Трилептал® (Trileptal®)
Трилептал® может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, кратность приема — 2 раза/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. При замене другого противоэпилептического препарата на Трилептал в начале приема Трилептала следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При использовании Трилептала в качестве дополнительной терапии в составе политерапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы Трилептала.
Трилептал можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).
Приведенные ниже рекомендации относятся к пациентам с нормальной функцией почек. Для этой категории пациентов нет необходимости контролировать концентрации активного вещества в плазме с целью оптимизации терапии Трилепталом.
На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглатывания.
При применении у детей до 3 лет
, которые не могут проглатывать таблетки, а также в тех случаях, когда невозможно отмерить требуемую дозу при применении препарата в форме таблеток, Трилептал® назначают в форме суспензии для приема внутрь.
Взрослые и пожилые пациенты
Монотерапия:
начальная доза составляет 600 мг/сут (8-10 мг/кг массы тела/сут), разделенных на 2 приема. Хороший терапевтический ответ наблюдался в диапазоне доз 600-2400 мг/сут. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа. В стационарных условиях имеется опыт быстрого повышения дозы до 2400 мг/сут в течение 48 ч.
Комбинированная терапия:
начальная доза составляет 600 мг/сут (8-10 мг/кг массы тела/сут), разделенных на 2 приема. Хороший терапевтический ответ наблюдался в диапазоне доз 600-2400 мг/сут. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа.
Применение препарата Трилептал® в суточной дозе выше 2400 мг. Имеется ограниченный опыт применения препарата в суточной дозе до 4200 мг.
Специальной коррекции режима дозирования для пожилых пациентов не требуется, поскольку терапевтическую дозу препарата устанавливают индивидуально.
Специальной коррекции режима дозирования для пожилых пациентов
не требуется, поскольку терапевтическую дозу препарата устанавливают индивидуально.
Дети
При монотерапии и при применении препарата в составе комбинированной терапии:
рекомендуемая начальная доза составляет 8-10 мг/кг массы тела/сут, разделенная на 2 приема.
При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта возможно постепенное повышение дозы. С интервалом примерно в 1 неделю дозу увеличивают максимум на 10 мг/кг/сут, до максимальной суточной дозы из расчета 60 мг/кг.
При применении препарата Трилептал® в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии, при корректировке по массе тела кажущийся клиренс у детей значительно снижается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 1 мес до 4 лет
может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых, при корректировке по массе тела;
детям в возрасте от 4 до 12 лет
может потребоваться доза, превышающая на 50% дозу для взрослых, при корректировке по массе тела.
У детей в возрасте от 1 мес до 4 лет влияние противоэпилептических препаратов — индукторов ферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при корректировке по массе тела). При применении препарата Трилептал® у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в комбинации с противоэпилептическими препаратами — индукторами ферментов печени может потребоваться доза окскарбазепина на 60% выше (при корректировке по массе тела), чем при монотерапии препаратом Трилептал® или при его применении в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Для детей более старших возрастных групп при проведении комбинированной терапии препаратом Трилептал® с индукторами ферментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по сравнению с монотерапией.
У детей младше 3 лет
препарат следует применять в форме суспензии для приема внутрь в связи с трудностями применения твердых лекарственных форм у этой возрастной группы.
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени
.
Для пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин)
рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут и должна увеличиваться медленно до достижения желаемого терапевтического ответа.
Инструкции по применению суспензии для приема внутрь
Таблица пересчета дозы Трилептала из мг в мл.
| Доза в миллиграммах (мг) | Доза в миллилитрах (мл) |
| 10 мг | 0.2 мл |
| 20 мг | 0.3 мл |
| 30 мг | 0.5 мл |
| 40 мг | 0.7 мл |
| 50 мг | 0.8 мл |
| 60 мг | 1.0 мл |
| 70 мг | 1.2 мл |
| 80 мг | 1.3 мл |
| 90 мг | 1.5 мл |
| 100 мг | 1.7 мл |
| 200 мг | 3.3 мл |
| 300 мг | 5.0 мл |
| 400 мг | 6.7 мл |
| 500 мг | 8.3 мл |
| 600 мг | 10.0 мл |
| 700 мг | 11.7 мл |
| 800 мг | 13.3 мл |
| 900 мг | 15.0 мл |
| 1000 мг | 16.7 мл |
Перед приемом суспензии для приема внутрь флакон следует тщательно встряхнуть и сразу же отмерить необходимое количество суспензии. Нужную дозу (мл) набирают из флакона с помощью прилагаемого шприца. При использовании шприца на 10 мл (поставляемого с флаконом на 250 мл — для взрослых и детей старшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0.5 мл. При использовании шприца на 1 мл (поставляемого с флаконом на 100 мл — для детей младшего возраста) количество суспензии следует округлять до 0.1 мл. После каждого использования следует плотно закрывать флакон и протирать шприц чистой сухой тканью. Суспензию можно принимать непосредственно из шприца или разбавлять небольшим количеством воды перед приемом. Открытый флакон хранить не более 7 недель.
Суспензия для приема внутрь и таблетки, покрытые оболочкой, являются взаимозаменяемыми в эквивалентных дозах.
ТРИЛЕПТАЛ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600мг №50
Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении препарата Трилептал®. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось, в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Трилептал® отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить. Реакции гиперчувствительности При применении препарата Трилептал® в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови и лимфатической системы и других органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции. Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Трилептал®. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует немедленно отменить препарат Трилептал® и назначить альтернативную терапию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности, следует немедленно отменить препарат Трилептал®. Гипонатриемия У 2.7% пациентов, получающих препарат Трилептал®, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Трилептал® или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии препаратом Трилептал® следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и других препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить содержание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержание натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови. Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременной диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Т.к. при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Трилептал®. Гематологические изменения По данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Трилептал® у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Суицидальные мысли и поведение У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты метанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®. Дерматологические реакции При применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата Трилептал®. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства. Корреляция с HLA-B*1502 Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре окскарбамазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин. У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502. Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15%. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна ( Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей. При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502). Корреляция с HLA-B*3101 Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина. Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5% у населения Европы, около 10% — у японцев, среди населения Западной Европы — около 6.7%, в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов. Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей. Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101). Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или HLA-А*3101, при применении препарата Трилертал® не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов. При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101. Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено. Нарушение функции печени Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Гипотиреоз Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскабазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определение концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Трилептал®. Одновременный прием пероралъных контрацептивов Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции. Синдром отмены Как и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкого прекращения терапии препаратом Трилертал® из-за риска увеличения частоты судорожных припадков. Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта. Препарат Трилептал® в форме суспензии для приема внутрь содержит этанол в количестве менее 100 мг на дозу. Суспензия также содержит парабены, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные). В состав суспензии для приема внутрь входит сорбитол, поэтому препарат Трилептал® в форме суспензии не следует применять у пациентов с наследственным нарушением толерантности к фруктозе. Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Трилептал® таких нежелательных явлений, как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия, и угнетение сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период применения препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Трилептал табл п о пленочн 600 мг уп конт яч/пач карт x50
Код ATX: N03AF02 (Oxcarbazepine) Активное вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ Лекарственная форма ТРИЛЕПТАЛ® таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг: 10, 20, 30 или 50 шт. рег. №: П N015199/01 от 18.06.09 — Срок действия рег. уд. не ограничен Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые пленочной оболочкой серо-зеленого цвета, овальные, слегка двояковыпуклые, с риской с двух сторон, на одной стороне маркировка «T/D», на другой — «C/G».
1 таб. окскарбазепин 150 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — .0.8 мг, кросповидон — 10 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 4.2 мг, магния стеарат — 2.2 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) — 32.8 мг.
Состав оболочки: титана диоксид — 1.253 мг, тальк — 0.715 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 7.14 мг, железа оксид черный (E172) — 0.022 мг, железа оксид красный (E172) — 0.003 мг, железа оксид желтый (E172) — 0.152 мг, макрогол 4000 — 0.715 мг.
10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, слегка двояковыпуклые, с риской с двух сторон, на одной стороне маркировка «TE/TE», на другой — «CG/CG».
1 таб. окскарбазепин 300 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 1.6 мг, кросповидон — 20 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 8.4 мг, магния стеарат — 4.4 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) — 65.6 мг.
Состав оболочки: титана диоксид — 1.497 мг, тальк — 5.323 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 7.351 мг, железа оксид желтый (E172) — 0.499 мг, макрогол 8000 (полиэтиленгликоль 8000) — 1.331 мг.
10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, слегка двояковыпуклые, с риской с двух сторон, на одной стороне маркировка «TF/TF», на другой — «CG/CG».
1 таб. окскарбазепин 600 мг
Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный — 3.2 мг, кросповидон — 40 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 16.8 мг, магния стеарат — 8.8 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102) — 131.2 мг.
Состав оболочки: титана диоксид — 3.655 мг, тальк — 1.859 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза/целлюлоза HP-M 603) — 18.564 мг, железа оксид черный (E172) — 0.011 мг, железа оксид красный (E172) — 0.052 мг, макрогол 4000 — 1.859 мг.
10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные. 10 шт. — блистеры (5) — пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат Фармако-терапевтическая группа: Противосудорожное средство
Показания — простые и сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше,
— генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше.
Коды МКБ-10 Код МКБ-10 Показание G40 Эпилепсия
Режим дозирования Препарат Трилептал® может применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях курс лечения начинается с клинически эффективной дозы, кратность приема — 2 раза/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата препаратом Трилептал® в начале приема препарата Трилептал® следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал® из-за увеличения суммарной дозы противоэпилептических препаратов.
Препарат Трилептал® можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).
На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглатывания.
При применении препарата Трилептал® у детей до 3 лет и у других пациентов, которые не могут проглатывать таблетки, а также в тех случаях, когда невозможно отмерить требуемую дозу при применении препарата в форме таблеток, препарат Трилептал® применяют в форме суспензии для приема внутрь. Суспензия для приема внутрь и таблетки являются взаимозаменяемыми в эквивалентных дозах.
Таблица пересчета дозы препарата Трилептал® из мг в мл.
Доза в миллиграммах (мг) Доза в миллилитрах (мл) 10 мг 0.2 мл 20 мг 0.3 мл 30 мг 0.5 мл 40 мг 0.7 мл 50 мг 0.8 мл 60 мг 1.0 мл 70 мг 1.2 мл 80 мг 1.3 мл 90 мг 1.5 мл 100 мг 1.7 мл 200 мг 3.3 мл 300 мг 5.0 мл 400 мг 6.7 мл 500 мг 8.3 мл 600 мг 10.0 мл 700 мг 11.7 мл 800 мг 13.3 мл 900 мг 15.0 мл 1000 мг 16.7 мл
Терапевтический эффект препарата Трилептал® (окскарбазепина) обусловлен, в первую очередь, действием его метаболита, МГП.
Рутинное определение концентрации окскарбазепина или МГП в плазме крови не оправдано. Однако контроль концентрации МГП в плазме крови может применяться для уточнения соблюдения режима приема препарата пациентом (комплаентности) или в тех ситуациях, когда возможно изменение клиренса МГП, например, изменение функции почек, беременность, одновременное применение с препаратами, повышающими активность «печеночных» ферментов. В вышеперечисленных ситуациях следует корректировать дозу препарата Трилептал® с учетом концентрации МГП в плазме крови (измеряют через 2-4 ч после приема), которую следует поддерживать на уровне Взрослые
Монотерапия:и комбинированная терапия
Начальная доза составляет 600 мг/сут (8-10 мг/кг массы тела/сут), разделенных на 2 приема. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа. Хороший терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг/сут, при этом большинство пациентов имеют хороший клинический эффект при дозе 900 мг/сут.
У пациентов, ранее не получавших терапию противоэпилептическими средствами, эффективная доза составляет 1200 мг/сут, у пациентов, ранее получавших, но плохо отвечавших на терапию другими противоэпилептическими препаратами — 2400 мг/сут.
Применение препарата Трилептал® в суточной дозе 2400 мг в составе комбинированной терапии без снижения дозы другого противоэпилептического средства сопровождалось плохой переносимостью у большинства пациентов преимущественно из-за развития нежелательных явлений со стороны нервной системы. Применение препарата Трилептал® в суточной дозе выше 2400 мг не изучалось.
Дети и подростки
Препарат Трилептал® предназначен для применения у детей в возрасте от 1 месяца и старше. Применение препарата у детей в возрасте до 1 месяца в контролируемых клинических исследованиях не изучалось.
При монотерапии препаратом Трилептал® и при применении препарата в составе комбинированной терапии рекомендуемую начальную дозу 8-10 мг/кг массы тела в сутки разделяют на 2 приема.
В комбинированной терапии целевая доза препарата Трилептал®, составляющая 30-46 мг/кг в сутки, должна быть достигнута не менее, чем через 2 недели с момента начала терапии. При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта возможно постепенное повышение дозы. Дозу увеличивают с интервалом примерно в 1 неделю с шагом не более 10 мг/кг/сутки до максимальной — 60 мг/кг/сут. При применении препарата Трилептал® в монотерапии и в составе комбинированной терапии, при корректировке по массе тела кажущийся клиренс МГП у детей значительно снижается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 1 месяца до 4 лет может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых, при корректировке по массе тела, детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза, превышающая на 50% дозу для взрослых, при корректировке по массе тела.
У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет влияние противоэпилептических препаратов — индукторов ферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при корректировке по массе тела). При применении препарата Трилептал® у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в комбинации с противоэпилептическими препаратами — индукторами ферментов печени может потребоваться доза окскарбазепина на 60% выше (при корректировке по массе тела), чем при монотерапии препаратом Трилептал® или при его применении в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Для детей более старших возрастных групп при проведении комбинированной терапии препаратом Трилептал® с индукторами ферментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по сравнению с монотерапией.
У детей младше 3 лет препарат следует применять в форме сиропа в связи с трудностями применения твердых лекарственных форм у этой возрастной группы.
Пациенты в возрасте >65 лет
Специальная коррекция режима дозирования у данной категории пациентов необходима при нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин). В случае наличия риска развития гипонариемии необходимо проведение тщательного контроля содержания натрия в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Отсутствуют данные о применении препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут, повышать дозу следует медленно, с интервалом не менее 1 недели, до достижения желаемого терапевтического ответа. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами во время подбора дозы.
Побочное действие Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10% пациентов).
В клинических исследованиях было показано, что нежелательные эффекты обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.
Приведенные ниже данные суммируют информацию о нежелательных реакциях (HP), зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости.
Критерии оценки частоты возникновения нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, очень редко — подавление костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в т.ч. и полиорганные нарушения), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение темепературы тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: очень редко — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия (чаще отмечается у пациентов возрасте >65 лет), очень редко — клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия Со стороны психики: часто — ажитация (в т.ч. нервозность), эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость (22.5%), головная боль (14.6%), головокружение (22.6%), часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия (13.9%), часто — затуманивание зрения, нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — системное головокружение.
Со стороны сердца: очень редко — AV-блокада, аритмии.
Со стороны сосудов: очень редко — артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота (11.1%), тошнота (14,1%), часто — диарея, боли в животе, запор, очень редко — панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, алопеция, акне, нечасто — крапивница, очень редко синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препаратов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — чувство усталости (12%), часто — астения.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности печеночных ферментов, ЩФ, очень редко — повышение активности амилазы, липазы.
В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11% пациентов). С частотой >1%- Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании отдельных сообщений и случаев, описанных в литературе.
Поскольку данные о нежелательных реакции в постмаркетинговом периоде были получены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна). Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой системы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тяжести их проявления.
Со стороны колеи и подкожных тканей
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Трилептал®. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.
Со стороны обмена веществ и питания
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Падение.
Со стороны нервной системы
Нарушения речи (в т.ч. дизартрия), особенно в период подбора дозы.
Противопоказания к применению — детский возраст до 3 лет,
— повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы больных приблизительно в 25-30% случаев могут развиваться реакции гиперчувствительности на окскарбазепин. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.
Применение препарата Трилептал® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.
Применение при беременности и кормлении грудью Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в т.ч. врожденных пороков. Опыт применения препарата Трилептал® при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных пороков развития (ВПР). Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом Трилептал® во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двустороннее), туберозный склероз и пороки развития уха. По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2.0% (95% доверительный интервал от 0.6 до 5.1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составляет 1.6 с доверительным интервалом 95% от 0.46 до 5.7.
Пациенткам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Трилептал® (оптимально, внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.
Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Трилептал® в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.
При беременности следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста и, по меньшей мере, в I триместре беременности препарат Трилептал® следует применять в монотерапии.
Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод. Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и во время беременности.
При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного в плазме крови. Для достижения максимального контроля за симптомами заболевания у беременных пациенток необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.
Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.
Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K1 в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали препарат Трилептал®.
У новорожденных детей, чьи матери получали лечение противоэпилептическими препаратами, отмечались редкие случаи развития гипокальциемии. Эти случаи были обусловлены нарушениями кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0.5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять препарат Трилептал® в период кормления грудью.
Применение у детей в возрасте до 1 месяца
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трилептал® у детей в возрасте до 1 месяца.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг, соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение астрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижения количества имплантаций и числа живых эмбрионов.
Применение при нарушениях функции печени Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Отсутствуют данные о применении препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.
Применение при нарушениях функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сут, повышать дозу следует медленно, с интервалом не менее 1 недели, до достижения желаемого терапевтического ответа. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами во время подбора дозы.
Применение у детей Препарат Трилептал® предназначен для применения у детей в возрасте от 1 месяца и старше. Применение препарата у детей в возрасте до 1 месяца в контролируемых клинических исследованиях не изучалось.
Применение у пожилых пациентов Специальная коррекция режима дозирования у данной категории пациентов необходима при нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин). В случае наличия риска развития гипонариемии необходимо проведение тщательного контроля содержания натрия в плазме крови. Особые указания Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении препарата Трилептал®. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось, в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Трилептал® отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Трилептал® в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови и лимфатической системы и других органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции. Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Трилептал®. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует немедленно отменить препарат Трилептал® и назначить альтернативную терапию.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности, следует немедленно отменить препарат Трилептал®.
Гипонатриемия
У 2.7% пациентов, получающих препарат Трилептал®, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Трилептал® или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии препаратом Трилептал® следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и других препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить содержание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержание натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови.
Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременной диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Т.к. при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Трилептал®.
Гематологические изменения
По данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Трилептал® у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Суицидальные мысли и поведение
У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты метанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®.
Дерматологические реакции
При применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний, очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата Трилептал®. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.
Корреляция с HLA-B*1502
Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре окскарбамазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.
У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502.
Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15%. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна ( Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей.
При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).
Корреляция с HLA-B*3101
Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина. Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5% у населения Европы, около 10% — у японцев, среди населения Западной Европы — около 6.7%, в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*
Трилептал сусп 60мг/мл 100мл (Новартис)
Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении препарата Трилептал®. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось, в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Трилептал® отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.Реакции гиперчувствительностиПри применении препарата Трилептал® в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови и лимфатической системы и других органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции. Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Трилептал®. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует немедленно отменить препарат Трилептал® и назначить альтернативную терапию.Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, т.к. у этой группы пациентов приблизительно в 25-30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности, следует немедленно отменить препарат Трилептал®.ГипонатриемияУ 2.7% пациентов, получающих препарат Трилептал®, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Трилептал® или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии препаратом Трилептал® следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и других препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить содержание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержание натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови.Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременной диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Т.к. при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Трилептал®.Гематологические измененияПо данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Трилептал® у пациентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.Суицидальные мысли и поведениеУ пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты метанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®.Дерматологические реакцииПри применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата Трилептал®. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.Корреляция с HLA-B*1502Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре окскарбамазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502.Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Малайзии — более 15%. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза чаще частоты аллелей.При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащим к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B*1502).Корреляция с HLA-B*3101Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина. Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5% у населения Европы, около 10% — у японцев, среди населения Западной Европы — около 6.7%, в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиокс, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-А*3101).Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов, положительных по аллелям HLA-B*1502 или HLA-А*3101, при применении препарата Трилертал® не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов.При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101. Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.Нарушение функции печениИмеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.ГипотиреозГипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскабазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определение концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Трилептал®.Одновременный прием пероралъных контрацептивовЖенщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновременно с препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции.Синдром отменыКак и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкого прекращения терапии препаратом Трилертал® из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.Препарат Трилептал® в форме суспензии для приема внутрь содержит этанол в количестве менее 100 мг на дозу. Суспензия также содержит парабены, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).В состав суспензии для приема внутрь входит сорбитол, поэтому препарат Трилептал® в форме суспензии не следует применять у пациентов с наследственным нарушением толерантности к фруктозе.Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакцийВ связи с возможностью развития на фоне применения препарата Трилептал® таких нежелательных явлений, как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия, и угнетение сознания или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период применения препарата.При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии
Основные требования, предъявляемые к современным АЭП – максимум терапевтической эффективности и широкий спектр действия при минимуме побочных эффектов (ПЭ) [2]. В настоящее время старые АЭП применяются все реже: фенобарбитал вследствие тяжелых ПЭ, а отечественный дифенин из–за малой эффективности. Вальпроаты, оставаясь базовыми препаратами в педиатрической эпилептологии, нередко приводят к ряду серьезных ПЭ [8,14] и оказывают выраженное тератогенное воздействие [10]. Хорошо зарекомендовали себя в лечении эпилепсии у детей и взрослых препараты карбамазепина. Особенно удобны пролонгированные формы. Вместе с тем метаболит карбамазепина (эпоксид) является достаточно активным и токсичным химическим соединением, предопределяющим некоторые побочные эффекты при передозировке препарата [3]. Новый препарат, синтезированный на основе карбамазепина – окскарбазепин (Трилептал, Novartis), во многом лишен ПЭ своего предшественника. Механизм действия окскарбазепина связан с блокадой потенциал–зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорожное действие [1,11,20]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 ч после однократного перорального приема. Период полураспада составляет 8–10 часов, связываемость с белками плазмы крови – около 40%. Терапевтический уровень препарата в плазме крови составляет 10–35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно почками. Рекомендуемые дозы у взрослых составляют 1200–2400 мг/сут., у детей 20–40 мг/кг/сут. двукратно, реже в 3 приема [4]. Рекомендована медленная титрация дозы с достижением минимальной поддерживающей не менее чем за 14 дней. Целью нашего исследования было изучение эффективности окскарбазепина (Трилептал, Novartis) в лечении эпилепсии, а также анализ частоты и характера побочных эффектов. Под нашим наблюдением находились 30 больных эпилепсией (16 мужчин и 14 женщин), получавших Трилептал в течение 6 мес. и более. Возраст больных составлял от 5 мес. до 25 лет (средний – 12,5 лет). В исследовании преобладали дети до 18 лет – 87%. Симптоматические и предположительно симптоматические формы эпилепсии составили основную группу – 29 пациентов, и у 1 больного была диагностирована идиопатическая эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами. Трилептал назначался в комбинированной терапии при недостаточной эффективности предыдущих АЭП (28 пациентов) или в виде монотерапии (2 пациента). Клиническая эффективность оценивалась по влиянию препарата на частоту приступов: полная ремиссия; урежение приступов более чем на 50%; недостаточная эффективность (менее 50%) или отсутствие эффекта; учащение приступов (аггравация). Анализировалась частота и характер ПЭ. В конце исследования определялся параметр «удержания на терапии»: количество пациентов, продолжавших принимать Трилептал после 6 мес. терапии и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин. Результаты исследования Симптоматическая (17 больных) и предположительно симптоматическая (12 пациентов) формы эпилепсии доминировали в исследовании. Лишь у 1 пациента была диагностирована идиопатическая эпилепсия с генерализованными судорожными приступами. Также преобладали пациенты с частыми полиморфными приступами, резистентными к базовым АЭП. Основными типами приступов у обследованных больных были асимметричные тонические аксиальные, диалептические и вторично–генерализованные пароксизмы. Дозы Трилептала варьировали от 225 до 2100 мг/сут., что составляло 15–44 мг/кг/сут. В 28 случаях препарат назначался в комбинированной терапии при добавлении, главным образом, к вальпроатам или топирамату. У всех пациентов проводилась медленная титрация дозы с постепенным увеличением в течение 4–7 недель. Эффективность и переносимость терапии Трилепталом оценивались спустя 6 мес. и более от начала приема препарата. Максимальный катамнез составлял 1,5 года. В ходе исследования были получены следующие результаты: клиническая ремиссия – 4 пациента (13,3%); достоверное урежение частоты приступов – 21 (70%); отсутствие эффекта или незначительная эффективность – 3 (10%); аггравация приступов – 2 (6,7%). Наибольшая эффективность Трилептала была констатирована при диалептических и аутомоторных приступах в рамках височной эпилепсии, а также при фокальных моторных и вторично–генерализованных судорожных приступах. В меньшей степени Трилептал был эффективен при гипермоторных и тонических аксиальных приступах. У 1 пациентки с идиопатической генерализованной эпилепсией препарат полностью купировал генерализованные судорожные приступы (катамнез 1,5 года). В данном случае Трилептал назначался в качестве монотерапии в дозе 1200 мг/сут. (15 мг/кг/сут.) вместо натрия вальпроата, на фоне приема которого возникло выраженное ожирение и опсоменоррея. Особо следует отметить эффективность Трилептала у 7 пациентов в возрасте от 5 до 14 мес. с приступами в виде асимметричных инфантильных спазмов (синдром Веста, мимикрирующий симптоматическую фокальную эпилепсию). У всех пациентов данной группы добавление Трилептала приводило к существенному урежению спазмов, переводу их из серийных в единичные и абортивные. В 1 случае отмечалась полная клиническая (но не электрическая) ремиссия в течение 8 мес. Дозировки препарата варьировали от 18 до 44 мг/кг/сут. Наименьший эффект Трилептала был получен у больных с псевдогенерализованными приступами: фокальный эпилептический миоклонус, негативный миоклонус, атипичные абсансы. Данный тип приступов наблюдался преимущественно при лобной эпилепсии с наличием феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Именно в этой группе пациентов было констатировано 2 случая аггравации приступов: негативного миоклонуса и атипичных абсансов, что потребовало отмены препарата. В результате исследования отмечена хорошая переносимость Трилептала у большинства пациентов. Побочные эффекты, с высокой вероятностью связанные с назначением препарата, наблюдались у 6 больных (20%). Констатировались следующие ПЭ: сонливость (2), двоение в глазах (2), раздражительность (1), бессонница (1). Следует отметить, что в 5 из 6 случаев ПЭ возникали в период титрования дозы и исчезали в течение 3–8 недель. Диплопия у двух пациентов возникала в условиях постепенной замены препаратов карбамазепина на Трилептал, когда больные в течение некоторого времени принимали эти препараты одновременно. Лишь в 1 случае (3,3% из общей группы) выраженная раздражительность в сочетании с низкой эффективностью препарата послужила поводом к отмене Трилептала. В результате анализа параметра «удержания на терапии» были получены следующие результаты: спустя 6 мес. продолжали прием Трилептала 24 пациента (80%), прекратили прием препарата соответственно 6 (20%). Причинами отказа от приема препарата (со стороны пациента, его семьи или лечащего врача) были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1). Обсуждение В результате исследования положительный эффект Трилептала в лечении эпилепсии был отмечен в 83% случаев. Побочные эффекты наблюдались у 20% больных, однако отмена препарата потребовалась лишь в 1 случае. Параметр «удержания на терапии» составил 80%. В настоящее время в большом количестве серьезных исследований в мире доказана высокая клиническая эффективность и относительная безопасность применения Трилептала при лечении эпилепсии [1,3–7,11–13]. В обзорной статье Schmidt & Elger [16] сообщают о 21 публикации по применению Трилептала у 2191 больного эпилепсией. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость Трилептала в дозах 600–2400 мг/сут. (30–46 мг/кг/сут.), как базового препарата при эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Препарат рекомендован в качестве базового (в том числе как стартовая монотерапия) при симптоматических фокальных формах эпилепсии с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично–генерализованными приступами. Наше исследование показало высокую эффективность (урежение приступов во всех случаях) при инфантильных спазмах в рамках симптоматической фокальной эпилепсии у детей первого года жизни. Northam и соавт. [13] также продемонстрировали перспективность применения Трилептала при фокальных эпилептических приступах у детей младшего возраста (средний – 20,4 мес.) и отметили хорошую переносимость препарата в данной возрастной категории. Glauser и соавт. [9] провели двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по эффективности окскарбазепина в качестве дополнительной терапии эпилепсии у детей. В данное многоцентровое исследование было включено 267 детей в возрасте от 3 до 17 лет с резистентными парциальными эпилептическими приступами (138 получали окскарбазепин и 129 – плацебо). Доза препарата варьировала от 6 до 51 мг/кг/сут. (средняя – 31,4 мг/кг/сут.). Была показана достоверно высокая эффективность окскарбазепина при лечении фокальной эпилепсии по сравнению с плацебо. Добавление окскарбазепина привело к полной ремиссии у 4% больных (плацебо – у 1%) и снижению частоты приступов более чем на 50% – у 41% (плацебо – у 22%). Эффективность препарата отмечена как при простых и сложных парциальных приступах, так и при вторично–генерализованных судорожных и не зависела от пола и возраста пациентов. Спустя 28 дней от начала терапии окскарбазепином общая частота приступов у больных снизилась на 35% (плацебо – на 9%). Еще более обнадеживающие результаты представлены в публикации Serdaroglu и соавт. [17]. Авторы анализировали эффективность окскарбазепина при монотерапии у 42 детей (средний возраст – 11,9 лет) при симптоматической фокальной эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Препарат назначался в дозе от 10 до 45 мг/кг/сут. (с медленной титрацией). Спустя 6 мес. от начала терапии полная ремиссия приступов была констатирована у 87,5% больных: 91,7% при генерализованной эпилепсии и 81,2% при фокальной. В нашем исследовании Трилептал назначался лишь 1 пациенту с идиопатической генерализованной эпилепсией; при этом была достигнута полная ремиссия приступов. Очевидно, что применение Трилептала может быть перспективно при эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами в тех случаях, когда вальпроаты или топирамат недостаточно эффективны или приводят к развитию ПЭ. Одно из первых исследований по результатам применения Трилептала при различных формах эпилепсии у подростков и взрослых было выполнено Van Parys & Meinardi [19] на голландской когорте пациентов. Подавляющее большинство больных до назначения окскарбазепина получали карбамазепин с неудовлетворительным результатом. Среди 253 пациентов, находившихся на лечении Трилепталом, клиническая ремиссия была констатирована в 8% случаев и существенное урежение приступов – в 33%. Аггравация приступов отмечалась у 6 пациентов (2%); у остальных 57% больных существенных изменений на фоне терапии отмечено не было. По мнению авторов, окскарбазепин может успешно применяться в тех случаях, когда препараты карбамазепина недостаточно эффективны. В этой связи интерес представляет исследование Albani и соавт. [3], показавших возможность одномоментного переключения пациентов с карбамазепина на окскарбазепин без постепенной замены и без титрации дозы. При этом, по мнению авторов, замена карбамазепина на окскарбазепин должна осуществляться из расчета дозы 1:1,5 (например, 800 мг карбамазепина одномоментно заменяется 1200 мг окскарбазепина). В исследовании Beydoun и соавт. [5] проводилось сравние эффективности применения окскарбазепина при моно– и в составе комбинированной терапии при рефрактерной фокальной эпилепсии у взрослых в дозе 600–2400 мг/сут. Среди 42 больных, получавших монотерапию окскарбазепином, и 34 пациентов, находившихся на комбинированном лечении, результаты распределились следующим образом: при монотерапии ремиссия приступов достигнута в 9,5% случаев, а снижение частоты приступов на 50% и более – в 57,1%, общее снижение частоты приступов – в 59,7%; при комбинированной терапии ремиссия достигнута в 2,9% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более – в 32,4%, общее снижение частоты приступов – в 28%. Таким образом, убедительно была продемонстрирована большая эффективность окскарбазепина при применении в качестве монотерапии. Christe и соавт. [7] изучали сравнительную эффективность окскарбазепина и вальпроата натрия у 249 подростков и взрослых с вновь диагностированной фокальной эпилепсией (фокальные и вторично–генерализованные приступы). Констатирована одинаковая эффективность окскарбазепина (ремиссия 56,6%) и вальпроатов (ремиссия 53,8%) при лечении вновь диагностированной фокальной эпилепсии. Также не было получено достоверной разницы по частоте возникновения ПЭ. Данное исследование позволяет позиционировать окскарбазепин как базовый препарат при лечении фокальной эпилепсии. Наряду с эффективностью, безусловно, важнейшей характеристикой препарата является его переносимость – одна из основных составляющих понятия «качество жизни» пациентов. Переносимость окскарбазепина, частота и характер ПЭ проанализированы в большом количестве публикаций. Наше исследование продемонстрировало хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных ПЭ и отмену Трилептала вследствие ПЭ лишь у 1 больного (3,3%). Beydoun и соавт. [5] проанализировали частоту и характер ПЭ при назначении окскарбазепина 76 подросткам и взрослым в дозе 600–2400 мг/сут. Отмена препарата вследствие ПЭ была осуществлена в 13% случаев. Большинство ПЭ носило характер легких и умеренно выраженных. Отмечались следующие ПЭ: утомляемость, сонливость, раздражительность, головная боль, диплопия, тошнота, кожная сыпь. В нескольких случаях возникало транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови без каких–либо клинических проявлений. Все ПЭ достоверно чаще наблюдались при политерапии. Лишь в 2 случаях (2,6%) отмечались серьезные ПЭ: острый психоз (1) и гипонатриемия (1). Согласно нашим наблюдениям диплопия возникает лишь в тех случаях, когда осуществляется постепенная отмена карбамазепина с медленным титрованием дозы окскарбазепина и пациенты получают некоторое время оба препарата одновременно. Для предотвращения данного нежелательного явления рекомендуется одномоментное переключение пациентов с карбамазепина на Трилептал [3]. Гипонатриемия (снижение уровня натрия в плазме крови ниже 125 ммоль/мл) – серьезный возможный ПЭ при приеме окскарбазепина. Однако частота развития данного ПЭ невелика, а в педиатрической практике он возникает казуистически редко [6]. Тем не менее при приеме окскарбазепина необходимо контролировать уровень натрия в крови. Также, в отличие от карбамазепина, отмечаются редкие случаи возникновения кожной сыпи при назначении Трилептала – 2,7% в исследовании Bourgeois & D’Souza [6]. Следует отметить оригинальное исследование Van Parys & Meinardi [19] по анализу ПЭ, имевшихся у пациентов при приеме карбамазепина после замены на окскарбазепин. Оказалось, что из 164 больных, имевших ПЭ на карбамазепине, у 129 (79%) они постепенно исчезли при переключении на Трилептал. Кожные проявления нивелировались у 72,5% больных при замене карбамазепина на Трилептал. Таким образом, была убедительно продемонстрирована существенно лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с карбамазепином. На сегодняшний день имеется единственная серьезная публикация Montouris [12], посвященная изучению безопасности применения окскарбазепина при беременности. Используя доступные базы данных и мировые регистры, автор проанализировала исходы беременности у женщин на фоне приема Трилептала. Были получены данные о 248 женщинах, получавших Трилептал в качестве монотерапии, и о 61–й – в комбинации с другими АЭП. Врожденные пороки развития были констатированы в 6 случаях из 248 (2,4%) и в 4 из 61 (6,6%). Риск врожденных мальформаций в общей популяции, по данным автора, составляет 2–4%. Таким образом, показана безопасность применения Трилептала во время беременности при монотерапии и некоторое увеличение риска пороков развития в комбинации с другими АЭП. Впрочем, большинство авторов рекомендуют воздержаться от назначения окскарбазепина беременным, так как количество наблюдений в мире пока еще ограничено. Важнейшей характеристикой препарата является показатель «удержания на терапии», отражающей количество пациентов, продолживших принимать препарат спустя определенный период времени после начала лечения и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин. В нашем исследовании констатирован высокий процент удержания на терапии: 80% больных продолжили непрерывный прием Трилептала спустя 6 мес. от начала лечения. Причинами отказа от приема препарата были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1). Удержание на монотерапии Трилепталом спустя 1 год проанализировано в исследовании Rainesalo и соавт. [15] у 175 взрослых больных эпилепсией. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 – стартовая монотерапия Трилепталом (97 человек) и 2 – монотерапия Трилепталом в случае неэффективности других ранее назначавшихся АЭП (78). Процент удержания на терапии в 1 группе составил 91%, а во 2 – 77%. Отмена терапии вследствие побочных эффектов была констатирована в 1 группе лишь в 3% случаев, во 2 – в 14%, а вследствие потери эффективности – в 1 группе – в 2%, во 2 – в 8%. Таким образом, был продемонстрирован высокий показатель удержания на терапии Трилепталом и низкий процент отмены лечения вследствие ПЭ или потери эффективности с течением времени. Лучший эффект наблюдался при назначении Трилептала в качестве стартовой монотерапии. Таким образом, проведенное нами исследование и анализ имеющихся публикаций свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости окскарбазепина (Трилептала) при лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых. Доказана высокая эффективность препарата при симптоматических и предположительно симптоматических фокальных формах эпилепсии с фокальными моторными, аутомоторными и вторично–генерализованными приступами. У этой категории пациентов Трилептал может назначаться в качестве стартовой монотерапии. При фокальных формах эпилепсии с псевдогенерализованными приступами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ Трилептал может приводить к аггравации приступов и эпилептиформных изменений на ЭЭГ. Вместе с тем, в этих случаях добавление средних доз Трилептала к вальпроатам может быть достаточно безопасным и эффективным. Вопрос о применении Трилептала в лечении идиопатической эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами является предметом дискуссии. Трилептал, безусловно, высокоэффективен при изолированных генерализованных судорожных приступах, но может, как и карбамазепин, приводить к присоединению абсансов и миоклонуса. В связи с этим, по нашему мнению, препарат может быть назначен при данном синдроме в случае недостаточной эффективности или плохой переносимости топирамата и вальпроатов. Во всех исследованиях показана лучшая переносимость окскарбазепина, в том числе, при сравнении с карбамазепином. Тяжелые ПЭ возникали крайне редко. В первые месяцы терапии рекомендуется контроль за уровнем натрия в крови, особенно у взрослых пациентов. Для уменьшения риска развития ПЭ рекомендуется медленное титрование дозы Трилептала в течение 4–6 нед. Однако при замене карбамазепина на Трилептал желательно производить это одномоментно. Предварительные исследования показали безопасность монотерапии Трилепталом во время беременности.
Литература 1. Зенков Л.Р. Роль окскарбазепина в терапии эпилепсии.// Consilium medicum, 2005, том 7 №8, стр.710–714 2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии,// Москва, 2005,143 С 3. Albani F., Grassi B., Ferrara R., Turrini R., Baruzi A. Immediate (overnight) switching from carbamazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch.//Seizure, 2004; 13:254–263 4. Beydoun A., Kutluay E. Oxcarbazepine. Expert Opin Pharmacother, 2002; 3:59–71 5. Beydoun A., Sachdeo R.C., Kutluay E., McCague K., DSouza J. Sustained efficacy and long–term safety of oxcarbazepine: one–year open–label extension of a study in refractory partial epilepsy. // Epilepsia, 2003, 44(9): 1160–1165 6. Bourgeois B., DSouza J. Long–term safety and tolerability of oxcarbazepine in children: a review of clinical experience.// Epilepsy& Behavior, 7 ((2005), pp 375–382 7. Christe W., Kramer G., Vigonius U., Pohlmann H., Steinhoff B., Brodie M., Moore A. A double–blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy.// Epilepsy research 26 (1997), pp 451–460 8. Demir E.; Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood // Pediatr Neurol.– 2000. – 22(5) – P. 361–4. 9. Glauser T.A., Nigro M., Sachdeo R., Pasteris L.A., Weinstein S., Abou–Khalil B., Frank L.M., Grinspan A., Guarino T., Bettis D. Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures// Neurology 2000; 54:2237–2244 10. Morrow J.J. Craig Antiepileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues //Expert Opin Pharmacother. –2003. – V. 4(4). – P. 445–446 11. McLean M.J. Oxcarbazepine: mechanisms of action. In: Levy R.H., Mattson R.H., Meldrum B.S., et al., eds. Antiepileptic drugs. 5th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2001:451–8 12. Montouris G. Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy.// Current medical research and opinion, vol.21, 5 2005, pp. 693–701 13. Northam R.S., Hernandez A.W., Litzinger M.J., Minecan D.N., Glauser T.A., Mangat S., Zheng C., Souppart C., Sturm Y. Oxcarbazepine in infants and young children with partial seizures.// Pediatr Neurol 2005; 33:337–344 14. Novak GP; Maytal J; Alshansky A; Eviatar L; Sy Kho R; Siddique Q. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate// J Child Neurol. – 1999. – V. 14(8). – P. 490–5. 15. Rainesalo S., Peltola J., Auvinen A., Keranen T. Retention rate of oxcarbazepine monotherapy in an unselected population of adult epileptics.// Seizure, 2005 (14), pp. 72–74 16. Schmidt D., Elger C.E. What is the evidence that oxcarbazepine and carbamazepine are distinctly different antiepileptic drugs? Epilepsy & Behavior, 5 2004, pp. 627–635 17. Serdaroglu G., Kurul S., Tutuncuoglu S., Dirik E., Sarioglu B. Oxcarbazepine in the treatment of childhood epilepsy.// Pediatr Neurol 2003; 28:37–41 18. Vainionpaa L.K.; Rattya J.; Knip M.; Tapanainen J.S.; Pakarinen A.J.; Lanning P.; Tekay A.; Myllyla V.V.; Isojarvi J.I. Valproate induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy // Ann Neurol. – 1999 – V 45(4) – P. 444–50. 19. Van Parys J.A., Meinardi H. Survey of 260 epileptic patients treated with oxcarbazepine (Trileptal) on a named–patient basis.// Epilepsy Research 19 (1994) 79–85 20. White H.S. Pediatric epilepsy: diagnosis and therapy. – 2001. – P.301–316. 21. Wolf P. Determinants of outcome in childhood epilepsy.// Acta neurol scand, 2005: 112 (Suppl. 182): 5–8
Трилептал
Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в т.ч. врожденных пороков. Опыт применения препарата при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных пороков развития (ВПР). Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двустороннее), туберозный склероз и пороки развития уха. По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2.0% (95% доверительный интервал от 0.6 до 5.1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составляет 1.6 с доверительным интервалом 95% от 0.46 до 5.7.
Пациенткам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии препаратом (оптимально, внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.
Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.
При беременности следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста и, по меньшей мере, в I триместре беременности препарат следует применять в монотерапии.
Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод. Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и во время беременности.
При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного в плазме крови. Для достижения максимального контроля за симптомами заболевания у беременных пациенток необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.
Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.
Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K1 в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали препарат.
У новорожденных детей, чьи матери получали лечение противоэпилептическими препаратами, отмечались редкие случаи развития гипокальциемии. Эти случаи были обусловлены нарушениями кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0.5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует применять препарат в период кормления грудью.
Применение у детей в возрасте до 1 месяца
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей в возрасте до 1 месяца.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг, соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение астрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижения количества имплантаций и числа живых эмбрионов.
