Инстенон 60мг+100мг+60мг 50 шт таблетки покрытые оболочкой

Применение Инстенона в неврологической практике

Многочисленные экспериментальные исследования доказали, что в формировании ишемического поражения головного мозга огромную роль играет сложный комплекс биохимических изменений, итогом которого являются как немедленная, так и отсроченная гибель нейронов и нейроглии с нарушением ассоциативных межнейрональных взаимодействий и формированием неврологического дефицита. Очевидно, что патогенетически обоснованной представляется не только коррекция церебрального кровотока и метаболизма, но и нейропротекторная терапия, стимуляция репаративных процессов в период реабилитации и при хронических нарушениях церебрального кровообращения, восполнение нейротрансмиттерного дефицита. Несомненный интерес представляют комбинированные препараты, которые оказывают комплексное воздействие на церебральную гемодинамику и метаболизм, являясь при этом удобными в применении и сбалансированными по составу. Одним из достаточно изученных препаратов смешанного действия, сочетающих вазоактивный и метаболический эффект, является Инстенон («Nycomed» Австрия). Препарат представляет собой комбинацию церебрального метаболика гексабендина, центрального стимулятора этамивана и вазоактивного производного теофиллина – этофиллина [11,19]. Данная комбинация обеспечивает воздействие как на церебральный метаболизм, так и на мозговой кровоток [11,20,22]. Считается, что этофиллин, оказывая ингибирующее действие на нуклеотидфосфодиэстеразу, способствует накоплению в тканях цАМФ и нормализации функционирования ионных мембранных каналов. Кроме того, некоторые клинические эффекты препарата могут быть обусловлены и способностью этофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, в том числе локализованные в нейронах ЦНС. В связи с этим следует учитывать наличие у этофиллина не только вазодилатирующих свойств, но и его способность оказывать влияние непосредственно на метаболизм головного мозга. Этофиллин, обладая вазоактивными свойствами в отношении церебральных сосудов, не влияет на состояние системной гемодинамики и не снижает АД, в связи с чем риск побочных гемодинамических эффектов препарата сведен к минимуму. Это может иметь значение при подборе терапии у больных с выраженным поражением сосудистой системы головного мозга (гипертоническая артериопатия, стенозирующее поражение магистральных артерий головы и интракраниальных артерий), у которых возможности ауторегуляции мозгового кровотока значительно ограничены [5,19,25,30]. Несомненным достоинством этофиллина является его способность улучшать показатели бронхиальной проходимости и повышать толерантность к физическим нагрузкам за счет положительного инотропного действия на миокард, что может позитивно влиять на адаптацию больных в нейрогериатрической практике [5,11]. Этамиван стимулирует активность подкорковых образований среднего мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центр, оказывает выраженное активирующее воздействие на лимбическую систему и ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также ядра черепно–мозговых нервов, и в первую очередь блуждающего нерва, оказывая таким образом нейропротекторное действие. Гексобендин усиливает утилизацию глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов (реализуются только в условиях ишемии и гипоксии, когда нарушается цикл аэробного окислительного фосфорилирования). Стимуляция анаэробного окисления обеспечивает энергетический субстрат для синтеза и обмена медиаторов и восстановления синаптической передачи, подавление которой наряду с деструкцией мембран нейронов является ведущим патогенетическим механизмом неврологических нарушений при гипоксии и ишемии мозга. Кроме того, гексобендин стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и кардиального кровотока, что связано с воздействием продуктов анаэробного гликолиза (лактата и пирувата) на рецепторный аппарат интракраниальных артериол и капилляров [1,5,18,26,30]. Одно из первых исследований, посвященных эффекту курсового применения Инстенона у пожилых пациентов, проводилось более 35 лет назад. Было установлено улучшение когнитивных функций после 6–недельного приема препарата, о чем свидетельствовали результаты выполнения нейропсихологических тестов. Применение Инстенона способствовало повышению умственной работоспособности, улучшению способности к запоминанию и удержанию в памяти новой информации. Полученные данные о положительном воздействии препарата на состояние когнитивных функций затем были подтверждены результатами двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, проведенного в группе больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения [22]. Восстановление умственной работоспособности сопровождалось нормализацией спонтанной биоэлектрической активности мозга в виде нарастания представленности a– и b–ритмов на фоне уменьшения мощности колебаний медленного диапазона [22,26,27]. В последующем использованию препарата при цереброваскулярных заболеваниях и при других состояниях, требующих коррекции состояния мозгового кровотока и метаболизма, были посвящены многочисленные исследования как за рубежом, так и в России. Следует отметить, что большинство работ, посвященных изучению клинической эффективности Инстенона, отличается по своему дизайну друг от друга, что затрудняет проведение корректного мета–анализа полученных результатов [22]. Вместе с тем полученные данные с высокой вероятностью свидетельствуют о наличии у препарата положительных эффектов в сочетании с хорошей переносимостью. В результате открытого несравнительного исследования эффективности Инстенона в терапии больных с дисциркуляторной энцефалопатией было установлено, что курсовое применение препарата оказывает клинически значимый эффект в виде улучшения способности к запоминанию и концентрации внимания. Причем влияние лечения на состояние когнитивных функций было более выраженным, чем на степень клинических неврологических нарушений. Сравнение в динамике результатов выполнения нейропсихологических тестов показало, что препарат благоприятно влияет на сферу памяти и двигательные навыки больных дисциркуляторной энцефалопатией. Улучшение запоминания и воспроизведения новой информации, по одним данным, не было связано с модальностью информации, однако согласно другим исследованиям преимущественно способствовало улучшению слухоречевой памяти [11,13,18,23,28,29]. После 6–недельного курса лечения отмечено достоверное улучшение мнестических функций, мышления, работоспособности. Инстенон вызывал улучшение психомоторных функций, выявлено положительное действие препарата на функцию внимания, более коротким становилось время реакции [11]. Эти функции тесно связаны с уровнем непроизвольного внимания. У пациентов на фоне терапии Инстеноном, по данным нейропсихологического обследования, отмечено достоверное улучшение ориентации и счета по краткой шкале оценки психического статуса, концептуализации по шкале оценки лобной дисфункции и внимания по шкале Маттиса [11,12]. Более поздние исследования продемонстрировали эффективность Инстенона у больных с проявлениями вертебрально–базилярной недостаточности в виде уменьшения выраженности атактического синдрома, улучшения ходьбы. На фоне лечения также уменьшалась интенсивность головокружения и шума в голове. Наиболее значительная положительная динамика отмечалась прежде всего в отношении субъективной симптоматики, свидетельствующей о нарушениях в когнитивной сфере (снижение памяти, повышенная утомляемость при выполнении умственной деятельности), тогда как не было выявлено статистически значимого влияния курса лечения на эмоциональное состояние больных. Отмечена высокая эффективность препарата у больных без выраженного когнитивного дефекта, в частности, при расстройствах памяти, обусловленных недостаточностью обработки информации на этапах запоминания и воспроизведения вследствие дефицита внимания и нарушения регуляции мнестической деятельности. Значительно менее заметный положительный эффект от применения Инстенона наблюдался у пациентов с деменцией. Тем не менее у большинства больных с сосудистой деменцией и III стадией дисциркуляторной энцефалопатии препарат также оказывал положительный эффект, хотя и более слабый [3,6]. Положительное влияние терапии Инстеноном на запоминание и воспроизведение не зависело от модальности и отмечалось как в зрительной, так и в слухоречевой памяти. При этом положительную динамику претерпели в основном результаты сложных в когнитивном отношении тестов, что свидетельствует о способности Инстенона влиять на наиболее подвижные составляющие когнитивной деятельности, такие как способность одновременно решать несколько задач, устойчивость к интерференции, активный поиск следа памяти. Так, в тестах с интерференцией объем отсроченного (после интерференции) воспроизведения в тесте на заучивание 10 слов достоверно увеличился, в то время как объем непосредственного воспроизведения остался прежним [11]. Сходные результаты получены и в других исследованиях. По данным клинико–нейропсихологического исследования, проведенного Л.С. Кругловым, улучшение проявлялось преимущественно уменьшением утомляемости и увеличением умственной работоспособности с одновременным достижением большей устойчивости внимания [15]. Таким образом, Инстенон, вероятно, действует на память опосредованно, улучшая внимание и эффективность обработки информации при запоминании и воспроизведении. Это может быть связано с тем, что один из действующих компонентов Инстенона – этамиван – усиливает восходящие активирующие влияния ретикулярной формации ствола головного мозга [5]. Известно, что активирующие влияния ретикулярной формации являются одним из основных функциональных механизмов обеспечения непроизвольного внимания. Благоприятное влияние Инстенона на концентрацию внимания также связано с воздействием на патогенетические факторы когнитивных нарушений при ДЭ – нарушенный церебральный кровоток и метаболизм. При этом действие препарата на церебральный метаболизм представляется более важным, чем его сосудорасширяющий эффект, поскольку тонус церебральных сосудов зависит в основном от местных факторов, а в условиях ишемии мозговые сосуды, по–видимому, уже максимально расширены [11,25]. Помимо этого, следует учитывать и влияние на скорость выполнения интеллектуальных операций производных ксантина, к которым относятся теофиллин и его дериват этофиллин, входящий в состав Инстенона, хотя результаты изучения клеточных механизмов действия ксантиновых производных довольно противоречивы и нуждаются в дополнительных уточнениях [5]. Другой когнитивной сферой, в которой зафиксирована положительная динамика под влиянием терапии, были психомоторные функции. После лечения достоверно улучшилось выполнение пробы на реципрокную координацию, возросла ее скорость. В основе благоприятного влияния Инстенона на двигательные способности больных лежат, вероятно, те же механизмы, что и в отношении мнестических нарушений. Положительное влияние Инстенона на двигательные способности подчеркивает его перспективность при когнитивных нарушениях, связанных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью, и, возможно, при других заболеваниях, которые сопровождаются когнитивными нарушениями по «подкорковому» типу [3,6]. Влияние Инстенона на клинические неврологические нарушения у обследованных больных было существенно меньшим [11,13]. Однако по некоторым показателям, отражающим атактические расстройства, была зафиксирована статистически значимая положительная динамика [3,6,20]. Н.Ю. Ефимовой и соавт. проводилась оценка состояния мозгового кровотока и когнитивной функции у больных ишемической болезнью сердца после аорто–коронарного шунтирования, выполненного в условиях искусственного кровообращения или на работающем сердце, а также изучение возможностей медикаментозной коррекции нарушений церебральной перфузии и когнитивного дефицита у этой категории больных. В исследование были включены 40 больных ишемической болезнью сердца, у 30 из которых хирургическая реваскуляризация миокарда выполнялась с использованием искусственного кровообращения. 11 пациентам этой группы для профилактики церебральных осложнений назначался Инстенон. При выполнении реваскуляризации миокарда на работающем сердце и при проведении медикаментозной коррекции Инстеноном отрицательное влияние операции на все виды памяти прослеживалось в меньшей степени, чем в отсутствие нейропротекторной терапии. У пациентов, получавших Инстенон, и у лиц, оперированных без остановки сердца, достоверного негативного влияния аорто–коронарного шунтирования на перфузию головного мозга в целом по группе не отмечалось [8]. Представляет существенный клинический и научный интерес изучение эффективности Инстенона при длительном курсе лечения. Результаты такого исследования позволяют предположить, что в этом случае можно ожидать более значимого благоприятного влияния препарата на неврологические нарушения, прежде всего на симптомы атаксии, а также на когнитивные расстройства [18,20]. У пациентов, страдающих гипертонической энцефалопатией, после курсового лечения Инстеноном и Актовегином уменьшались клинические проявления дисциркуляции в вертебрально–базилярном бассейне и частота гипертонических кризов. При этом в течение 1–2 месяцев после окончании курса лечения пациенты уменьшали привычные дозы гипотензивных препаратов в связи со стабилизацией течения гипертонической болезни [20]. Накапливается опыт применения препарата при ургентных состояниях. А.А. Скоромец и В.В. Ковальчук привели данные ретроспективного анализа лечения 587 пациентов, перенесших инсульт, в различных стационарах Санкт–Петербурга. Не так часто, как ожидалось, при ишемическом инсульте применялись препараты, обладающие нейромодуляторным, нейротрофическим и нейротрансмиттерным действием (в 17,8%). Из данной группы лекарственных средств назначались церебролизин (24,9%), Актовегин (23,8%), глицин (15,3%), Инстенон (13,5%), глиатилин (11,5%). Степень восстановления функций пациентов оценивалась по совокупности баллов, набранных по Скандинавской шкале инсультов, шкалам Бартеля и Линдмарка. Наиболее эффективными препаратами оказались глиатилин, Инстенон и Актовегин. Использование этих препаратов позволило примерно в 2 раза увеличить частоту минимального восстановления функций при исходно выраженном неврологическом дефиците и в полтора раза чаще сопровождалось полным или достаточным восстановлением утраченных функций [21]. Основной клинический эффект Инстенона при ишемическом инсульте выражался улучшением эмоционально–волевой сферы: повышением настроения, общей активизацией больных, нормализацией аппетита. Регресс очаговых неврологических симптомов был минимальным и проявлялся незначительным уменьшением выраженности пареза конечностей и снижением мышечного тонуса (при его исходной спастичности). Авторы отметили, что динамика неврологических симптомов несколько преобладала у больных с очаговым дефектом средней выраженности по сравнению с больными, имеющими минимальные или, напротив, грубые очаговые нарушения [21]. При тяжелой черепно–мозговой травме на фоне сочетанного применения Инстенона и Актовегина было отмечено существенное снижение частоты развития синдрома острой полиорганной недостаточности и снижение тяжести его проявления по сравнению с пациентами контрольной группы [7]. По данным Л.Я. Лифшица, при легкой черепно–мозговой травме в результате проведенного лечения Инстеноном у больных быстро уменьшалась интенсивность головной боли; к моменту завершения курса боль практически исчезала и затем не возобновлялась. Одновременно нормализовались сон и настроение, улучшалась память, повышалась работоспособность, стабилизировалось артериальное давление. Динамика ЭКГ свидетельствовала о снижении степени гипоксии миокарда и нормализации сердечного ритма. Благоприятная тенденция наблюдалась и в отношении показателей свертываемости крови. ЭЭГ–показатели указывали на положительную тенденцию в организации электрической активности головного мозга, на уменьшение десинхронизирующих влияний и выраженности локальных патологических изменений [17]. Парентеральный курс с высокими дозами Актовегина и Инстенона проведен 54 больным, наблюдавшимся в реанимационном отделении по поводу ишемического инсульта (28 больных), массивной кровопотери (4 больных), постгипоксической энцефалопатии после клинической смерти (5 больных), шока (5 больных), черепно–мозговой травмы (12 больных). Выход больных на более высокий уровень сознания отмечался уже после однократного введения фармакологического комплекса Актовегин + Инстенон или к исходу первых суток лечения, что достоверно отличалось от состояния больных, получавших стандартную терапию. При выходе больных из критического состояния выявлялась значимая активация психической сферы – увеличение объема памяти, концентрации внимания, повышение работоспособности, снижение тревожности [19]. Длительное сочетанное применение этих препаратов в послеродовом периоде у женщин, перенесших эклампсию, позволяло избежать развития соматических осложнений и нивелировать последствия гипоксической энцефалопатии [4]. Н.Н. Яхно и соавт. было проведено изучение влияния комбинации Актовегина и Инстенона на параметры центральной гемодинамики и процессы восстановления в сердечной мышце у больных в остром периоде инфаркта миокарда. В группе больных, получавших комбинацию Инстенона и Актовегина, в сравнении с группой контроля отмечено более благоприятное клиническое течение острого периода инфаркта миокарда: практически не наблюдалось проявлений ранней постинфарктной стенокардии, не зарегистрировано случаев рецидива инфаркта миокарда. При введении Актовегина и Инстенона в острейшем периоде ИМ отмечено быстрое уменьшение субэпикардиального повреждения в первые часы после введения препаратов. В группе получавших Актовегин и Инстенон наблюдалась более быстрая динамика ЭКГ показателей: нормализация сегмента ST в наиболее информативном отведении наблюдалась в среднем на 24 часа быстрее, чем в контрольной группе, причем этот эффект отмечался в том числе у больных, не получавших тромболитики. При исследовании уровня ферментов удалось проследить более быструю динамику КФК, нормализация значений которой происходила в первые 4–6 часов от начала лечения, в то время как в контрольной группе гиперферментемия сохранялась более 24 часов. Авторы исследования считают, что снижение уровня ферментемии при терапии Актовегином и Инстеноном может быть связано с непосредственным эффектом Инстенона, «работающего» в зоне краевой ишемии миокарда и с прямым антиоксидантным эффектом Актовегина [24]. Кардиопротекторное действие Инстенона можно объяснить эффектом гексобендина, который стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и кардиального кровотока и способствует активации анаэробного гликолиза в поврежденной ткани, и вазоактивными свойствами этофиллина. После курса терапии Инстеноном разных состояний отмечено улучшение церебральной и системной гемодинамики [5,8,11,13,14,20,22,23] При исследовании системной гемодинамики выявлено, что наибольшее увеличение значений показателей сердечного выброса (минутный объем кровотока, систолический индекс) после проведенного курса лечения наблюдалось у больных с исходно гипокинетическим типом гемодинамики, при этом разница значений изучаемых показателей до и после лечения составила 1,01 л/мин. и 0,57 л/мин. соответственно. Исследование церебрального кровотока при ишемическом инсульте свидетельствовало о том, что непосредственное введение Инстенона приводило к незначительному увеличению кровотока по внутренним сонным и позвоночным артериям у больных с ишемическим инсультом. А при анализе результатов курсового применения Инстенона выявлено достоверное увеличение кровотока по внутренним сонным (с 241,6±6,14 мл/мин. до 263,67±5,12 мл/мин.) и позвоночным (с 101,11±10,12 мл/мин. до 137,83±7,12 мл/мин.) артериям. По данным эхокардиографии изучали показатели центральной гемодинамики 40 больных гипертонической болезнью II стадии в возрасте от 39 до 62 лет: конечно–систолический и конечно–диастолический объем левого желудочка, ударный объем, минутный объем, фракцию выброса, скорость циркулярного укорочения волокон миокарда. В остром тесте с Инстеноном ударный объем, минутный объем и фракция выброса существенно не изменились, что свидетельствует об отсутствии значимого влияния препарата на центральную гемодинамику [20]. Благоприятный эффект Инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии проявляется как клиническим улучшением, так и нормализацией электроэнцефалографических показателей [5,14,16,26]. Коррекция изменений биоэлектрической активности мозга состоит прежде всего в уменьшении количества медленноволновой активности t– и d–диапазона и нормализации показателей a–ритма. Улучшение показателей a–ритма наблюдали как в фоновой ЭЭГ, так и в период ритмической фотостимуляции и гипервентиляции [16]. После лечения расширялся диапазон усвоения ритмов в период ритмической фотостимуляции [14]. У больных с очаговыми нарушениями было зафиксировано уменьшение их выраженности. Ухудшения биоэлектрической активности головного мозга после лечения Инстеноном не наблюдали. При оценке данных биомикроскопии конъюнктивы у пациентов со смешанной (диабетической и сосудистой) энцефалопатией после лечения Инстеноном отмечена положительная динамика. На фоне лечения наблюдалось снижение показателя среднего конъюнктивального индекса: с 18,32±0,64 до 17,37±0,70 после лечения [14]. У пациентов с акинетико–ригидным синдромом применение Инстенона во всех наблюдавшихся случаях выявило заметное улучшение в виде уменьшения скованности, расширения объема движений, частичного регресса экстрапирамидной ригидности мышц, улучшение состояния эмоциально–волевой сферы и интеллектуально–мнестических функций. Назначение Инстенона в течение 45 дней у больных на начальных стадиях паркинсонизма позволили добиться статистически значимого снижения количества баллов по шкале UPDRS. Положительное влияние курсового применения Инстенона в первую очередь следует отметить в отношении брадикинезии, повышения работоспособности, уменьшения скованности, заметного улучшения в эмоционально–волевой сфере [25]. Имеются данные об использовании Инстенона при психоорганическом синдроме в рамках различных заболеваний [2,9,10,12,15,28]. Особенно эффективным препарат оказался при купировании цефалгий в структуре этих состояний [9]. По данным исследования 37 пациентов со сформировавшейся алкогольной зависимостью, находившихся на стадии затухания острых абстинентных явлений, под влиянием Инстенона уменьшилась выраженность аффективных, астено–невротических и цефалгических расстройств к концу 3–й недели лечения [9]. Применение Инстенона имеет широкие перспективы в детской психоневрологии, и прежде всего в лечении минимальной мозговой дисфункции. Показана высокая эффективность Инстенона в лечении минимальной мозговой дисфункции и последствий закрытой черепно–мозговой травмы у детей [2,10]. По–видимому, целесообразно проведение отдельных исследований, направленных на оценку влияния препарата на речевые функции и показатели чтения, письма и счета у детей с задержкой речевого развития с применением специальных методов тестирования [10]. Исследования в данном направлении весьма актуальны и в связи с тем, что традиционное применение психостимуляторов и антидепрессантов в детской психоневрологической практике нередко вызывает серьезные побочные эффекты. На фоне лечения Инстеноном у детей отмечалось заметное улучшение нейропсихологических показателей в сфере произвольной регуляции деятельности, общей работоспособности, внимания и памяти [2]. Если же у ребенка имели место модально–специфические нарушения, такие как дефекты слухового или зрительного восприятия, кинестетического или кинетического праксиса, перцептивно–пространственной сферы и т.д., то отчетливой динамики на фоне лечения не наблюдалось. Выявлялось улучшение эмоционально–поведенческих характеристик: на фоне лечения у детей повысилась социальная активность, появился интерес к учебе, улучшилось настроение, что способствовало их общей социальной адаптации. Следует отметить, что наибольшая положительная динамика ЭЭГ–показателей наблюдалась у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. Вместе с тем именно в этой группе детей в ряде случаев отмечался нежелательный побочный эффект в виде усиления гиперактивности. При этом, однако, всегда улучшались познавательные функции и способность к концентрации внимания [2]. У всех больных с депрессивными состояниями различного генеза Инстенон эффективно сочетался с антидепрессантами (амитриптилин, нортриптиллин, триттико, леривон и др.). О.А. Балуновым и соавт. отмечено, что у всех пациентов, принимающих сочетанную терапию Инстеноном и антидепрессантами ослабление выраженности симптомов наступало через 5–7 дней. Поддерживающее лечение антидепрессантами, оказалось достаточным в течение 2 недель вместо традиционно признанного 4–6–недельного применения препарата [1]. Каких–либо существенных побочных реакций на фоне терапии Инстеноном в большинстве исследований не описано. Учитывая возможное синхронизирующее действие Инстенона на спонтанную биоэлектрическую активность мозга, препарат следует с осторожностью использовать у больных с исходно высокой мощностью спектра ЭЭГ, с признаками билатерально–синхронной активности. Инстенон, в отличие от других препаратов, улучшающих мозговую деятельность, не ухудшает сон, хотя часть пациентов были вынуждены принимать вечернюю дозу препарата не позднее пяти часов вечера. В то же время терапия Инстеноном не оказала статистически значимого влияния на симптомы, связанные с эмоциональным состоянием больных, такие как головная боль и нарушения сна [11]. В.А. Яворская и соавт. указывают на возможность возникновения головных болей и чувства дискомфорта у пациентов с изменениями внешнего дыхания по типу гипервентиляции, что авторы связывают с возбуждающим влиянием препарата на дыхательный центр. По другим данным, почти у половины больных первые 2–3 инфузии сопровождались хотя и непродолжительным (не более 1–3 ч), но отчетливым цефалгическим синдромом, который объяснялся быстрым введением препарата [20]. Таким образом, показания для назначения комбинированных препаратов, улучшающих мозговой кровоток и метаболизм, весьма многообразны – помимо сосудистых заболеваний головного мозга, это острая стадия и последствия черепно–мозговой травмы, коматозные состояния различного генеза, деменция при болезни Альцгеймера и алкоголизме, энцефалопатии различного генеза, оперативные вмешательства на сердце и, надо полагать, церебральных сосудах. Инстенон продемонстрировал свою эффективность в ряде исследований, посвященных лечению этих состояний, и может рассматриваться как один из препаратов выбора. Литература 1. Балунов О.А., Янковская Е.М. и соавт. Инстенон у больных с последствиями церебрального инсульта и дисциркуляторной энцефалопатией. // Изд.: Отд. реабилитации неврол. больных НИИ им. В.М.Бехтерева, С.–Пб./ www.medlibrary.ru/library/?rubric_id=93 – 87k. 2. Бикшаева Я.Б. Клиническая эффективность инстенона при лечении соматоформ–ных расстройств у подростков. // Медицинские исследования. – 2001. – Т.1 – вып.1. 3. Брыжахина В.Г., Дамулин И.В., Яхно Н.Н. Нарушения ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1. //Невролог. журн. – 2004.– Т. 9, №2.–С.11–16. 4. Грядчик А.Л., Румянцева C.A., Кузнецов В.Н. Опыт применения актовегина и инстенона в терапии эклампсий. // Изд.: ММСИ им. Н.А. Семашко, Москва./ www.medlibrary.ru/library/ ?rubric_id=34&by_date=1&level_= – 94k. 5. Дамулин И.В. Патогенетические, диагностические и терапевтические аспекты сосудистых когнитивных нарушений.// Consilium medicum. – 2006. – Т.8,N 8. 6. Дамулин И.В., Брыжахина В.Г., Шашкова Е.В., Яхно Н.Н. Нарушения ходьбы и равновесия при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Клинико–нейропсихологические и МРТ–сопоставления. //Невролог. журн. –2004.–Т. 9, №4.–С.13–19. 7. Ералина С.Н., Жангельдина Л.А. и соавт. Актовегин и инстенон в комплексном лечении у больных с тяжелой черепно–мозговой травмой и полиорганной недостаточностью.//Изд. АГИУВ г. Алматы. 8. Ефимова Н. Ю., Чернов В. И. Профилактика нарушений мозговой перфузии и нейрокогнитивной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, перенесших аортокоронарное шунтирование.//Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2002. – №3. 9. Ерышев О.Ф., Цхомелидзе Г.Г. Эффективность инстенона в начальном периоде становления ремиссии при алкоголизме.//Журнал неврологии и психиатрии – 2000. – N. 5–с.36–38. 10. Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Григорьева Н.В. Гиперактивность с дефицитом внимания у детей: современные подходы к фармакотерапии. Психиатрия и психофармакотерапия, 2000, том 2, № 2, с. 59–62. 11. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона при дисциркуляторной энцефалопатии. //Невролог. журн. –1999. –Т.4, №.6. –С.39–45 12. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод. пособ. для врачей. М., 2005. 13. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция. //Consilium Medicum – 2002. – Т. 4, №2. – С.71–77. 14. Котов С.В., Неретин В.Я., Исакова Е.В. и соавт. Инстенон в комплексной терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией.//Журн. неврол..психиатр.–1999.– №12 15. Круглов Л.С. Инстенон в терапии больных позднего возраста с психоорганическим синдромом. //В кн.: Инстенон: опыт клинического применения. Сб. научн. ст. –Санкт–Петербург, 1999. –С.153–156 16. Лебедева Н.В., Макарова Г.В. Изменение параметра асимметрии фронтов волн ЭЭГ у больных с нарушениями мозгового кровообращения при лечении инстеноном. //Журн. невропатол. и психиатр. –1975. –Т.75. –С.1619–1625. 17. Лившиц Л.Я., Потанина Н.В. и соавт. Инстенон в лечении больных с последствиями черепно–мозговой травмы. // Изд.: Каф. неврологии леч. факультета Саратовского мед. инст., Саратов./www.medlibrary.ru/library/?rubric_id=34&level_= – 87k. 18. Путилина М. В. Хроническая ишемия мозга. // Лечащий Врач. – 2005. – №6. 19. Румянцева С.А., Гридчик И.Е., Врублевский О.П. Комбинированная терапия с использованием актовегина и инстенона при энцефалопатиях различного генеза. //Журн. невролог. и психиатр. –1994. –Т.94, №4. –С.46–51. 20. Свищенко Е.П., Безродная Л.В. Применение инстенона у больных гипертонической болезнью. //В кн.: Инстенон в терапии заболеваний нервной системы. Сб. научн. ст. –Киев, 1998. –С.57–64. 21. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов. // «Ремедиум Северо – Запад».– 2000. – №1. 22. Чугунов А.В., Камчатнов П.Р. и соавт. Возможности метаболической терапии у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. // Consilium Medicum – 2002. – Т. 8, №2. 23. Яворская В.А., Машкин О.Н., Гребенюк А.В. Опыт применения инстенона у больных с хронической цереброваскулярной патологией. //В кн.: Инстенон в терапии заболеваний нервной системы. Сб. научн. ст. –Киев, 1998. –С.44–46 24. Ярохно Н.Н., Бондарева З.Г. и соавт. Опыт применения инстенона и актовегина в кардиологической практике. //Изд.: Каф. неотл. терапии Новосибирского мед. инст.,Новосибирск./www.medlibrary.ru/library/?rubric_id=269&item_id=4288&level_= – 33k. 25. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии //Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н. Н. Яхно, И. В. Дамулина. – М., 1995. – С. 9–29. 26. Andreas K. Efficacy of cerebroprotective substances in the management of functional disorders induced by the cytotoxic brain oedema–producing substance hexachlorophene. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1993; 347 (1): 79–83. 27. Bowler JV. Vascular cognitive impairment. Stroke 2004; 35: 386–8. 28. McGeer PL, McGeer EG, Akiyama H et al. Neuronal degeneration and memory loss in Alzheimer’s disease and aging. Exp Brain Res 1990; 21 (suppl.): 411–26. 29. Roman G. C., Tatemichi T. K., Erkinjuntti T. el al. Vascular dementia, diagnostic criteria for research studies // Neurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 250–260. 30. Wentzel C, Rockwood K, MacKnight C et al. Progression of impairment in patients with vascular cognitive impairment without dementia. Neurology 2001; 57: 714–6.

Литературные данные о распространённости психосоматических и соматоформных расстройств достаточно противоречивы. Многие авторы чётко не дифференцируют данные дефиниции [1, 2].

В МКБ-10 под соматоформными расстройствами (F45) понимается повторяющееся возникновение физических симптомов, заставляющих предположить соматическое заболевание, которое не подтверждается объективными данными медицинского обследования [3]. Различают: соматизированное расстройство (F45.0), недифференцированное соматоформное расстройство (F45.1), ипохондрическое расстройство (F45.2), соматоформную вегетативную дисфункцию (F45.3), хроническое соматоформное болевое расстройство (F45.4). В DSM-IV [4] критерии соматоформных расстройств отличны от критериев МКБ-10. Американская систематика психических расстройств предполагает выделение в качестве отдельного расстройства соматическую конверсию. В МКБ-10 конверсионная симптоматика традиционно рассматривается в рамках диссоциативных расстройств, которые выделены в отдельную рубрику. При этом допускается наличие отдельных диссоциативных нарушений при всех соматоформных расстройствах. Соматизированное расстройство американскими исследователями обычно рассматривалось в рамках синдрома Брике [5], а отечественными психиатрами описывалось в виде сенесто-ипохондрического синдрома в рамках ларвированной депрессии, малопрогредиентной шизофрении или неврозов [6–7]. Течение соматоформного расстройства может приобретать хронический характер с формированием у больного патологических представлений об особом тяжёлом соматическом заболевании или осложняться возникновением страха (озабоченности) возможностью его развития. В этих случаях речь идёт уже об ипохондрических переживаниях. Ипохондрическое расстройство в МКБ-10 более широкое понятие, которое включает и дисморфофобический синдром, выделенный в DSM-IV в отдельную диагностическую рубрику «телесное дисморфическое расстройство». Существенным отличием между классификациями является выделение в МКБ-10 категории «соматоформная вегетативная дисфункция», хорошо согласующейся с традиционной для отечественной психиатрии концепцией вегетоневрозов и органоневрозов [8]. Феноменологически многие проявления вегетоневрозов, особенно невроза сердца (синдром Да Коста) и дыхательной системы, практически неотличимы от соматической тревоги и, в частности, панических атак. Определённые различия между классификациями имеются в отношении категории болевого расстройства. В МКБ-10 это узкое понятие, которое включает только хронические соматоформные (органные) боли с участием психологических факторов, без явной диссоциативной переработки. В DSM-IV психогенные факторы играют решающую роль в развитии болевого синдрома, но последний может быть также обусловлен и соматическим заболеванием.

По данным американских и британских исследователей, соматоформными расстройствами страдают 20–25% всех больных, обращающихся за помощью к врачам общей практики [9].

Соматоформные расстройства в подростковом возрасте неоднородны как с точки зрения этиопатогенетической концептуализации, так и с точки зрения клинической типологии. Нельзя не отметить высокую коморбидность соматоформных расстройств с так называемыми малыми и хроническими психическими расстройствами. К последним можно отнести: дистимию, циклотимию, неврастению, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, расстройства адаптации с короткой или пролонгированной депрессивной или тревожно-депрессивной реакциями [10]. Говоря о коморбидности соматоформных расстройств, необходимо отметить, что у многих больных с соматоформными расстройствами отмечается отчётливая депрессивная или тревожная симптоматика. По данным нескольких исследований, у 80–87% больных с сенесто-алгическими переживаниями в рамках соматизированного, недифференцированного соматоформного или хронического болевого расстройства отмечается различной степени выраженности депрессивная симптоматика [11]. Тревожный аффект часто сопровождает соматоформную вегетативную дисфункцию и ипохондрическое расстройство [10]. Таким образом, можно считать, что аффективная патология и соматоформные расстройства по крайней мере у части больных имеют общие патогенетические механизмы.

В отечественной психиатрии выбор психофармакотерапии всегда определялся нозологической принадлежностью психопатологических расстройств [12–13]. В настоящее время тактика ведения больных с соматоформными расстройствами предполагает назначение транквилизаторов, антидепрессантов, малых нейролептиков. Распространённой является практика политерапии, предполагающая использование лекарственных комбинаций типа транквилизатор с антидепрессантом, антидепрессант с нейролептиком, нейрометаболический препарат (ноотроп и/или ангиопротектор) с антидепрессантом или транквилизатором. При этом мало учитывается риск лекарственных взаимодействий, повышенной опасности побочных эффектов, связанных с применением транквилизаторов, трициклических антидепрессантов, конвенционных нейролептиков у детей и подростков.

Целью настоящего исследования явилось изучение возможностей современного нейрометаболического препарата — инстенон (Nycomed) при монотерапии соматоформных расстройств у подростков.

Инстенон является современным нейрометаболическим препаратом, хорошо зарекомендовавшим себя в детско-подростковой психоневрологической практике [14–15]. Препарат включает три биологически активных компонента: этамиван, гексобендин, этофиллин. Этамиван нормализует нарушения адаптационных возможностей лимбико-ретикулярного комплекса, возникающие при многих патологических процессах: ишемии, гипоксии, интоксикации. Активация ретикулярной формации ствола головного мозга является основным механизмом восстановления адекватного функционирования нейронных комплексов коры и подкорково-стволовых структур, что обеспечивает редукцию астенической симптоматики, улучшения неврологического статуса и когнитивного функционирования. Гексобендин улучшает утилизацию глюкозы и кислорода за счёт активации анаэробного гликолиза и пентозного цикла. Стимуляция анаэробного окисления даёт энергетический субстрат для синтеза и обмена нейромедиаторов, восстановления синаптической передачи. Гексобендин стимулирует нейрональный метаболизм, стабилизируя физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и системного кровообращения, нарушенные в условиях вегето-сосудистого дисбаланса и гипоксии. Этофилин активирует метаболизм миокарда и оказывает стимулирующее действие на нервную систему. Последнее проявляется прежде всего в отношении подкорковых образований, среднего мозга, базальных отделов ствола мозга (дыхательного и сосудодвигательного центров, центров вегетативной регуляции), а также ядер черепно-мозговых нервов, в частности — блуждающего нерва.

Выбор препарата был обусловлен: 1) высоким удельным весом у детей и подростков с соматоформными расстройствами психовегетативных нарушений; 2) низким риском развития побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, позволяющим длительного использовать данный препарат в детской и подростковой практике; 3) высоким удельным весом у детей и подростков с соматоформными расстройствами психических нарушений резидуально-органического генеза, формированием при длительном существовании вегетативной дисфункции признаков дисциркуляторной энцефалопатии.

Материалы и методы исследования

Объектом изучения были 60 детей в возрасте 12–17 лет с соматоформными расстройствами. В клинической картине у всех пациентов отмечались при доминировании вегетативных расстройств, различной степени выраженности аффективные, сенестопатические, ипохондрические, тревожно-фобические проявления.

Дети были разбиты на три группы, идентичные по полу и возрасту (табл. 1). Основным критерием стандартизации была клиническая типология соматоформных расстройств.

Таблица 1

Состав исследуемых групп с учётом критериев стандартизации

В первую группу были включены подростки с соматоформными расстройствами, клинические проявления которых ограничивались психовегетативным синдромом. В соответствии с критериями МКБ-10 у всех пациентов группы была диагностирована соматоформная вегетативная дисфункция (F45.3).

Во вторую группу были включены подростки с соматоформными расстройствами, клинические проявления которых наряду с психовегетативными включали аффективные нарушения. В соответствии с критериями МКБ-10 у 14 подростков было диагностировано соматизированное расстройство (F45.0), у 6 — хроническое соматоформное болевое расстройство (F45.4).

В третью группу были включены подростки с соматоформными расстройствами, полиморфные клинические проявления которых включали психовегетативные, тревожно-фобические, дисморфофобические, ипохондрические нарушения. В соответствии с критериями МКБ-10 у 7 подростков было диагностировано недифференцированное соматоформное расстройство (F45.1), у 13 — ипохондрическое расстройство (F45.2).

Все пациенты получали инстенон-форте в среднетерапевтических возрастных дозировках: 2–4 драже в день в течение 2-х месяцев.

Клиническое состояние пациентов изучалось с использованием двух методов исследования. Клинико-психопатологический метод предполагал детальную описательную характеристику изменений психопатологической симптоматики в соответствии с унифицированным глоссарием психопатологической синдромов [16]. Психофармакотерапевтический метод включал оценку выраженности симптоматики в условных баллах по 4-х бальной шкале (0 — симптоматика отсутствует, 1 — симптоматика выражена слабо и наблюдается непостоянно, 2 — симптоматика выражена умеренно, отличается стабильностью, 3 — симптоматика выражена сильно, отличается стабильностью, определяет жалобы больного). Во всех группах оценивали динамику выраженности отдельных симптомов за два месяца терапии. Результаты контролируемых исследований представлены в табл. 2–4.

Таблица 2

Динамика психопатологической симптоматики под влиянием инстенона у детей с соматоформными расстройствами, клинические проявления которых ограничивались психовегетативным синдромом (группа I)

Примечание. Динамика выраженности симптома статистически достоверна по сравнению с исходными показателями * — p <� 0,05, ** — p <� 0,001.

Таблица 3

Динамика психопатологической симптоматики под влиянием инстенона у детей с соматоформными расстройствами, клинические проявления которых включали психовегетативные и аффективные нарушения (группа II)

Примечание. Динамика выраженности симптома статистически достоверна по сравнению с исходными показателями * — p <� 0,05, ** — p <� 0,001.

Таблица 4

Динамика психопатологической симптоматики под влиянием инстенона у детей с соматоформными расстройствами, полиморфные клинические проявления которых включали психовегетативные, тревожно-фобические и ипохондрические нарушения (группа III)

Примечание. Динамика выраженности симптома статистически достоверна по сравнению с исходными показателями * — p <� 0,05, ** — p <� 0,001.

Сравнительная характеристика спектров клинического действия инстенона у детей с различными вариантами соматоформных расстройств представлена на рис. 1.

Рис. 1. Сравнительная характеристика спектров клинического действия инстенона у детей с соматоформными расстройствами, клинические проявления которых ограничивались психовегетативным синдромом (I), включали психовегетативные и аффективные нарушения (II), включали психовегетативные, аффективные, тревожно-фобические и ипохондрические нарушения (III)

Условные обозначения: 1 — психовегетативные симптомы; 2 — гипотимия с соматическими симптомами; 3 — ипохондрические симптомы; 4 — психические симптомы, связанные с органическим дизонтогенезом.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стьюдента.

Обсуждение результатов исследования

С учётом традиционных для отечественной психиатрии представлений можно констатировать, что I группу составили преимущественно подростки с вегето-сосудистой дистонией или органными, в понимании В. Н. Мясищева, неврозами [8]. В соответствии с критериями DSM-IV большинство подростков группы соответствовали критериям соматической конверсии.

Подростки II группы могут рассматриваться как пациенты с ларвированными депрессиями. У части детей с равным основанием можно было говорить как о соматизированной депрессии, так и о соматизированной тревоге. Критерии тревожно-фобических расстройств не выполнялись ни для одного испытуемого II группы. Учитывая это, мы трактовали тревожно-дисфорические и эмоционально-лабильные проявления у некоторых подростков как отражающие явления органического дизонтогенеза резидуально-органические психические расстройства.

Все пациенты III группы имели достаточно систематизированные концепции болезни, которые имели характер сверхценных и сверхценно-бредовых идей. С учётом отечественных традиций, подобные состояния могли бы трактоваться в рамках концепции borderline disorder [17] или представлений о невротическом ипохондрическом развитии по Г. Е. Сухаревой [18–19]. Ипохондрические расстройства у пациентов группы требовали дополнительных, уточняющих психопатологическую квалификацию расстройств синдромальных характеристик. Эти характеристики выделяются по разным совокупностям свойственных ипохондрическим состояниям особенностей. Так, например, А. В. Снежневский [20] включает в континуум таких состояний навязчивую, депрессивную, паранойяльную и параноидную ипохондрию. Мы, с учётом методологической модели, выделяли только небредовую ипохондрию, которую подразделяли на варианты, определяемые картинами навязчивой, сверхценной одержимости и сенестоипохондрии. Подобная типология используется в работе А. Б. Смулевича, В. Я. Гиндикина, Е. А. Сыркиной [21]. У пациентов III группы в ряде случаев можно было говорить о сенестоипохондрии, чаще идеоипохондрии.

Обращает на себя внимание высокий удельный вес резидуально-органической психопатологической симптоматики в I и III группах. По-видимому, это отражает роль органического дизонтогенеза в хронификации и соматизации психических расстройств у подростков.

При клинико-динамическом анализе испытуемых просматривается и определённая возрастная периодизация соматоформных расстройств в детско-подростковом возрасте. У детей от 12 до 14 лет преобладают простые по клинической типологии психовегетативные нарушения, с 13 начинает нарастать удельный вес признаков, свойственных ларвированным депрессиям, с 16 лет начинают встречаться синдромально завершённые ипохондрические состояния. Выявленная возрастная периодизация хорошо соотносится с представлениями В. В. Ковалёва [22] о закономерной смене вегетативного, аффективного и идеаторного уровней нервно-психического реагирования в процессе онтогенеза.

Анализ эффективности применения инстенона в группах сравнения (табл. 2–4) показывает наибольшую клиническую эффективность препарата в первой группе. Уже в течение первого месяца монотерапии наблюдалась статистически достоверная гармоничная редукция как психовегетативной, так и коморбидной с ней иной психопатологической симптоматики. К концу второго месяца терапии практически полной редукции подвергались органические психические расстройства.

Во второй группе редукция клинических проявлений соматоформного расстройства была менее выраженной. Тем не менее, к концу второго месяца монотерапии наблюдалась статистически достоверная редукция, как признаков гипотимии, так и тесно связанных с ними психовегетативных симптомов. С учётом этих данных можно предположить, что наряду с вегетостабилизирующим действием, инстенон обладает умеренной самостоятельной тимоаналептической активностью. Тимоаналептическая активность инстенона достаточно сбалансирована: препарат вызывает гармоничную редукцию депрессивных и тревожных нарушений.

В третьей группе применение инстенона было недостаточно эффективным, к числу нонреспондеров к терапии можно отнести 16 из 20 включённых в выборку пациентов.

Для интегральной оценки клинического действия инстенона нами при помощи корреляционного анализа были выделены объединяющие симптомы с аналогичной динамикой четырёх симптомокомплексов: «психовегетативные и связанные с нарушениями адаптации симптомы» — фактор 1, «гипотимия с соматическими симптомами» — фактор 2, «ипохондрия» — фактор 3, «психические симптомы, связанные с органическим дизонтогенезом» — фактор 4. Динамика выделенных симптомокомплексов приведена на рис. 1.

В I группе клиническая динамика на 86% определялась влиянием инстенона на фактор 1, на 20% — редукцией фактора 4. Во II группе клиническая динамика на 60% объяснялась влиянием препарата на фактор 2; 30% — на фактор 1. В III группе достаточно отсроченная клиническая динамика на 70% определялась влиянием инстенона на фактор 1; 25% — на фактор 4, редукцией которых опосредовалась тенденция положительной динамики учётного фактора 3.

Таким образом, инстенон может применяться в качестве препарата первой очереди выбора при соматоформных расстройствах в детско-подростковом возрасте. Препарат следует назначать в дозе 2–4 драже-форте в виде курса лечения не менее 8 недель. При недостаточной терапевтической эффективности монотерапии инстеноном в течение 8 недель показана комплексная терапия. При сочетании в клинической картине психовегетативных симптомов с аффективными или тревожными проявлениями показано назначение курсом (3–4 месяца) ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрама, сертралина). При наличии ипохондрических, дисморфобических, соматодеперсонализационных нарушений целесообразно использовать короткие курсы лечения малыми дозами атипичных нейролептиков. Нами показана эффективность 1–2 месячных курсов лечения рисполептом в дозе 1–2 мг в сутки [23].

Литература

1. Губачёв Ю. М., Стамбовский Е. М. Клинико-физиологиеские основы психосоматических соотношений. — Л.: Медицина, 1981. — 216 с.
2. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б., Фильц А. О. и др. К построению модели соматоформных расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1991. — Т. 91, вып. 12. — С. 100–103.
3. Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. — Киев: Факт, 1999. — 272 с.
4. Діагностичні критерії з DSM-IV / Пер. з англ. — Київ: Абрис, 1994. — 272 с.
5. Hall R. C. W., Gardne E. R., Stickney S. K. Physical illness manifesting as psychiatric disease // Arch. Gen. Psychiat. — 1980. — Vol. 37. — P. 989–995.
6. Вертоградова О. П., Шахматов Н. Ф., Сосюкало О. Д. Возрастные аспекты проблемы депрессий // Возрастные аспекты депрессий (клиника, диагностика, терапия). — М., 1987. — С. 5–14.
7. Ковалёв В. В., Шевченко Ю. С. Проблема неврозов и неврозоподобных состояний в свете современных представлений детско-подростковой психиатрии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1991. — Т. 91, вып. 6. — С. 127–130.
8. Мясищев В. Н. Понятие «невроза органа» и его значение для клиники неврозов и внутренних болезней // Вопросы психоневрологии. — Л., 1995. — С. 71–73.
9. Гельдер М., Гет Д., Мейо Г. Оксфордское руководство по психиатрии. — Киев: Сфера, 1997. — 435 с.
10. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. Краткое иллюстрированное руководство для врачей. — М.: Восток, 1996. — 288 с.
11. Полецкий В. М., Шевельков В. М. Клиническая динамика психосоматических расстройств в подростковом возрасте // Актуальные проблемы соматопсихиатрии и психосоматики. — М., 1990. — С. 207.
12. Аведисова А. С. Современные направления психофармакотерапии при пограничных психических расстройствах // Старые и новые проблемы пограничной психиатрии: Сборник научных трудов. — М., 1997. — С. 58–68.
13. Боев И. В., Ахвердова О. А., Агафонова И. И. Обоснование интенсивной патогенетической терапии в пограничной психиатрии // Старые и новые проблемы пограничной психиатрии: Сборник научных трудов. — М., 1997. — С. 78–90.
14. Марценковский И. А., Бикшаева Я. Б., Белявцев А. Л., Марценковская И. И., Семёнова И. А., Линёв А. Н. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности инстенона, флюокситина и финлепсина-ретарда при лечении гиперкинетических нарушений у детей // Вісник психічного здоров’я. — 1999. — № 3. — С. 38–46.
15. Инстенон. Опыт клинического применения: Сборник статей и сообщений. — Киев, 1999. — 40 c.
16. Александровский Ю. А. Клиническая фармакология транквилизаторов. — М.: Медицина, 1973. — С. 153–167.
17. Ипохондрия и соматоформные расстройства / Под ред. А. Б. Смулевича. — М., 1992. — 175 с.
18. Сухарева Г. Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. — М., 1955. — Т. 1. — 458 с.
19. Сухарева Г. Е. Клинические лекции по психиатрии детского возраста. — М., 1959. — Т. 2. — 459 с.
20. Руководство по психиатрии / Под ред. А. В. Снежневского. — М.: Медицина, 1983. — Т. 1. — 480 с.
21. Смулевич А. Б., Гиндикин В. Я., Сыркина Е. А. Психические нарушения при функциональных расстройствах сердечной деятельности и результаты психотропной и антиаритмической терапии // Клиническая медицина. — 1989. — Т. 67, № 1. — С. 594–599.
22. Ковалёв В. В. Семиотика и диагностика психических заболеваний у детей и подростков. — М., 1985. — 288 с.
23. Марценковский И. А. Клинико-биологические основы современной антипсихотической терапии // Вісник психічного здоров’я. — 1999. — № 4. — С. 59–81.