Синдром Прадера-Вилли: причины развития, проявления, диагностика, как лечить, прогноз

Причины возникновения синдрома

Болезнь развивается из-за нарушения нормальной работы участка q11—13 15 пары хромосом. СПВ может возникнуть вследствие поражения только отцовской хромосомы.

К причинам развития заболевания относят:

• Утрату участка q11—13 гаметы отца. Встречается примерно у 70% людей.
• Отсутствие копии 15 хромосомы отца и дисомию хромосом матери. Наблюдается в 20% случаев.
• У 5% заболевших происходит дезактивация у плода из-за метилирования отцовской хромосомы на участке q11—13.

Принято считать, что СПВ носит единичный спорадический характер. Но некоторые ученые все же относят опасный синдром к аутосомно-доминантному нарушению.

Вследствие того, что при синдроме Прадера-Вилли происходит поражение отцовской хромосомы и вся ее работа нарушается, наблюдается усиленное отложение в подкожно-жировой клетчатке. Также затрудняется обмен половых гормонов, а значит, здоровое функционирование половых органов становится невозможным, появляются различные аномалии в строении органов репродуктивной системы.

Больные СПВ люди предрасположены к образованию злокачественных опухолей из-за генетически заложенной слабой защиты ДНК.

Аниридия

При аниридии нарушается нормальное строение глаза: в органе зрения отсутствует радужная оболочка. Кроме того, часто развиваются сопутствующие патологические изменения, такие как макулярная гипоплазия и гипоплазия зрительного нерва, изменения роговицы, катаракта. Острота зрения заметно падает, попытки коррекции не приносят существенных результатов. Развивается светобоязнь и горизонтальный нистагм. В некоторых случаях отмечается появление врожденной глаукомы.

Причиной заболевания является нарушение функционирования гена PAX6 из короткого плеча 11 хромосомы. Кодируемый им белок приводит к запуску ряда процессов, которые управляют процессом правильного формирования органов зрения и ряда других структур. Примечательно, что ген очень консервативен: отличие форм PAX6 у человека и данио рерио составляет менее 5%, несмотря на расхождение эволюционных линий примерно 400 млн лет назад.

Заболевание относится к группе аутосомно-доминантных патологий. В случае гомозиготности по мутантной копии гена PAX6 негативный эффект на организм возрастает, что вызывает множественные нарушения в работе органов зрения. Кроме того, поражается ЦНС, что приводит к летальному исходу.

Лечение направлено на сглаживание симптомов. Для визуальной имитации зрачка рекомендуется использовать специальным образом окрашенные линзы. Возможно восстановление зрачка путем реконструктивной пластической операции.

Симптомы синдрома Прадера-Вилли

Наличие нарушения можно обнаружить уже на ранних сроках беременности. Плод не только малоподвижен, но и неправильно расположен, возможна его асфиксия или гипотрофия. Иногда встречается многоводие. Также у беременной женщины меняется уровень гонадотропина. Дети часто рождаются недоношенными, они склонны к ягодичному предлежанию. На основании данных показателей специалисты должны провести дополнительную диагностику.

В младенческом возрасте при синдроме Прадера-Вилли у ребенка ослаблен мышечный тонус, нарушена координация движений, часто встречается вывих бедра. Иногда у малыша отсутствует сосательный и глотательный рефлекс, поэтому питание возможно только посредством зонда. В редких случаях нарушается дыхание, становится необходима искусственная вентиляция легких.

Дети, больные синдромом, регулярно испытывают сонливость, апатию, усталость. Часто они упрямы, враждебны и агрессивны.

Уже в младенческом возрасте становится заметна дисморфия черепа и акромикрия рук и ног, которая проявляется:

1. Косоглазием;
2. Миндалевидным разрезом глаз;
3. Большой переносицей;
4. Вытянутой формой черепа;
5. Маленьким ртом или узкой верхней губой;
6. Нарушением пигментации радужки глаз, кожного покрова и волос;
7. Низким расположением ушей.

По мере развития заболевания у человека наблюдаются:

• Болезни позвоночника: сколиоз и остеохондроз;
• Повышенный аппетит, и, следовательно, излишний вес;
• Болезни полости рта: кариес, гингивит;
• Отставание в умственном развитии;
• Атаксии;
• Спазмы мышц;
• Позднее репродуктивное созревание.

изменения конечностей при СПВ
Уже в подростковом возрасте дети с симптомом Прадера-Вилли не похожи на своих сверстников. Для больных характерен:

1. Невысокий рост и лишний вес;
2. Отставание в речевом развитии;
3. Излишняя гибкость;
4. Неспособность к обучению.

У детей с СПВ коэффициент развития не превышает 80 единиц, в то время, как норма составляет 85-115 единиц. Однако у них весьма развито воображение, ребята умеют писать и читать, но из-за небольшого набора слов, которыми они владеют, их речевые способности все-таки отстают от нормы. Математика и каллиграфия даются с трудом.

Психическое состояние у больных обычно нестабильно. Регулярные вспышки агрессии, гнева и истерики сменяются дружелюбностью. Для таких детей характерен невроз навязчивых состояний, галлюцинации, депрессии, иногда встречается дерматиломания – сдирание кожи на теле.

Пациенты страдают из-за нарушения работы гипоталамуса. Вследствие этого появляется недоразвитие яичников и яичек, а, следовательно, нарушается выработка гормонов. Это также приводит к недостаточному пигментированию кожи, глаз и волос. У ребенка появляется бесконечное чувство голода, начинается ожирение. Отложение жира происходит обычно в области бедер и живота.

Эндокринные нарушения

Существует несколько факторов, подтверждающих концепцию дефицита роста у лиц подверженных синдрому.

1. Лица, подверженные болезни, имеют низкий рост и страдают от чрезмерного ожирения, то есть у них пониженное содержание свободной жировой массы, пониженная плотность костной ткани, низкий уровень использованной энергии.
2. Для данной болезни характерны нарушения в мочеполовой системе. У мужского пола проблемы возникают с неопущением яичек (со временем яички могут опуститься до нормального уровня), а у женского в появлении адренархе. В обоих случаях возможно решение проблемы хирургическим путем.

Диагностика СПВ

Диагностика болезни на начальных ее стадиях позволяет предотвратить развитие некоторых ее симптомов:

• Терапия, начатая на ранней стадии, вырабатывает у ребенка правильное пищевое поведение;
• Если до 18 месяца жизни специалисты стали корректировать соотношение гормонов роста, телосложение малыша будет развиваться правильно, как и у здорового человека.

Обычно диагноз ставят на основании внешних и внутренних симптомов. У младенцев заболевание предполагается при 5 набранных баллах по специальной шкале, у детей старше 3 лет – при 8 (4 из них должны являться большими признаками).

Большие признаки, равные одному баллу:

• Периодические трудности с кормлением новорожденного;
• Задержка в познавательном развитии до 5-6 лет;
• Особые черты лица: миндалевидный разрез глаз, небольшой рот, узкая верхняя губа;
• Гипотония мышц, выявленная еще в возрасте от 1 до 3 лет;
• Изменения в строении органов репродуктивной системы;
• Развитие ожирения.

Малые признаки (0,5 балла):

• Недостаточная активность плода;
• Аномалии рефракции;
• Поражение кожных покровов;
• Пониженная пигментация радужки глаза, волос и кожного покрова;
• Густая слюна;
• Невысокий рост;
• Непропорциональные конечности;
• Проблемы со сном;
• Психические отклонения в поведении;
• Нарушение артикуляции.

Помимо вышеперечисленных критериев для точного определения диагноза следует провести кариотипирование и определить наличие различных модификаций на уровне 15 хромосомы. Также используют ДНК-маркеры и метод прометафазного анализа.

Часто патология становится заметной уже во время ультразвукового исследования беременности. Специалист замечает увеличение околоплодных вод, гипоксию плода или его нестандартное расположение. При малейших подозрениях на наличие нарушения будущей маме придется пройти перинатальную диагностику, включающую генетическое тестирование и анализ крови на уровень гонадотропина. Также для определения синдрома необходимо применить специальные молекулярно-генетические маркеры.

Дети, больные СПВ, мало двигаются, нередко крадут продукты, прячут еду и, даже несмотря на недавний перекус, постоянно остаются голодными. В таком случае появляется угроза возникновения апноэ – остановки дыхания во сне, опасной возможным смертельным исходом.

А как складываются отношения Роберта и Кристины с другими вашими детьми?

Марина А.: Старший сын, Леон, ждал братика. Целовал живот, когда я была беременна. Он с такой нежностью к нему относится с самого рождения. Во время кормлений, когда я через трубку заливала Роберту молочко, Леон сидел рядом и держал братика за руку, очень ответственно подходил к этому процессу. А ведь у них разница в возрасте меньше двух лет. И сейчас он так радуется успехам брата. Например, когда Роб пытается стоять, Леон прибегает и рассказывает мне: «Ты представляешь, Роберт стоял! Я считал до трёх, а он стоял!» Я очень рада, что у Роберта есть старший брат, он огромная поддержка для всех.

Леон с младшим братом Робертом

Марина В.: Кристина — мой пятый ребёнок, и другие дети видят, что она отличается, задают вопросы. Я считаю, что главное в отношении с детьми — честность, поэтому я им всё объясняю. Они мне помогают следить за ней, играют с ней, делают вместе развивающие зарядки. Волнуются за неё, когда ей нужно уколы ставить. Мы их называем уколами силы. Вся семья вовлечена.

Лечение СПВ

К сожалению, даже в 21 веке болезнь не поддается терапии. Специалисты могут только облегчить больному протекание заболевания. Например, если у младенца появились проблемы с дыханием, врачи переводят его на искусственную вентиляцию легких. В случае нарушения глотания – пациенту назначают энтеральное питание через специальный зонд. При пониженном тонусе мышц необходим лечебный массаж или физиопроцедуры.

В редких случаях больным необходим психиатр. Психологическая помощь особенно нужна детям с отставанием психо-эмоционального развития и речи.

Также регулярно следует замещать хорионический гонадотропин. Чтобы стимулировать своевременное половое развитие, нужно принимать гормональные препараты, а мальчикам еще и провести низведение яичек.

Детям с данным синдромом необходимо регулярно вводить соматотропин. Он избавит человека от постоянного чувства голода, а значит предотвратит появление ожирения и поможет увеличить набор мышечной массы. Но в любом случае за аппетитом ребенка обязательно должны следить родители, а иногда и диетолог.

Окружающим малыша взрослым необходимо понимать, что его здоровье напрямую зависит от питания. И если еще в дошкольном возрасте можно практически не ограничивать рацион ребенка, то уже в младшем школьном – необходимо обеспечить диету с низким содержанием жиров, калорийность которой не должна превышать ежедневные траты. В период активного лечения при выявленном ожирении – до 1000 ккал.

Желательно спрятать от ребенка все продукты, либо закрыть холодильник на замок. Дети с синдромом Прадера-Вилли должны много двигаться, заниматься различными видами спорта и как можно чаще выходить на вечерние прогулки. Им необходимо состоять на учете у невролога и эндокринолога.

Ретинобластома

Ретинобластомой называют злокачественную опухоль сетчатки глаза. Процесс развития начинается обычно в детском возрасте, причем исходным материалом являются ткани эмбрионального происхождения. Пиковая фаза приходится на двухлетний возраст.

Практически все известные случаи выявляются в течение первых 5 лет жизни.

Причиной заболевания в большинстве случаев является мутация в генетическом материале. При этом необходимо наличие генетической обусловленности за счет наличия мутантной версии гена Rb, полученной по наследству. Вторая мутация, вызывающая появление опухоли, происходит в ретинобласте.

Существует небольшая вероятность, что у родителей, которые переболели ретинобластомой, могут родиться дети с отсутствием патологического изменения.

Отмечаются односторонние и двусторонние случаи ретинобластомы. По статистике для двусторонней формы вероятность наследственного происхождения заметно выше.

Симптомы заболевания включают боль в глазах, свечение зрачка, а также потерю зрения. Выявить их у маленького ребенка очень и очень трудно.

Диагностика обычно проходит в форме обследования под наркозом с применением УЗИ, КТ и МРТ. Достаточно распространенным приемом является биопсия красного костного мозга и спинномозговая пункция. По тяжести симптомов выделяется 5 групп.

Существует два эффективных метода лечения. При криотерапии и фотокоагуляции остается возможность сохранить и зрение, и сам глаз. Осложнения при их использовании возникают редко. Тем не менее, если возникнет рецидив, лечение потребуется повторить в той же форме. Обычно криотерапия используется в случаях, когда поврежден передний отдел сетчатки. Для заднего отдела более предпочтительным вариантом представляется фотокоагуляция.

Потребности людей с СПВ

Любой человек рано или поздно нуждается в оказании медицинской помощи, лечении различных заболеваний и укреплении своего иммунитета и здоровья в целом. Больные синдромом Прадера-Вилли не становятся исключением. Но зачастую пациенты встречаются со следующими барьерами на пути к здоровью:

1. Трудностями в общении и понимании с окружающими;
2. Недостаточной мобильности вследствие ожирения;
3. Расстройствами психики;
4. Малыми знаниями общества о заболевании;
5. Отсутствием специальных школ для детей с СПВ.

Диагностические мероприятия

Ранняя диагностика синдрома Прадера-Вилли и последующее лечение позволяют улучшить прогноз развития заболевания. Диагноз ставится, как правило, на основе клинических проявлений болезни, но на сегодняшний день часто используется генетическое тестирование, которое специалисты рекомендуют в первую очередь для новорожденных. Это обусловлено тем фактом, что у детей наличие синдрома определить намного труднее, поскольку невозможно проверить их способности, позволяющие проводить диагностику синдрома Прадера-Вилли по клиническим проявлениям. Генетическое тестирование проводится методом ДНК-метилирования с целью выяснения, присутствуют ли на 15 хромосоме отклонения, приводящие к возникновению заболевания. Данный способ диагностики синдрома Прадера-Вилли помогает выявить 97% случаев болезни. Стоит также отметить, что часто заболевание диагностируется неправильно, поскольку его нередко путают с синдромом Дауна, который встречается гораздо чаще. К тому же такой характерный признак синдрома Прадера-Вилли, как ожирение, может присутствовать также при синдроме Дауна. По этой причине огромное число случаев болезни остаются не выявленными.

Осложнения

Сам синдром Прадера-Вилли обычно не опасен для жизни человека. Своевременная терапия помогает людям дожить, как минимум, до 60 лет. Но если лечение отсутствует или назначено неверно, могут появиться следующие осложнения:

• Сердечная недостаточность;
• Сахарный диабет;
• Болезни позвоночника;
• Злокачественные опухоли, в т.ч. лейкозы;
• Заболевания органов дыхания и нервной системы, (особенно опасна остановка дыхания во время сна);
• Разрушение хрящей из-за избыточного веса.

Патогенез

Патогенез заболевания до настоящего времени остается малоизученным.

Существуют предположения, что ожирение, сопровождающее синдром Прадера – Вилли, обусловлено очень низкими процессами расщепления жиров (липолиза) и усиленным более чем в 10 раз синтезом жира из ацетата.

Гипогонадизм, развивающийся по гипогонадотропному типу, связывают с дисфункцией гипоталамуса (предположительно, патология затрагивает области вентромедиального и вентролатерального ядер). Данную теорию подтверждает эффективность лечения больных кломифеном, способствующим секреции гонадотропинов.

Свойственная больным гипопигментация кожи, волос и радужки объясняется снижением активности в волосяных фолликулах и в клетках, вырабатывающих меланин, тирозиназы – фермента, содержащего медь и катализирующего окисление фенолов.

Для 2-й фазы заболевания характерен дефицит СТГ (гормона роста), вызванный дисфункцией гипоталамуса.

Синдром Прадера – Вилли возникает благодаря импринтингу. Происходящая благодаря данному процессу детерминация экспрессии аллелей связана с их происхождением (всегда экспрессируется либо геном отца, либо геном матери). В результате отсутствия экспрессии альтернативной формы гена (отцовской) в фенотипе ребенка экспрессируется патогенная мутантная аллель матери.

Начало процесса импринтинга связано с процессом формирования гамет. В потенциально неактивной аллели генома эмбриона происходит метилирование цитозина и в ДНК образуются CpG-островки, которые состоят из пар гуанина (G) и метилированного цитозина (С). Благодаря метилированию в области промотора репрессируемого гена образуется абортивная (короткая, возникшая при преждевременном прекращении синтеза) РНК, необходимая для супрессии гена. Таким образом, посредством метилирования маркируется ген для импринтинга.

На возникновение однородительской дисомии оказывает влияние возраст матери (влияет на зачатия с трисомией или моносомией 15 хромосомы). Такие случаи объясняются материнским нерасхождением, при котором гомологичные хромосомы пары не расходятся, а направляются к одному полюсу клетки. После оплодотворения такой гаметы образуется зигота, содержащая нечетное число хромосом.

Лишняя хромосома до начала развития эмбриона во многих случаях подвергается удалению. Поскольку механизм удаления лишней хромосомы не учитывает ее происхождение, только в 66% случаев клетка избавляется от одной из материнских хромосом, а в остальных удаляется единственная отцовская.

Синдром Прадера – Вилли в 10 % случаев возникает в результате хромосомной перестройки (транслокации) в области критического для синдрома участка. Наблюдения за семьями больных с подобными транслокациями показали высокий риск рецидива (около 50 %) и зависимость фенотипа от пола передающего хромосомы родителя.

Фенотип синдрома Прадера – Вилли в 2 – 5 % случаев возникает при дефектах импринтинга. Дефекты, включающие разделение на 2 части центра импринтинга в пределах 15-й хромосомы (регион q11-q13), приводят к изменению эпигенотипа хромосомы одного из родителей. Данные дефекты часто связаны с делецией (утратой) центра импринтинга, а в некоторых случаях – с эпигенетической мутацией, которая не вызывает изменения последовательности нуклеотидов ДНК.

Во всех случаях выявленные дефекты приводят к изменениям в метилировании ДНК, нарушениям структуры хроматина и содержанию транскриптов данного гена в различных клетках.

Делеции в центре импринтинга связаны с 50%-ным риском рецидива (риск зависит от пола передающего аномалию родителя), а при отсутствии делеции риск рецидива невысок.

В настоящее время гены, которые затрагиваются геномным импринтингом в 15-й хромосоме (регион q11 -q13), выявлены лишь для синдрома Ангельмана. По предположениям ученых синдром Прадера – Вилли связан с генами в кластере некодирующих малых ядрышковых РНК ( snoRNAs ) либо с белок-кодирующими генами SNURF – SNRPN (расположен в области центра импринтинга) и Necdin.

Профилактика

Предотвратить врожденное заболевание невозможно, главное в этом случае – не допустить появления осложнений. Лечение синдрома следует начать как можно раньше, тогда ребенку будет проще приспособиться к обучению в школе и к жизни в обществе.

К профилактике заболевания можно отнести медико-генетические консультации семей, у которых есть предрасположенность к возникновению синдрома. Будущим родителям необходимо провести дородовое генетическое исследование, которое поможет определить особенности строения хромосом плода.

Чтобы улучшить жизнь ребенка с СПВ, следует обеспечить постоянное сотрудничество специалистов медицинских учреждений, родителей и самого малыша.

Как вас поддерживают мужья?

Марина А.: Без моего мужа и его поддержки я бы не справилась. Когда я узнала о диагнозе, позвонила ему и плакала, а он сказал: «Я не понимаю, почему ты так реагируешь, ничего страшного не случилось, мы со всем справимся». В тот момент он придал мне невероятных сил. Мой муж — моя самая большая опора. И у нас очень большая и любящая семья, она дарит непоколебимое чувство заботы и защиты, бесконечной любви и нежности. Роберт это однозначно чувствует.

Марина В.: Мой муж помогает мне и психологически, и физически. Всегда готов подхватить. Он очень активный с детьми, и им не страшно ничего в этой жизни. Он не относится к Кристине как к какому-то нездоровому ребёнку — точно так же играет, щекочет, подбрасывает. Но мы понимаем, что есть семьи, у которых такого нет, и мужчины уходят. Мы хотим показывать положительный опыт, что можно жить ещё и так.

Прогноз

Чаще всего прогноз непосредственно определяется наличием заболеваний сердца, органов дыхания, почек и состоянием работы эндокринной системы. По сформировавшейся статистике продолжительность жизни людей с синдромом Прадера-Вилли, проводивших недостаточно активное лечение, составляет около 30 лет. Но также известно много случаев, когда люди проживали 50-60 лет. Главное – состоять на учете у врача, выполнять его предписания, регулярно проходить все необходимые исследования.

Позитивное влияние некоторых делеций на жизнеспособность

Небольшие изменения делеционного характера могут существенно повлиять на выживание организма. К примеру, утрата гена, кодирующего белок CCR5-δ32, становится причиной невосприимчивости к вирусу иммунодефицита человека. Ученые предполагают, что эта мутация впервые появилась около 2,5 тысячелетий назад и с течением времени распространилась по территории Европы.

Имеющееся на сегодняшний день распределение отличается неравномерностью. Согласно статистическим данным, около 10% жителей европейских стран устойчиво к ВИЧ. Вместе с тем в скандинавских государствах этот показатель достигает 14-15 процентов. Русские и финны демонстрируют 16-процентный уровень устойчивости. В то же время для Сардинии частота равняется скромным 4 процентам.

Ряд ученых выдвинул гипотезу, что подобное распространение определяется прошедшими в средневековый период эпидемиями бубонной чумы. Вероятно, мутация в гене вызывает повышенную сопротивляемость этому заболеванию. Поэтому на территории тех стран, где прошлась «черная смерть», выжило больше людей с этим генотипом.

использованная литература

1. ^ аб
   «Синдром Прадера-Лабхардта-Вилли».
   Whonamedit?
   . В архиве с оригинала 21 августа 2021 г.. Получено 20 августа, 2016.
2. Кортес М., Ф .; Alliende R, MA; Barrios R, A; Куротто L, B; Санта-Мария V, L; Barraza O, X; Troncoso A, L; Мелладо S, C; Пардо В., Р. (январь 2005 г.). «[Клинические, генетические и молекулярные особенности у 45 пациентов с синдромом Прадера-Вилли]». Revista Médica de Chile
   .
   133
   (1): 33–41. Дои:10.4067 / s0034-98872005000100005. PMID 15768148.
3. ^ абcdежгчасяjkлмпо
   «Синдром Прадера-Вилли».
   Домашний справочник по генетике
   . Июнь 2014 г. В архиве с оригинала 27 августа 2021 г.. Получено 19 августа, 2021.
4. ^ абc
   «Есть ли лекарство от синдрома Прадера-Вилли (PWS)?».
   NICHD
   . 14 января 2014 г. В архиве с оригинала 27 августа 2021 г.. Получено 20 августа, 2021.
5. Тейтельбаум, Джонатан Э. (2007). На странице: Педиатрия
   . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 330. ISBN 9780781770453 .
6. ^ абcdежг
   «Каковы методы лечения синдрома Прадера-Вилли (PWS)?».
   NICHD
   . 14 января 2014 г. В архиве с оригинала 10 августа 2021 г.. Получено 20 августа, 2021.
7. ^ аб
   «Сколько людей страдают / подвержены риску синдрома Прадера-Вилли (PWS)?».
   NICHD
   . 14 января 2014 г. В архиве с оригинала 27 августа 2021 г.. Получено 20 августа, 2021.
8. «Синдром Прадера-Вилли (PWS): другие часто задаваемые вопросы». NICHD. 14 января 2014 г. В архиве с оригинала 27 июля 2021 г.. Получено 19 августа, 2021.
9. «Синдром Ангельмана». Генетический домашний справочник
   . Май 2015. В архиве с оригинала 27 августа 2021 г.. Получено 20 августа, 2021.
10. Миа, Мэри Мохан (2016). Классическая и молекулярная генетика
    . Американская академическая пресса. п. 195. ISBN 978-1-63181-776-2 . В архиве с оригинала от 11 сентября 2017 года.
11. Jorde, Lynn B .; Кэри, Джон С .; Бамшад, Майкл Дж. (2015). Медицинская генетика
    (5-е изд.). Elsevier Health Sciences. п. 120. ISBN 978-0-323-18837-1 .
12. «Клиника Майо, болезни и состояния». Синдром Прадера-Вилли, симптомы и причины
    . Получено 6 февраля, 2021.
13. ^ абcdе
    Кэссиди, Сюзанна Б. Дрисколл, Дэниел Дж (10 сентября 2008 г.). «Синдром Прадера – Вилли».
    Европейский журнал генетики человека
    .
    17
    (1): 3–13. Дои:10.1038 / ejhg.2008.165. ЧВК 2985966. PMID 18781185.
14. ^ аб
    Curfs LM, Fryns JP (1992). «Синдром Прадера-Вилли: обзор с особым вниманием к когнитивному и поведенческому профилю».
    Врожденные дефекты Ориг. Artic. Сер
    .
    28
    (1): 99–104. PMID 1340242.
15. ^ абc
    Кэссиди С.Б. (1997). «Синдром Прадера-Вилли».
    Журнал медицинской генетики
    .
    34
    (11): 917–23. Дои:10.1136 / jmg.34.11.917. ЧВК 1051120. PMID 9391886.
16. ^ абcd
    Удвин О. (ноябрь 1998 г.). «Синдром Прадера-Вилли: психологические и поведенческие характеристики». Связаться с семьей. Архивировано из оригинал 16 июля 2011 г.
17. Холм В.А., Кэссиди С.Б., Батлер М.Г., Ханчетт Дж. М., Гринсваг Л. Р., Уитмен Б. Б., Гринберг Ф. (1993). «Синдром Прадера-Вилли: консенсусные диагностические критерии». Педиатрия
    .
    91
    (2): 398–402. ЧВК 6714046. PMID 8424017.
18. Уиттингтон Дж., Холланд А., Уэбб Т., Батлер Дж., Кларк Д., Бур Х. (февраль 2004 г.). «Когнитивные способности и генотип в популяционной выборке людей с синдромом Прадера-Вилли». J Интеллект Disabil Res
    .
    48
    (Pt 2): 172–87. Дои:10.1111 / j.1365-2788.2004.00556.x. PMID 14723659.
19. Бур, H; Голландия, А; Уиттингтон, Дж; Батлер, Дж; Уэбб, Т; Кларк, Д. (12 января 2002 г.). «Психотическое заболевание у людей с синдромом Прадера Вилли из-за материнской однопородной дисомии хромосомы 15». Ланцет
    .
    359
    (9301): 135–6. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 07340-3. PMID 11809260. S2CID 21083489.
20. ^ абc
    «Каковы методы лечения синдрома Прадера-Вилли (PWS)?». В архиве из оригинала от 6 июля 2021 г.. Получено 16 июня, 2021.
21. ^ абc
    Нордквист, Кристиан (15 марта 2010 г.). «Что такое синдром Прадера-Вилли? Что вызывает синдром Прадера-Вилли?».
    Медицинские новости сегодня
    . MediLexicon International. В архиве из оригинала 16 января 2013 г.. Получено 4 декабря, 2012.
22. Cummings DE, Clement K, Purnell JQ, Vaisse C, Foster KE, Frayo RS, Schwartz MW, Basdevant A, Weigle DS (июль 2002 г.). «Повышенный уровень грелина в плазме при синдроме Прадера Вилли». Природа Медицина
    .
    8
    (7): 643–4. Дои:10,1038 / нм0702-643. PMID 12091883. S2CID 5253679.
23. Кларк DJ, Бур Х, Уэбб Т. (1995). «Общие и поведенческие аспекты PWS: обзор». Исследования психического здоровья
    .
    8
    (195): 38–49.
24. Кэссиди С.Б., Деви А., Мукаида С. (1994). «Старение в PWS: 232 пациента старше 30 лет». Proc. Генетический центр Гринвуда
    .
    13
    : 102–3.
25. Hered RW, Роджерс S, Zang YF, Biglan AW (1988). «Офтальмологические особенности синдрома Прадера-Вилли». J Педиатр офтальмол косоглазие
    .
    25
    (3): 145–50. PMID 3397859.
26. Бутинг, К; Сайто, S; Брутто, S; Диттрих, B; Шварц, S; Николлс, РД; Хорстхемке, Б. (апрель 1995 г.). «Унаследованные микроделеции при синдромах Ангельмана и Прадера-Вилли определяют центр импринтинга на хромосоме 15 человека». Природа Генетика
    .
    9
    (4): 395–400. Дои:10.1038 / ng0495-395. PMID 7795645. S2CID 7184110.
27. «Главный прорыв в понимании синдрома Прадера-Вилли, расстройства родительского импринтинга». Medicalxpress.com. В архиве из оригинала 28 апреля 2015 г.. Получено 18 июня, 2015.
28. Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Синдром Прадера-Вилли; PWS — 17627
29. de los Santos T., Schweizer J, Rees CA, Francke U (ноябрь 2000 г.). «Малая эволюционно консервативная РНК, напоминающая малую ядрышковую РНК C / D-бокса, транскрибируется с PWCR1, нового импринтированного гена в области делеции Прадера-Вилли, который высоко экспрессируется в мозге». Американский журнал генетики человека
    .
    67
    (5): 1067–82. Дои:10.1086/303106. ЧВК 1288549. PMID 11007541.
30. Cavaillé J, Buiting K, Kiefmann M, Lalande M, Brannan CI, Horsthemke B, Bachellerie JP, Brosius J, Hüttenhofer A (декабрь 2000 г.). «Идентификация специфичных для мозга и импринтированных генов малых ядрышек РНК, демонстрирующих необычную геномную организацию». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ
    .
    97
    (26): 14311–6. Bibcode:2000PNAS … 9714311C. Дои:10.1073 / pnas.250426397. ЧВК 18915. PMID 11106375.
31. «Синдром Прадера-Вилли — MeSH — NCBI». Национальный центр биотехнологической информации. Национальная медицинская библиотека США, n.d. Интернет. 1 ноября 2021 г. «Синдром Прадера-Вилли — MeSH — NCBI». В архиве с оригинала 3 ноября 2021 г.. Получено 1 ноября, 2016.>.
32. Кэссиди, SB; Дайкенс, Э (2000). «Синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана: сестринские запечатленные расстройства». Am J Med Genet
    .
    97
    (2): 136–146. Дои:10.1002 / 1096-8628 (200022) 97: 2 3.0.co; 2-v. PMID 11180221.
33. Рунте М., Варон Р., Хорн Д., Хорстхемке Б., Буйтинг К. (2005). «Исключение генного кластера HBII-52 C / D box snoRNA из основной роли в синдроме Прадера-Вилли». Hum Genet
    .
    116
    (3): 228–30. Дои:10.1007 / s00439-004-1219-2. PMID 15565282. S2CID 23190709.
34. Скрябин Б.В., Губарь Л.В., Сигер Б., Пфайфер Дж., Гендель С., Робек Т., Карпова Е., Рождественский Т.С., Брозиус Дж. (2007). «Делеция генного кластера мяРНК MBII-85 у мышей приводит к задержке послеродового роста». PLOS Genet
    .
    3
    (12): e235. Дои:10.1371 / journal.pgen.0030235. ЧВК 2323313. PMID 18166085.
35. Саху Т., дель Гаудио Д., Герман-младший, Шинави М., Петерс С.У., Персона Р.Э., Гарника А., Чунг С.В., Боде А.Л. (2008). «Фенотип Прадера-Вилли, вызванный отцовской недостаточностью для небольшого кластера ядрышковой РНК HBII-85 C / D box». Нат Жене
    .
    40
    (6): 719–21. Дои:10,1038 / нг.158. ЧВК 2705197. PMID 18500341.
36. Дин Ф., Ли Х. Х., Чжан С., Соломон Н. М., Кампер С. А., Коэн П., Франк У. (март 2008 г.). «Делеция SnoRNA Snord116 (Pwcr1 / MBII-85) вызывает дефицит роста и гиперфагию у мышей». PLOS ONE
    .
    3
    (3): e1709. Bibcode:2008PLoSO … 3.1709D. Дои:10.1371 / journal.pone.0001709. ЧВК 2248623. PMID 18320030.
37. Ding F, Prints Y, Dhar MS, Johnson DK, Garnacho-Montero C, Nicholls RD, Francke U (2005). «Отсутствие мяРНК Pwcr1 / MBII-85 критично для неонатальной летальности в моделях мышей с синдромом Прадера-Вилли». Геном мамм
    .
    16
    (6): 424–31. Дои:10.1007 / s00335-005-2460-2. PMID 16075369. S2CID 12256515.
38. de Smith AJ, Purmann C, Walters RG, Ellis RJ, Holder SE, Van Haelst MM, Brady AF, Fairbrother UL, Dattani M, Keogh JM, Henning E, Yeo GS, O’Rahilly S, Froguel P, Farooqi IS, Blakemore AI (июнь 2009 г.). «Делеция класса малых ядерных РНК HBII-85 (мяРНК) связана с гиперфагией, ожирением и гипогонадизмом». Гм. Мол. Genet
    .
    18
    (17): 3257–65. Дои:10.1093 / hmg / ddp263. ЧВК 2722987. PMID 19498035.
39. ^ аб
    Киллин, Энтони А. (2004). «Генетическое наследование».
    Принципы молекулярной патологии
    . Humana Press. п. 41. ISBN 978-1-58829-085-4 . В архиве с оригинала от 29 июня 2014 г.
40. Дэвис П.С., Эванс С., Брумхед С., Клаф Н., Дэй Дж. М., Лейдлоу А., Барнс Н. Д. (май 1998 г.). «Влияние гормона роста на рост, вес и состав тела при синдроме Прадера-Вилли». Arch. Dis. Ребенок
    .
    78
    (5): 474–6. Дои:10.1136 / adc.78.5.474. ЧВК 1717576. PMID 9659098.
41. Каррел А.Л., Майерс С.Е., Уитмен Б.А., Аллен Д.Б. (апрель 2002 г.). «Преимущества долгосрочной терапии GH при синдроме Прадера-Вилли: 4-летнее исследование». J. Clin. Эндокринол. Метаб
    .
    87
    (4): 1581–5. Дои:10.1210 / jc.87.4.1581. PMID 11932286.
42. Höybye C, Hilding A, Jacobsson H, Thorén M (май 2003 г.). «Лечение гормоном роста улучшает состав тела у взрослых с синдромом Прадера-Вилли». Clin. Эндокринол
    .
    58
    (5): 653–61. Дои:10.1046 / j.1365-2265.2003.01769.x. PMID 12699450. S2CID 6941937.
43. Шейманн, АО; Батлер, MG; Гураш, L; Cuffari, C; Клиш, З (январь 2008 г.). «Критический анализ бариатрических процедур при синдроме Прадера-Вилли». Журнал детской гастроэнтерологии и питания
    .
    46
    (1): 80–3. Дои:10.1097 / 01.mpg.0000304458.30294.31. ЧВК 6815229. PMID 18162838.
44. Твид, Кэтрин (сентябрь 2009 г.). «Шон Купер борется с синдромом Прадера Вилли». AOL Health. В архиве из оригинала от 9 сентября 2009 г.. Получено 9 сентября, 2009.
45. Мэри Джонс. «Пример из практики: катаплексия и SOREMP без чрезмерной дневной сонливости при синдроме Прадера Вилли. Это начало нарколепсии у пятилетнего ребенка?». Европейское общество технологов сна. В архиве из оригинала 13 апреля 2009 г.. Получено 6 апреля, 2009.
46. «Собака ест собаку». Csifiles.com. В архиве из оригинала от 4 июня 2009 г.. Получено 12 июня, 2009.
47. «Не могу перестать есть». Channel4.com. 2006 г. В архиве из оригинала 25 июля 2009 г.. Получено 12 июня, 2009.
48. «Экстремальный макияж: статьи для домашнего издания на AOL TV». Aoltv.com. В архиве из оригинала от 23 сентября 2015 г.. Получено 18 июня, 2015.
49. [1] В архиве 14 июля 2014 г. Wayback Machine