Метронидазол (МТ) является широко используемым противомикробным и противопаразитарным препаратом [3—6]. При этом в клинической практике область его применения зачастую связана не только с действием на микроорганизмы, но и с его электронно-акцепторным свойством [7]. Последнее его свойство наиболее широко используется в онкологии для увеличения эффективности радиотерапии злокачественных новообразований. Так, для повышения эффективности лучевой терапии опухолей прямой кишки больным на фоне облучения вводят 5-фторурацил (5-ФУ) и МТ [8]. Кроме того, онкологическим больным после хирургического лечения и на фоне адъювантной химиотерапии назначают МТ для профилактики местных инфекционных осложнений [9]. Вместе с тем в литературе имеются сведения о влиянии МТ на токсичность цитостатиков. В частности, было показано, что МТ повышает токсичность метотрексата и 5-ФУ при совместном ведении мышам с привитыми опухолями [10]. В клинических исследованиях установлено, что введение алкилирующего агента бисульфана на фоне МТ приводило к значительному повышению печеночных ферментов по сравнению с контрольной группой, получавшей цитостатик в монорежиме [11]. Также было показано, что МТ способен влиять на фармакокинетику иммунодепрессанта такролимуса, существенно повышая его биологическую активность и параллельно токсичность. Так, чтобы избежать передозировки препарата на фоне применения МТ курсовую дозу иммуносупрессанта такролимуса пришлось уменьшить в 4 раза [12]. Хотя сам факт увеличения токсичности препаратов при их совместном применении с МТ и необходимость использования МТ у онкологических больных не вызывает сомнений. Одним из перспективных направлений, обеспечивающих снижение влияния МТ на токсические свойства цитостатиков, может быть разработка оптимальных режимов введения этих препаратов друг относительно друга [13].
Целью настоящей работы явилось изучение влияния различных временных промежутков между введением МТ и 5-ФУ на их биологическое действие. Выбор препаратов обусловлен широтой их применения в онкологической практике при различных формах онкологических заболеваний.
Фармакологическое действие
Метронидазол является противопротозойным и антибактериальным средством широкого спектра действия.
Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusоbacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.).
К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.
Фармакокинетика
При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут больным с анаэробной инфекцией концентрация препарата в сыворотке крови составила через час 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл.
Препарат обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко. Связывание с белками крови слабое и не превышает 10-20 %. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию метронидазола в плазме крови.
Выведение метронидазола осуществляется почками — 63 % дозы, 20 % препарата выводится в неизмененном виде. Период полувыведения метронидазола составляет 6-7 часов. Почечный клиренс составляет 10,2 мл/мин.
У больных с нарушением функции почек после повторного введения препарата может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови. Поэтому у больных с тяжелой почечной недостаточностью частоту приема метронидазола следует уменьшать.
Метронидазол – порошок, раствор, суспензия, таблетки
Внутрь и парентерально.
Внутрь, во время или после еды (или запивая молоком), не разжевывая.
При трихомониазе — по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней или по 400 мг 2 раза в сутки в течение 5-8 дней. Женщинам необходимо дополнительно назначать в форме вагинальных свечей или таблеток. При необходимости можно повторить курс лечения или повысить дозу до 0.75-1 г/сут. Между курсами следует сделать перерыв в 3-4 нед с проведением повторных контрольных лабораторных исследований. Альтернативной схемой терапии является назначение по 2 г однократно пациенту и его половому партнеру.
Детям 2-5 лет — 250 мг/сут; 5-10 лет — 250-375 мг/сут, старше 10 лет — 500 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на 2 приема. Курс лечения — 10 дней.
При лямблиозе — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней.
Детям до 1 года — по 125 мг/сут, 2-4 лет — по 250 мг/сут, 5-8 лет — по 375 мг/сут, старше 8 лет — по 500 мг/сут (в 2 приема). Курс лечения — 5 дней.
При гиардиазисе — по 15 мг/кг/сут в 3 приема в течение 5 дней.
Взрослым: при бессимптомном амебиазе (при выявлении кисты) суточная доза — 1-1.5 г (по 500 мг 2-3 раза в сутки) в течение 5-7 дней.
При хроническом амебиазе суточная доза — 1.5 г в 3 приема в течение 5-10 дней, при острой амебной дизентерии — 2.25 г в 3 приема до прекращения симптомов.
При абсцессе печени максимальная суточная доза — 2.5 г в 1 или 2-3 приема, в течение 3-5 дней, в комбинации с антибиотиками (тетрациклинами) и др. методами терапии.
Детям 1-3 лет — 1/4 дозы взрослого, 3-7 лет — 1/3 дозы взрослого, 7-10 лет — 1/2 дозы взрослого.
При балантидиазе — 750 мг 3 раза в сутки в течение 5-6 дней.
При язвенном стоматите взрослым назначают по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3-5 дней; детям в этом случае препарат не показан.
При псевдомембранозном колите — по 500 мг 3-4 раза в сутки.
Для эрадикации Helicobacter pylori — по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней (в составе комбинированной терапии, например комбинации с амоксициллином 2.25 г/сут).
При лечении анаэробной инфекции максимальная суточная доза — 1.5-2 г.
При лечении хронического алкоголизма назначают по 500 мг/сут на период до 6 (не более) мес.
Для профилактики инфекционных осложнений — по 750-1500 мг/сут в 3 приема за 3-4 дня до операции или однократно 1 г в первые сутки после операции. Через 1-2 дня после операции (когда уже разрешен прием внутрь) — по 750 мг/сут в течение 7 дней.
При выраженных нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) суточная доза должна быть уменьшена в 2 раза.
Суспензия для приема внутрь. Анаэробные бактериальные инфекции: детям — 7 мг/кг каждые 8 ч, курс лечения — 7-10 дней; лямблиоз: детям 2-5 лет — 200 мг/сут, 5-10 лет — 300 мг/сут, 10-15 лет — 400 мг/сут. Продолжительность лечения лямблиоза — 5 дней. Курс лечения можно повторить через 10-15 дней
Парентерально. Взрослым и детям старше 12 лет в начальной дозе 0.5-1 г в/в капельно (длительность инфузий — 30-40 мин), а затем каждые 8 ч по 500 мг со скоростью 5 мл/мин. При хорошей переносимости после первых 2-3 инфузий переходят на струйное введение. Курс лечения — 7 дней. При необходимости в/в введение продолжают в течение более длительного времени. Максимальная суточная доза — 4 г. По показаниям осуществляют переход на поддерживающий прием внутрь в дозе по 400 мг 3 раза в сутки. Детям в возрасте до 12 лет назначают по той же схеме в разовой дозе — 7.5 мг/кг.
При гнойно-септических заболеваниях обычно проводят 1 курс лечения.
В профилактических целях взрослым и детям старше 12 лет назначают в/в капельно по 0.5-1 г накануне операции, в день операции и на следующий день — 1.5 г/сут (по 500 мг каждые 8 ч). Через 1-2 дня переходят на поддерживающую терапию внутрь. Больным с ХПН и КК менее 30 мл/мин и/или печеночной недостаточностью максимальная суточная доза — не более 1 г, кратность приема — 2 раза в сутки.
В качестве радиосенсибилизирующего ЛС вводят в/в капельно из расчета 160 мг/кг или 4-6 г/кв.м поверхности тела за 0.5-1 ч до начала облучения. Применяют перед каждым сеансом облучения в течение 1-2 нед. В оставшийся период лучевого лечения не применяют. Максимальная разовая доза должна не превышать 10 г, курсовая — 60 г. Для снятия интоксикации, вызванной облучением, применяют капельное введение 5% раствора декстрозы, Гемодеза или 0.9% раствора NaCl.
При раке шейки матки и тела матки, раке кожи используют в виде местных аппликаций (3 г растворяют в 10% растворе ДМСО), смачивают тампоны, которые применяют местно, за 1.5-2 ч до облучения). При плохой регрессии опухоли аппликации проводят в течение всего курса лучевой терапии. При положительной динамике очищения опухоли от некроза — в течение первых 2 нед лечения.
Показания к применению
Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз (в том числе трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит).
Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в том числе В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы, в том числе менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис.
Инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus niger и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища).
Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).
Противопоказания
— повышенная чувствительность к метронидазолу или другим нитроимидазольным производным;
— органические поражения центральной нервной системы (в том числе эпилепсия);
— печеночная недостаточность (в случае применения больших доз);
— лейкопения (в том числе в анамнезе);
— I триместр беременности,
— период лактации.
С осторожностью
С осторожностью назначают при заболеваниях почек, печени (почечная/печеночная недостаточность).
II и III триместры беременности — только по жизненным показаниям.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Метронидазол не следует назначать в первый триместр беременности, в дальнейшем следует применять только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата для матери, превышает возможный риск для плода.
Поскольку метронидазол проникает в грудное молоко, достигая в нем концентраций, близких концентрациям в плазме крови, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.
Особые указания
Длительное применение препарата желательно проводить под контролем показателей периферической крови.
В/в введение раствора для инфузий показано больным, у которых пероральный прием препарата невозможен. При смешанных инфекциях инфузионный раствор метронидазола можно применять в комбинации с парентеральными антибиотиками, не смешивая препараты между собой.
При в/в капельном введении нельзя смешивать с другими препаратами. При применении препарата может наблюдаться обострение кандидоза.
Употребление спиртных напитков во время курса терапии строго запрещено (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).
При применении препарата может наблюдаться незначительная лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови (количество лейкоцитов) в начале и в конце терапии.
При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.
Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.
Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона. При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.
При проведении терапии более чем 10 дней — только в обоснованных случаях, при строгом наблюдении за больным и регулярным контролем лабораторных показателей крови. Если необходим более длительный курс терапии из-за наличия хронических заболеваний, следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым эффектом и потенциальным риском возникновения осложнений.
Результаты исследований
На рис. 1 показана динамика роста опухоли карциномы яичников СаО-1 в контроле и на фоне воздействия препаратами 5-ФУ и М.Т. Введение М.Т. внутрибрюшинно в дозе 1 г/кг на 7-е сутки после перевивки опухоли не оказывало достоверного влияния на динамику ее роста. Введение подкожно 5-ФУ в дозе 100 мг/кг на 7-е сутки после перевивки опухоли вызывало задержку выхода опухоли более чем на 2 нед. Подкожное введение 5-ФУ через 1 ч после внутрибрюшинной инъекции МТ усиливало эффект цитостатика, увеличивая время выхода опухоли с 14 сут при воздействии 5-ФУ в монорежиме до 17 сут. Аналогичный эффект наблюдался при воздействии МТ за 20 мин до инъекции цитостатика. Однако при данной схеме введения 5-ФУ и МТ наблюдалась гибель до 40% животных. Гибель животных позволяет предположить усиление токсичности данной комбинации препаратов. Введение цитостатика через 4 и 12 ч не влияло на эффект цитостатика.
Рис. 1. Влияние М.Т. на противоопухолевое действие 5-ФУ на примере динамики роста карциномы СаО-1. По оси абсцисс — дни после перевивки опухоли; по оси ординат — объем опухоли в мм3.
На рис. 2 показана динамика роста карциномы яичников СаО-1 в контроле и на фоне воздействия препаратами при увеличении интервала между введения антиметаболита и МТ до 12 ч. Как видно из приведенного рисунка, в контрольной группе отмечается быстрый рост первичного узла. Введение М.Т. внутрибрюшинно в дозе 1 г/кг на 7-й день после перевивки опухоли не оказывает никакого достоверного влияния на рост опухоли. Введение подкожно 5-ФУ в дозе 100 мг/кг на 7-й день после перевивки опухоли вызывало более короткую задержку выхода опухоли. Совместное введение МТ и через 12 ч 5-ФУ не увеличивало противоопухолевый эффект антиметаболита. Однако увеличение интервала введения до 12 ч приводило к гибели не более 10% животных в этой экспериментальной группе. Отсутствие гибели животных свидетельствует об уменьшении токсичности комбинации препаратов при данной схеме введения по сравнению с предыдущей.
Рис. 2. Влияние М.Т. на противоопухолевое действие 5-ФУ на примере динамики роста карциномы СаО-1 при интервале введения препаратов 12 ч. По оси абсцисс — дни после перевивки опухоли; по оси ординат — объем опухоли в мм3.
На рис. 3 представлена динамика роста меланомы В16 в контрольной группе и на фоне воздействия препаратами. Введение М.Т. в дозе 1 г/кг массы тела животных на 7-й день после перевивки опухоли не оказывало значимого влияния на рост опухоли. 5-ФУ в дозе 100 мг/кг на 7-й день после перевивки опухоли не вызывал торможение роста опухоли. Подкожное введение 5-ФУ через 20 мин после МТ также не приводило к появлению противоопухолевого эффекта антиметаболита. Эти данные свидетельствуют, что МТ не оказывает модифицирующего действия на клетки меланомы, которое позволило бы преодолеть исходную резистентность опухоли к этому противоопухолевому препарату.
Рис. 3. Влияние М.Т. на противоопухолевое действие 5-ФУ на примере динамики роста меланомы В16. По оси абсцисс — дни после перевивки опухоли; по оси ординат — объем опухоли в мм3.
В специальной серии опытов было оценено влияние МТ на токсичность 5-ФУ. В табл. 1 представлены результаты экспериментов по изучению влияния интервала между введением 5-ФУ и МТ на гибель животных. Как следует из данных табл. 1, 5-ФУ не вызывал гибели мышей в дозе 200 мг/кг. Однако введение модификатора МТ за 20 мин до инъекции противоопухолевого препарата приводило к гибели 70% животных, что свидетельствует об увеличении токсичности химиопрепарата под воздействием МТ. 5-ФУ в дозе 300 мг/кг приводил к летальным эффектам 70% особей, а его применение через 20 мин после введения МТ (1 г/кг) вызывало 100% гибель. При этом отмечается достоверное уменьшение средней продолжительности жизни погибших животных с 14 до 9,9 сут. Увеличение интервала между введением модификатора и 5-ФУ до 1 ч снижало гибель животных в данной группе до 90%. Снижение токсичности комбинации препаратов можно объяснить быстрым метаболизмом МТ в организме мыши. Очевидно, что за этот период концентрация МТ в крови снижается и уменьшается ее влияние на токсичность 5-ФУ.
Таблица 1. Влияние различных режимов введения модификатора МТ на токсичность 5-ФУ Таблица 1. Влияние различных режимов введения модификатора МТ на токсичность 5-ФУ
Это предположение подтверждается данными, свидетельствующими, что дальнейшее увеличение интервала между введением препаратов до 4 ч приводит к еще большему уменьшению токсичности комбинированного действия МТ и 5-ФУ. Сам модификатор в монорежиме не вызывал гибели животных.
В табл. 2 представлены результаты экспериментов по изучению влияния противоопухолевого препарата и МТ, а также их комбинации на количество лейкоцитов в периферической крови мышей. В контрольной группе животных количество лейкоцитов в периферической крови было стабильным на протяжении всего периода наблюдения со средними показателями от 9,6 до 11,2∙103 кл/мкл. Введение модификатора МТ в дозе 1 г/кг вызывало снижение количества лейкоцитов в периферической крови до 7,6∙103 кл/мкл на 4-е сутки после введения МТ. В последующие дни наблюдалось восстановление количества клеток в периферической крови практически до исходных уровней. В группе животных, получивших 5-ФУ в дозе 100 мг/кг, также отмечалось снижение количества лейкоцитов в периферической крови до 7,0∙103 кл/мкл на 4-е сутки после введения противоопухолевого препарата. В последующие дни также наблюдалось восстановление количества клеток в периферической крови практически до исходных уровней. В группе животных, которым вводили модификатор за 2 ч до инъекции противоопухолевого препарата, также отмечалось снижение количества лейкоцитов в периферической крови до 6,1∙103 кл/мкл на 4-е сутки после введения противоопухолевого препарата. В последующие дни наблюдалось восстановление количества клеток в периферической крови. Однако восстановления до исходного количества клеток в периферической крови мышей в изученный период времени не произошло. Последнее обстоятельство можно объяснить увеличением токсичности данной комбинации препаратов по сравнению с их раздельным применением. Увеличение интервала между введением модификатора и противоопухолевого препарата до 4 ч привело к тому, что динамика изменения количества лейкоцитов в периферической крови была сходной с таковой в группе мышей, получивших 5-ФУ в монорежиме.
Таблица 2. Влияние 5-ФУ и его комбинации с МТ на среднее количество лейкоцитов в периферической крови мышей (∙103 кл/мкл) Примечание. Здесь и в табл. 3:* — p<0,05 достоверные различия между экспериментальными группами и контролем (М±m).
Как следует из табл. 3, в контрольной группе животных средняя масса тела была стабильна на протяжении всего периода наблюдения. Введение модификатора МТ в дозе 1 г/кг вызывает снижение массы примерно на 5% (с 21, 5 до 20,5 г). В группе животных, получивших 5-ФУ в дозе 100 мг/кг, также отмечается снижение массы тела животных примерно на 5%. В группе животных, которые получили модификатор за 2 ч до введения противоопухолевого препарата, отмечается достоверное снижение массы тела животных, достигая к 7-му дню 16,1 г (снижение на 25%), что свидетельствует об усилении общетоксического действия комбинации препаратов по сравнению с раздельным их применением. При увеличении интервала между введением модификатора и противоопухолевого препарата до 4 ч потеря массы тела животных не отличается от данного показателя в группах животных при раздельном применении этих препаратов.
Таблица 3. Влияние 5-ФУ и его комбинации с МТ на среднюю массу тела мышей, г
Способ применения и дозы
Внутривенно инфузионно.
Внутривенное введение метронидазола показано при тяжелом течении инфекций, а также при отсутствии возможности приема препарата внутрь.
Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 500 мг, скорость внутривенного непрерывного (струйного) или капельного введения — 5 мл в минуту. Интервал между введениями — 8 часов. Длительность курса лечения определяется индивидуально. Максимальная суточная доза — не более 4 г. По показаниям, в зависимости от характера инфекции, осуществляют переход на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Детям в возрасте до 12 лет метронидазол вводят 7,5 мг/кг массы тела в 3 приема со скоростью 5 мл в минуту.
Для профилактики анаэробной инфекции перед плановой операцией на тазовых органах и мочевыводящих путей взрослым и детям старше 12 лет метронидазол назначают в виде инфузий в дозе 500-1000 мг, в день операции и на следующий день — в дозе 1500 мг/сут (по 500 мг каждые 8 часов). Через 1-2 дня обычно переходят на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или печени суточная доза метронидазола 1000 мг; (кратность приема 2 раза).
Материал и методы
Животные
. Мыши линии СВА/Lac самцы и C57Bl/6 самки массой 18—20 г в возрасте 1,5 мес получены из питомника «Столбовая» Московской области. МТ и 5-ФУ — официнальные препараты . Использованные дозы являлись максимально переносимыми или были близки к таковым, что было обусловлено необходимостью зарегистрировать эффект увеличения токсичности комбинированного использования препаратов. МТ использовали однократно в дозе 1 г на 1 кг массы тела животного (максимально переносимая доза 1,4 г/кг). Противоопухолевую эффективность комбинированного действия препаратов исследовали в следующих режимах: 5-ФУ вводили в дозе 100 мг/кг подкожно, а МТ — в дозе 1 г/кг внутрибрюшинно за 20 мин, 1 ч, 4 ч, 12 ч до введения 5-ФУ. В каждой группе было по 10 животных. При оценке токсичности изучаемой комбинации МТ вводили внутрибрюшинно в дозе 1 г/кг за 20 мин, 1 и 4 ч до подкожного введения 5-ФУ. Лечение начинали через 7 дней после трансплантации опухолевых клеток. В каждой группе было по 10 животных мышей линии СВА/Lac. Фиксировали гибель животных в течение 30 дней после введения препаратов, оценивая достоверность различий в продолжительности их жизни в группах, получивших один антиметаболит и антиметаболит с модификатором. В каждой группе было по 10 животных. В контрольных группах мышам вводили в монорежиме 5-ФУ или М.Т. Группа «чистого» контроля получала изотонический раствор натрия хлорида.
Перевиваемые опухоли
. Меланома В16 и муцинозный рак яичников СаО-1 получены из банка опухолевых штаммов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Перевиваемая карцинома яичников СаО-1 описана как высокочувствительная к действию 5-ФУ [1, 2]. Меланома В16 резистентная к 5-ФУ. В опытах использовали 3-й пассаж опухоли
in vivo
. Взвесь опухолевой ткани выполняли по 105 клеток в 0,1 мл питательной среды 199. Клетки меланомы В16 перевивали мышам линии C57Bl/6, карциному яичников СаО-1 перевивали мышам линии СВА/Lac. Противоопухолевый эффект оценивали по объему опухоли и торможению роста опухоли (ТРО). Объем опухоли в динамике (в мм3) определяли по формуле
V=a
2
b
, где
а
— наименьший линейный размер опухоли в миллиметрах;
а, b
— наибольший линейный размер опухоли в миллиметрах. Торможение роста опухоли рассчитывали по формуле: ТРО =
V
ср. опыт –
V
ср.контроль /
V
ср.контроль. Токсический эффект препаратов и их комбинации оценивали по количеству лейкоцитов в периферической крови животных, изменению их массы тела и динамике их гибели.
Побочное действие
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, панкреатит (обратимые случаи), изменение цвета языка/«обложенный язык» (из-за разрастания грибковой микрофлоры).
Нарушения со стороны иммунной системы:
ангионевротический отек, анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы
: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, судороги, головокружение, сообщалось о развитии энцефалопатии и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм, тремор), которые являются обратимыми после отмены метронидазола, асептический менингит.
Нарушения психики:
психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.
Нарушения со стороны органа зрения:
преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, расплывчатость контуров предметов, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; нейропатия/неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
: повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), развитие холестатического или смешанного гепатита и гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой; у пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибактериальными средствами, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
: сыпь, зуд, гиперемия кожи, крапивница, пустулезная кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
: окрашивание мочи в коричневато-красноватый цвет, обусловленной наличием в моче водорастворимого метаболита метронидазола, дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
: лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость, тромбофлебит (боль, гиперемия или отечность в месте введения).
Лабораторные и инструментальные данные
: уплощение зубца Т на электрокардиограмме.
Взаимодействие с другими лекарствами
Метронидазол для внутривенных вливаний не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами!
При применении метронидазола для инъекций взаимодействие с другими лекарственными средствами незначительно, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами.
Варфарин и другие непрямые антикоагулянты.
Метронидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.
Дисульфирам.
Одновременное применение может привести к развитию различных неврологических симптомов, поэтому не следует назначать метронидазол больным, которые принимали дисульфирам в течение последних двух недель.
Циметидин
ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.
Одновременное применение препаратов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин
) может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.
У пациентов, длительно получающих лечение препаратами лития
в высоких дозах, при применении метронидазола возможно повышение концентрации лития в плазме крови и развитие симптомов интоксикации.
Антимикробное действие метронидазола усиливается в комбинации с сульфаниламидами и антибиотиками.
При комбинированном применении метронидазола и циклоспорина
может наблюдаться повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.
Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила,
что может вызвать увеличение токсичности последнего.
При одновременном применении метронидазол может повышать плазменные концентрации бусульфана.
Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).
Метронидазол несовместим с этанолом (при совместном применении развивается дисульфираподобные реакции).
Обсуждение
В настоящем исследовании приведены данные по влиянию МТ на специфическую активность противоопухолевого препарата 5-ФУ. Лечебное действие препарата и его комбинации с МТ оценивали по влиянию на динамику роста опухолей у мышей — меланомы В16 и карциномы яичников СаО-1.
5-ФУ тормозил рост карциномы яичников СаО-1. Влияние М.Т. на противоопухолевую эффективность 5-ФУ зависело от интервала между введением МТ и цитостатика. Усиление противоопухолевого действия 5-ФУ отмечалось при введении модификатора через 20 мин и 1 ч после цитостатика. МТ и эффект синергизма комбинации уменьшался при увеличении интервала между введениями этих препаратов.
Отсутствие усиления противоопухолевого эффекта комбинации у мышей с привитой меланомой В16, резистентной к 5-ФУ, указывает, что МТ не является модификатором устойчивости меланомы В16 к 5-ФУ. Вышеизложенное позволяет предположить, что МТ оказывает влияние на метаболизм 5-ФУ. Это положение подтверждается серией опытов, посвященных исследованию токсичности комбинации от дозы 5-ФУ и временнóго интервала между введениями МТ и цитостатика. Согласно полученным данным, временнóй интервал 5-ФУ должен быть не менее 4 ч. При меньшем интервале (в частности, через 2 ч) токсичность цитостатика возрастает в 1,5—2 раза, что приводит к увеличение гибели животных.
