ЦИТОФЛАВИН таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой №100

Сосудистые заболевания головного мозга являются к одной из ведущих причин смертности и потери трудоспособности [19, 27]. Особое место среди цереброваскулярных заболеваний занимает хроническая ишемия мозга, в том числе в форме гипертонической энцефалопатии (ГЭ) [19]. ГЭ представляет собой прогрессирующее заболевание, сопровождающееся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга, когнитивных нарушений, снижением качества жизни, социальной дезадаптацией и инвалидизацией больных [13]. Развитие ГЭ связано с поражением интрацеребральных артерий диаметром 70—500 мкм и микроциркуляторного русла головного мозга на фоне длительно существующей неконтролируемой артериальной гипертонии (АГ) [8]. Известно, что возникающая при этом гипоксия нервных клеток запускает все три основных механизма их гибели: глутаматергическую эксайтотоксичность, оксидантный стресс и апоптоз, которые связаны между собой и при развитии ишемии взаимно потенцируются [9, 21]. Однако, учитывая многообразие вариантов формирования хронической цереброваскулярной недостаточности, а также недостаточную эффективность существующих методов лечения и профилактики данной патологии, актуальной является оценка роли нарушений как артериального, так и венозного компонентов мозгового кровотока в развитии ГЭ [5]. Кроме того, сочетание в патогенезе хронической ишемии мозга нескольких факторов, приводящих к возникновению и прогрессированию дизрегуляций в системе «кровоток—метаболизм», оказывает наиболее неблагоприятное воздействие, обусловливая тяжелое течение заболевания [16].

Одним из таких факторов является венозная патология, в частности венозная гипертония [5]. В.А. Вальдман [6] в составе венозной гипертонии выделял, в том числе, физиологическую (конституциональную, тоногенную).

В последующем в работах многих авторов показана роль исходного тонуса вен, конституционального и наследственного факторов в развитии венозной дисциркуляции головного мозга [4, 5, 17]. Венозные сосуды составляют значительный объем сосудистого русла (85%), поэтому венозная дисциркуляция оказывает существенное влияние на состояние церебральной гемодинамики и течение хронической ишемии мозга [4]. В настоящее время выделен патогенетический подтип ГЭ, в формировании которого играет роль конституциональная венозная недостаточность (КВН). Подобные пациенты обладают характерным клинико-неврологическим симптомокомплексом, а наличие церебральной венозной дисциркуляции у них подтверждается инструментальными методами [3, 14].

Вопросы фармакотерапии церебральной венозной дисциркуляции до сих пор остаются недостаточно отработанными. Фармакодинамика мозговых вен мало изучена в связи со значительной вариабельностью венозной системы головного мозга и отсутствием простых объективных методов регистрации изменений показателей кровотока в интракраниальном венозном русле [14, 17, 23]. Традиционно в терапии больных с церебральной венозной дисциркуляцией большое значение имеет группа вазоактивных препаратов, облегчающих венозный отток. Однако на венозную гемоциркуляцию также влияют препараты, не оказывающие прямого вазомоторного действия, например антиоксиданты [25]. Необходимо учитывать, что при длительном существовании венозной дистонии нарушается микроциркуляция, нарастают гипоксия и гиперкапния, в связи с чем при данной патологии могут быть эффективны средства, повышающие толерантность мозга к гипоксии, влияющие на метаболизм нервной ткани, функциональную активность головного мозга и реологические свойства крови [5, 25].

Одним из таких препаратов является отечественный нейропротектор цитофлавин, эффективность которого при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения доказана в ранее проведенных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях [1, 2, 15, 16, 18, 20, 22]. Цитофлавин представляет собой комплексную субстратную композицию из известных и широко применяемых метаболитов: янтарной кислоты в виде Na, N — метилглюкаммония сукцината, рибоксина и двух коферментов — рибофлавина и никотинамида. Препарат оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, снижая выраженность оксидантного стресса и подавляя избыточный выброс возбуждающих нейротрансмиттеров в условиях ишемии [11, 16]. До настоящего времени не был проведен анализ влияния антиокcидантной терапии на динамику неврологического статуса и церебральной гемодинамики у больных с КВН.

Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности цитофлавина у больных с ГЭ и КВН.

Материал и методы

В исследование были включены 60 пациентов, 45 женщин и 15 мужчин (средний возраст — 43,4±6,3 лет), с ГЭ I и II стадии и КВН.

Диагноз ГЭ и стадию заболевания устанавливали на основании принятых в отечественной неврологии критериев [24]. Критериями КВН являлись: наличие у пациентов характерных для данной патологии жалоб; наличие венозной патологии нескольких типичных локализаций (варикозное расширение и тромбоз вен нижних конечностей, геморрой, варикоцеле, варикозное расширение вен пищевода), семейный «венозный» анамнез [4, 6, 17]. Критериями были: наличие соматических заболеваний, которые могут являться причиной вторичных нарушений венозного кровообращения; тяжелые соматические, психические, эндокринные, гематологические, онкологические, инфекционные заболевания; церебральный инсульт в остром или восстановительном периоде до 1 года; беременность, лактация; прием других антиоксидантных или ноотропных препаратов в течение последних 3 мес.

Больные были рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 30 человек. Пациенты основной группы, 8 мужчин и 22 женщины (средний возраст — 44,7±3,9 года), получали цитофлавин с 1-х по 25-е сутки наблюдения включительно по 2 таблетки 2 раза в день на фоне стандартной базисной терапии. Пациенты группы сравнения, 7 мужчин и 23 женщины (средний возраст — 44,2 ± 8,5 лет), получали стандартную базисную терапию: 100 мг ацетилсалициловой кислоты, индивидуально подобранные антигипертензивные препараты. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых с пациентами по полу и возрасту.

Клиническое и инструментальное обследование пациентов проводили до начала терапии и в динамике на 25-й день лечения. Обследование включало: общий и неврологический осмотр; общий и биохимический анализ крови; ЭКГ; психометрическую оценку с помощью шкал и опросников; ультразвуковое исследование церебральной гемодинамики.

Для психометрического обследования применяли: визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) — для оценки интенсивности цефалгического синдрома; шкалу астенизации — для оценки уровня астенических расстройств; шкалу оценки вегетативных нарушений; личностный опросник Бехтеревского института для определения типа отношения к болезни; опросник SF-36 (Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form, MOS SF-36) для исследования качества жизни (КЖ). Опросник SF-36 состоит из 8 шкал: физическая активность (PF); ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (RP); физическая боль (BP); общее восприятие здоровья (GH) — физический компонент здоровья (PCS); жизненная активность (VT); социальное функционирование (SF); ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE); психическое здоровье (MH) — психологический компонент здоровья (MCS).

Состояние церебральной гемодинамики оценивалось с помощью алгоритма комплексного ультразвукового исследования (УЗИ) сосудистой системы головного мозга на основе концепции ее построения на 5 функционально-морфологических уровнях [14]: 1-й структурно-функциональный уровень — общие сонные артерии (ОСА), внутренние сонные артерии (ВСА), позвоночные артерии (ПА); 2-й уровень — средняя мозговая артерия (СМА); 3-й уровень — микроциркуляторное русло (МЦР); 4-й уровень — прямой синус (ПС); 5-й уровень — внутренние яремные вены (ВЯВ), позвоночные вены (ПВ). Исследование проводилось УЗ-сканером Viamo SSA-640A (Япония) линейными датчиками с частотами 7,5 и 2,5 МГц. Оценивали структурные характеристики сосуда; линейную скорость кровотока (ЛСК) — максимальную (Vmax), минимальную (Vmin), усредненную по времени максимальную (TAVmax); индексы резистентности (IR) и пульсации (PI); объемный кровоток (Vvolmax). Для исследования МЦР оценивали реактивность вен Розенталя (ВР) в пробе с ортостатической нагрузкой на вертикализаторе до наклона 60—80°.

Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ Statistica 8.0. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±m). За достоверные принимались различия при p<0,05.

Особые указания по применению препарата Цитофлавин

С осторожностью применяют при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. Возможно применение в период беременности (при отсутствии аллергических реакций на компоненты препарата). При критических состояниях применение препарата следует проводить после нормализации показателей центральной гемодинамики. Возможно снижение уровня глюкозы в крови (что необходимо учитывать при назначении), окрашивание мочи в светло-желтый цвет. При АГ (артериальная гипертензия) может потребоваться корректировка доз гипотензивных препаратов.

Результаты

Влияние цитофлавина на клиническую картину заболевания

Выявлено, что на фоне терапии цитофлавином достоверно уменьшалась частота жалоб на головную боль затылочной локализации или диффузную, усиливающуюся под действием факторов, ухудшающих венозный отток (p<0,0001), усиливающих головокружение (p<0,03), вызывающих нарушение координации (p<0,03), повышенную утомляемость и нарушения сна (p<0,01). Жалобы на нарушения памяти перестали предъявлять 10 (33,3%) пациентов. Обращает на себя внимание динамика специфических «венозных» жалоб: на 25-й день исследования у больных основной группы статистически значимо уменьшилась частота жалоб на пастозность лица, век (p<0,02) и ощущение «песка в глазах» (p<0,04) в утренние часы, ни один из пациентов, получавших цитофлавин, не предъявлял жалоб на невозможность носить тугие воротники и галстуки, спать на низкой подушке. В группе сравнения статистически значимых изменений не выявлено (табл. 1).

Методом пошагового дискриминантного анализа показано, что клинический эффект цитофлавина наиболее ярко проявлялся в отношении жалоб на головную боль, ощущения «засыпанности глаз песком» в утренние часы, нарушений координации и симптома «высокой подушки».
В неврологическом статусе на 25-й день в основной группе на 63,3% (p<0,001) уменьшилась частота выявления болезненности точек выхода и гипестезии в зоне иннервации I ветви тройничного нерва. Развитие данного симптома ряд авторов связывают с нейропатией, обусловленной венозным застоем и нарушением микроциркуляции в системе vaza nervorum данной ветви [2, 4, 6 ,24, 25].

Оценка интенсивности боли по ВАШ показала, что выраженность головной боли на 25-е сутки наблюдения уменьшилась в обеих группах, однако у больных, получавших цитофлавин, интенсивность цефалгического синдрома была достоверно (p<0,05) менее выраженной по сравнению с больными группы сравнения. Уменьшение частоты возникновения и выраженности цефалгий на фоне терапии цитофлавином может быть связано с улучшением как эмоционального состояния больных, так и церебральной венозной гемодинамики [26].

При оценке показателей опросника качества жизни SF-36 на 25-е сутки наблюдения (табл. 2)

отмечено статистически значимое повышение всех показателей по субшкалам КЖ в обеих группах. При этом рост показателей КЖ в группе больных, получавших цитофлавин, был более выраженным и составил в среднем 10—40 баллов, а в группе сравнения — 6—19 баллов. Наибольший прирост в основной группе отмечен по следующим показателям: BP (в среднем 40 баллов), SF (34 балла), VT (33 балла), RE (31 балл). Пациенты отмечали, что стали более энергичными, легче выполняли свои повседневные обязанности, физическая боль меньше влияла на поведение и активность. Улучшился и психический компонент здоровья: пациенты в меньшей степени фиксировались на плохом самочувствии, больше контактировали с окружающими, принимали активное участие в текущих событиях.
Характер субъективных клинических проявлений болезни (КЖ) оказывает влияние на формирование типа отношения пациента к заболеванию [7]. В процессе лечения 5 (16,6%) больных основной группы с негармоничным типом перешли в группу с гармоничным типом отношения к болезни. В группе сравнения изменения типа реагирования наблюдались у 2 (6,7%) пациентов.

Астенические состояния являются одним из частых проявлений синдрома венозной церебральной дисциркуляции, в том числе при АГ [4]. Клинически значимая астения (более 50 баллов по шкале астении) была отмечена у 26 (86,7%) пациентов основной группы и у 21 (70,0%) больных группы сравнения (p>0,05). Обследуемые предъявляли жалобы на нарушения сна, раздражительность, слезливость, снижение памяти и внимания, трудность усвоения информации, потребность в дополнительном отдыхе, не приносящем облегчения, сексуальные расстройства. Тестирование, проведенное на 25-й день наблюдения, показало, что у всех пациентов проявления астении статистически значимо уменьшились. При этом подобная положительная динамика была достоверно (p<0,03) более выраженной в группе, получавшей цитофлавин.

При оценке уровня вегетативных расстройств на 25-й день исследования установлено их статистически значимое уменьшение в обеих группах, однако в группе, получавшей цитофлавин, вегетативные расстройства были достоверно менее выражены как при объективном осмотре (p<0,02), так и при субъективной оценке (p<0,001).

Для выделения наиболее «значимых точек» приложения цитофлавина у больных с ГЭ и КВН, определяемых с помощью указанных анкет и шкал, был проведен пошаговый дискриминантный анализ. Наиболее чувствительными к действию цитофлавина оказались вегетативные расстройства, оцениваемые с помощью субъективной вегетативной анкеты (p<0,001), и выраженность цефалгического синдрома, оцениваемая с помощью ВАШ (p<0,04).

Динамика УЗИ-показателей на фоне приема цитофлавина

Всем больным было проведено УЗИ сосудистой системы головного мозга по вышеописанному алгоритму.

При исследовании сосудов 1-го и 2-го структурно-функциональных уровней выявлены изменения, соответствующие ремоделированию, характерному для АГ: незначительная извитость ОСА (71,7%) и ПА (73,3%); увеличение комплекса интима-медиа; депрессия кровотока; повышение индексов периферического сосудистого сопротивления (ПСС). Атеросклеротические изменения магистральных артерий головы (МАГ) — стенозы менее 20% — выявлены у 36,7% больных основной группы и 40,0% больных группы сравнения. При исследовании в динамике в обеих группах не установлено изменений показателей, характеризующих ПСС, в то же время скоростные показатели претерпели изменения (табл. 3).

На 25-е сутки после начала терапии в группе, получавшей цитофлавин, все скоростные показатели стали сопоставимы с контролем. В группе сравнения показатели кровотока по сосудам 1-го уровня улучшились без достижения контрольных значений, по сосудам 2-го уровня не изменились.
Состояние сосудов 3-го уровня изучали в пробе с ортостазом (табл. 4).

Ортостатическая проба приводит к активации миогенного механизма ауторегуляции мозгового кровообращения с полисегментарной вазодилатацией церебральных артерий, снижением ЛСК и повышением индексов ПСС [10, 12, 23]. В норме венозная реактивность на ортостаз соответствует выраженности артериальных сдвигов [10]. Исходно снижения ЛСК в ортостазе ни в одной группе пациентов установлено не было. В динамике, на 25-е сутки наблюдения, в основной группе установлено статистически значимое снижение всех скоростных показателей в ортостазе по сравнению с фоновыми значениями, что свидетельствует об адекватной реакции и увеличении гемодинамического резерва. Известно, что величина гемодинамического резерва при ряде цереброваскулярных заболеваний во многом определяет эффективность лечения и прогноз [5]. В группе сравнения подобной динамики не выявлено. Положительное влияние цитофлавина на состояние реактивности вен Розенталя подтверждено статистическим методом введения новой переменной и оценки эффективности лечения.
Изменения церебральной гемодинамики на 4-м и 5-м структурно-функциональных уровнях сосудистой системы головного мозга у обследуемых больных соответствовали допплерографическому паттерну, характерному для ГЭ с КВН: повышение скоростных параметров по ПС; увеличение площади просвета и недостаточность остиальных клапанов ВЯВ; снижение ЛСК по ВЯВ; увеличение объемного кровотока по ВЯВ и ПВ [3, 14]. При оценке церебральной гемодинамики на 25-й день наблюдения статистически значимых изменений не выявлено ни в одной группе. Однако в основной группе имели место положительные тенденции: увеличение ЛСК по ВЯВ; уменьшение ЛСК и объемной скорости кровотока по ПВ. Данные изменения свидетельствуют об увеличении венозного оттока от головного мозга в горизонтальном положении в бассейне ВЯВ, что характерно для нормальной венозной церебральной гемодинамики [14, 17, 23].

Положительные эффекты цитофлавина на состояние церебральной гемодинамики у больных с ГЭ и КВН подтверждены методом пошагового дискриминантного анализа (табл. 5).

Можно предположить, что доказанные ранее метаболические и энергокорригирующие эффекты цитофлавина [1, 11, 15, 16, 18—20, 22] влекут за собой улучшение микроциркуляции с последующим положительным влиянием на состояние церебральной гемодинамики в целом.

Оценка безопасности цитофлавина

В ходе исследования цитофлавин продемонстрировал высокую безопасность применения: за весь период наблюдения у больных, получавших препарат, не зафиксировано его непереносимости, побочных явлений, нежелательных взаимодействий с препаратами базисной терапии, ухудшения лабораторных и электрофизиологических показателей. Следует отметить тот факт, что на фоне выраженного антиастенического действия цитофлавина не было отмечено побочных эффектов от его применения в виде усиления раздражительности, эпизодов психомоторного возбуждения, нарушений сна. Комплаентность к проводимой терапии у вошедших в исследование пациентов составила 100%.

Таким образом, проведенное исследование показало, что курсовая терапия цитофлавином в дозировке 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней у пациентов с ГЭ и КВН приводит к значительному улучшению клинической симптоматики (уменьшению частоты жалоб на головную боль, головокружение, нарушения сна, шум в ушах, повышенную утомляемость; уменьшению частоты специфических «венозных» жалоб — на пастозность лица и век, ощущение «песка в глазах» в утренние часы и т.п.); оказывает положительное влияние на психологический статус (уменьшение выраженности астенических и вегетативных расстройств); приводит к улучшению КЖ пациентов. Применение цитофлавина у больных с ГЭ I и II стадии и КВН положительно влияет на состояние всех структурно-функциональных уровней церебральной гемодинамики, включая микроциркуляторное русло и венозную гемодинамику. Полученные в настоящем исследовании результаты позволяют рекомендовать назначение цитофлавина в составе комплексной терапии у пациентов с ГЭ I и II стадии и КВН.

Побочные эффекты препарата Цитофлавин

При быстром в/в капельном введении возможно появление нежелательных реакций, не требующих отмены препарата: гиперемия кожных покровов различной степени выраженности, ощущение жара, горечь и сухость во рту, першение в горле. При длительном применении в высоких дозах возможны транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение подагры. К редким нежелательным реакциям относят кратковременную боль и дискомфорт в эпигастральной области и области грудной клетки, затруднение дыхания, тошноту, головную боль, головокружение, «пощипывание» в носу, дизосмию, побледнение кожных покровов различной степени выраженности. Также возможны такие аллергические реакции, как кожный зуд.

Взаимодействия препарата Цитофлавин

янтарная кислота, инозин, никотинамид совместимы с другими лекарственными средствами. Рибофлавин: снижает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина во флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Уменьшает выраженность и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва). Совместим с препаратами, стимулирующими гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами.