимости от длительности терапии, показатель ВАШ (боли) сохранялся < 30 на протяжении всего периода активного приема препаратов. Пациенты с сопутствующим ОА кистей (формирующиеся узелки Гебердена были диагностированы у 4-х пациентов 1-й группы и у 2-х из 2-й группы) отмечали значимое уменьшение болей в дистальных межфаланговых суставах уже на 7–10 сут от начала приема Диафлекса.

Для оценки функциональной активности пациентов использовался тест «Встань и иди», который проводился всем больным до начала лечения, в процессе терапии и спустя 3 мес. после завершения курса фармакотерапии. В соответствии с протоколом для проведения теста мы использовали кресло с подлокотниками, секундомер. Пациента просили встать с кресла, пройти 5 м, обойти предмет, расположенный на полу, вернуться и сесть на кресло. Время фиксировалось секундомером. Этот тест хорошо отражает реальные возможности пациента в повседневной жизни, т. к. в зависимости от выраженности стартовых болей в пораженном коленном суставе и интенсивности болей в целом можно оценить функциональные способности больного. Согласно представленным данным (рис. 1), в динамике у обследованных больных время на выполнение данного теста сокращалось, что свидетельствует о повышении функциональной активности и уменьшении выраженности стартовых болей. Значимой разницы между группами выявлено не было. Следует отметить, что результаты данного теста оставались стабильными и после окончания фармакотерапии (период В.7 – В.8).

При анализе суммарного индекса WOMAC (боль, скованность, функциональная недостаточность суставов) у больных 2-й группы отмечалось практически линейное его снижение на протяжении всего периода наблюдения, в то время как у пациентов 1-й группы (принимавших Диафлекс) динамика этого показателя существенно отличалась (рис. 2). Так, в первые 6 мес. терапии наблюдалось выраженное снижение индекса WOMAC с последующей его стабилизацией и формированием «плато» на достаточно низком уровне вплоть до визита 8. При изучении отдельных показателей индекса WOMAC (оценка боли, функциональной недостаточности суставов) у обследованных больных в 2-х группах наблюдалась такая же тенденция – более выраженный клинический эффект, включая и скорость его развития, при применении Диафлекса (рис. 3, 4). Таким образом, можно констатировать, что анальгетический эффект при использовании Диафлекса является более выраженным и развивается раньше, чем в случае применения хондроитина сульфата натрия.

С представленными данными коррелировала и общая оценка эффективности терапии исследуемыми препаратами (рис. 5). Так, «значительное улучшение» и «улучшение» констатировали 11 пациентов, принимавших Диафлекс, а «отсутствие эффекта» или «ухудшение» – 2 (во 2-й группе – 9 и 4 больных соответственно). На фоне применения исследуемых препаратов у больных обеих групп снизилась общая потребность в приеме парацетамола, при этом анальгетик был полностью отменен у 7 (46,7%) пациентов, принимающих Диафлекс, и у 3 (20%), принимающих хондроитина сульфат натрия.

Можно констатировать, что больные, принимавшие Диафлекс, в целом лучше оценивали эффективность терапии, чем пациенты 2-й группы, что, возможно, было связано с субъективными ощущениями от более быстрого купирования болевого синдрома. В то же время, как уже было отмечено ранее, при сравнении итоговых результатов различных показателей как к концу терапевтической фазы (В.7 – 12 мес.), так и в период последующего наблюдения (В.8 – 15 мес.) достоверных различий между группами получено не было. Переносимость исследуемых препаратов была удовлетворительной. За весь период из исследования выбыло 4 пациента: 2 больных из 1-й группы – по причине непереносимости исследуемого препарата и 2 больных из 2-й группы – в связи с неэффективностью терапии (ухудшение состояния, потребовавшее проведения внутрисуставных инъекций – больные были исключены на визитах В.6 и В.7 соответственно). Двое больных 1-й группы были исключены из исследования на 2 и 4 визитах (В.2 и В.4) из-за развития диареи (снижение дозы препарата до 50 мг/сут, как рекомендуется в таких случаях в инструкции по применению Диафлекса, не предусматривалось протоколом), также 3 (20%) пациента из этой группы отмечали незначительное потемнение мочи (метаболиты препарата преимущественно выводятся с мочой).

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что длительное применение симптоматических препаратов медленного действия (SYSADOA) – Диафлекса и хондроитина сульфата натрия является эффективным методом лечения ОА коленных суставов с учетом их влияния на боль и функциональную активность пациентов. Так как ОА, по сути, является нелетальным заболеванием, то различные существующие на сегодняшний день терапевтические методы (фармакологические и нелекарственные), обладающие минимальными побочными эффектами при высоком терапевтическом индексе, могут рассматриваться как наиболее перспективные у этих пациентов при долгосрочном использовании. Анализ результатов 12-месячного применения препаратов Диафлекс и хондроитина сульфат натрия у больных с ОА коленного сустава показал их эффективность в отношении купирования клинических симптомов заболевания (боль, скованность, ограничение движений) на фоне отмены НПВП и снижения дозы (или полной отмены) парацетамола. Вместе с тем, с учетом данных проведенного исследования, применение Диафлекса может быть предпочтительным у пациентов с ОА коленного сустава из-за более быстрого нарастания клинического эффекта, а также у больных с полиостеоартритом с формирующимися узелками Гебердена в связи с хорошей анальгетической эффективностью препарата в отношении мелких суставов кистей. Прием Диафлекса у обследованных больных сопровождался положительным клиническим эффектом уже через 2–3 нед. от начала приема препарата и нарастал на протяжении всего периода лечения. Так, уже к 4-й нед. у пациентов отмечалась положительная динамика всех изучаемых клинических симптомов: выраженности болевого синдрома, в т. ч. стартовых болей, скованности, функции суставов. Представленные результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о том, что диацереин значимо улучшает симптомы болезни по сравнению с плацебо, обладает выраженным последействием и не вызывает тяжелых нежелательных явлений, в связи с чем он рекомендуется в качестве препарата для длительной терапии ОА [12].

Выводы

1. Применение симптоматических препаратов медленного действия – Диафлекса и хондроитина сульфата натрия у больных с ОА коленных суставов продемонстрировало высокую клиническую эффективность, безопасность, хорошую переносимость, редкое возникновение нежелательных реакций. 2. Диафлекс продемонстрировал более быстрый (через 2–4 нед.) клинический эффект в отношении симптомов ОА, в т. ч. при поражении мелких суставов кистей, что, вероятно, связано с особенностями механизма действия препарата. 3. Назначение препаратов из группы SYSADOA позволяет минимизировать развитие побочных эффектов у коморбидных больных за счет уменьшения дозы (длительности назначения) НПВП и других лекарственных средств. 4. Более предпочтительными являются терапевтические курсы продолжительностью 6 мес. и более, а наличие у этих препаратов эффекта последействия позволяет проводить курсовую терапию ОА. 5. Более выраженный эффект последействия наблюдался при применении Диафлекса, что подтверждает нарастание положительной динамики индекса WOMAC и после окончания 12-месячного курса терапии. Полученные результаты мы связываем с механизмом действия диацереина.