Мелатонин и COVID-19

Обнаружение мелатонина

В 1958 году команде профессора дерматологии из Йельского университета США Аарона Лернера удалось выделить из эпифизов коров новое соединение, которое при введении в кожу головастика, осветляло её. Вещество блокировало выработку меланоцитостимулирующего гормона, поэтому получило название «мелатонин».
Позже обнаружили, что открытое соединение синтезируется в организме преимущественно ночью. Это связали с суточными периодами покоя и бодрствования, и два десятилетия мелатонин считался только гормоном сна, регулирующим циркадные ритмы человека.

Клеточные часы — Нобелевская премия 2021

Хронобиология — наука, изучающая биологические ритмы, — выделяет дневные, приливные, недельные, сезонные и годовые ритмы. В этой статье мы затронем вопросы, связанные с циркадными (от лат. circa — «около, кругом» + dies — «день») ритмами. Циркадные ритмы возникли в результате ежедневных изменений освещенности, вызванных вращением Земли. Циркадные ритмы есть у цианобактерий, грибов, растений и животных. У человека можно наблюдать суточные изменения физиологических параметров: температуры тела, синтеза гормонов (например, кортизола) и ферментов, циклы сна и бодрствования [1], [2].

К середине ХХ века было накоплено уже много данных о циркадных ритмах, и поэтому темой ежегодного симпозиума по количественной биологии в Колд Спринг Харбор в 1960 году стали «Биологические часы». В следующие десятилетия случились главные события в исследовании молекулярных основ циркадных ритмов, за что в 2017 году Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [3].

На модели плодовой мушки ученые показали, что существуют гены, то есть физические носители информации, имеющие влияние не просто на признак (как, например, цвет человеческих глаз или окраска цветков фасоли), а на поведение целого организма — когда ложиться спать; сколько секунд петь брачную песню. Они выделили эти гены (per, tim, dbt) и научились вносить в них изменения, тем самым влияя на поведение. Им удалось распутать полный цикл реакций, которые происходят вокруг ядра и позволяют клетке вести свой собственный внутренний отсчет времени с помощью авторегуляции белковой машины.

Таким образом, на данный момент известно, что суточные ритмы организма поддерживаются работой внутренних клеточных часов. А как же факторы среды?

Выработка мелатонина

80% мелатонина вырабатывается эпифизом – шишковидной железой весом 100–125 мг, расположенной в головном мозге. Остальные 20% мелатонина вырабатывают особые клетки:

пищеварительного тракта;
бронхов и лёгких;
почек;
поджелудочной железы;
простаты и яичников;
сетчатки глаза, других органов и тканей.

Мелатонин вырабатывают даже клетки крови: эозинофилы и лимфоциты. Это открытие сделали в 1974 году советские ученые Натан Танфелевич Райхлин и Игорь Моисеевич Кветной.
Такой, «периферический», мелатонин не воздействует на суточные ритмы, работая исключительно на местном уровне.

Когда нужно обратиться в МЦ Алтимед?

Обращаться за помощью в медицинский центр Алтимед необходимо при появлении явных признаков нехватки мелатонина:

Проблемы со сном — если вы страдаете бессонницей, легко просыпаетесь посреди ночи или испытываете проблемы с засыпанием, если вам не часто снятся сны во время, у вас поверхностный или тревожный сон и тревожное мышление по ночам — это основные признаки низкого мелатонина, хотя уровень кортизола также может быть виноват. Фактически, уровни кортизола и мелатонина имеют обратную зависимость друг от друга в организме.
Изменения настроения. Если вам не хватает внутреннего покоя, вы всегда беспокоитесь, страдаете от сезонного аффективного расстройства или депрессии или всегда на грани эмоций и всегда раздражительны, возможно, у вас низкий уровень мелатонина. Мелатонин превращается в серотонин, нейромедиатор, уровень которого повышается при приеме некоторых антидепрессантов.
Симптомы менопаузы — приливы, учащенное сердцебиение, утренняя депрессия и нерегулярные циклы, как полагают, улучшаются с помощью добавок мелатонина.
Симптомы низкого уровня гормона щитовидной железы. Мелатонин способствует преобразованию тироксина (Т4) в активный трийодтиронин (Т3), который дает вам энергию и выделяет тепло. Фактически, мелатонин и тиреотропный гормон происходят из шишковидной железы. Таким образом, симптомы гипотиреоза могут указывать на низкий уровень мелатонина.
Кишечные симптомы, такие как боль, гиперактивность и кишечные спазмы, также могут указывать на низкий уровень мелатонина.

Действие мелатонина

«Гормон сна»
начинает вырабатываться в промежутке от 20 до 22 часов (у «жаворонков» раньше, у «сов» – позже). Концентрация мелатонина достигает пика с полуночи до двух часов ночи, а к шести-семи часам утра падает до минимального уровня.

Как работает мелатонин

Поглощает свободные радикалы – нестабильные молекулы, которые повреждают органы и ткани, приводят к снижению иммунитета, развитию новообразований и сердечно-сосудистых болезней.
Является самым сильным природным иммуномодулятором, восстанавливает повреждённые клетки, предотвращает болезни, в том числе – онкологические.
Оказывает выраженное хронобиотическое действие: регулирует суточные и сезонные биоритмы.
Способствует засыпанию, отвечает за спокойный восстановительный сон, приносящий естественный отдых.
Регулирует работу эндокринной системы, нормализует температуру тела.
Действует как антидепрессант и предотвращает возникновение некоторых психических расстройств.
Замедляет темпы старения, увеличивает продолжительность жизни.

Что понижает уровень мелатонина?

Возраст. После 45-50 лет выработка естественного мелатонина снижается.
Свет. Шишковидная железа способна вырабатывать мелатонин только в темноте. Если ночью включено освещение, производство гормона замедляется вплоть до полной остановки. Снижают синтез мелатонина свечение экранов мобильного телефона, планшета, ноутбука, компьютера или телевизора.
Курение.
Употребление алкогольных или кофеинсодержащих напитков.
Приём нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), витамина В12, некоторых других лекарств.

Что повышает выработку мелатонина?

Отсутствие света в момент отхода ко сну
Кальций
Магний
Витамин В6
Никотиновая кислота.

Чем опасна нехватка мелатонина

Нехватка мелатонина опасна для организма. Гормон выполняет ряд функций, а также отражается на общем самочувствии человека. Эксперты рекомендуют тщательно следить за здоровьем и уровнем мелатонина. Его нехватка, это:

проблемы с засыпанием;
общее нарушение гормонального фона;
постоянная усталость;
склонность к депрессивным состояниям;
слабый иммунитет;
нарушение со стороны эндокринной системы;
нарушение в работе головного мозга;
ослабление костной ткани;
скачки артериального давления;
вероятность развития психических заболеваний.

Уровень мелатонина влияет и на общую массу тела. Его дефицит – это прямой путь к набору лишнего веса.

Применение синтетических аналогов мелатонина в медицине

Чаще всего препараты мелатонина используют для лечения различных нарушений сна. Проведённые исследования доказывают эффективность мелатонина при острой бессоннице: уменьшается время засыпания, улучшается качество ночного сна и его продолжительность.
Приём мелатонина оправдан при хронобиологических нарушениях, когда человек часто меняет часовые пояса или работает по сменному графику с чередованием ночных и дневных смен.

Препараты «гормона сна» нельзя применять как привычное снотворное средство. Они помогают только при сбоях, обусловленных снижением продукции мелатонина. В других случаях эффекта не будет.

Мелатонин не назначают при:

хронической бессоннице;
сохранении суточной секреции собственного мелатонина;
нормальных биологических ритмах.

Медицинские препараты с мелатонином

Быстро восстановить уровень гормона помогут медицинские препараты. Мелатонин в таблетках – это распространенная форма приема лекарств. Но, использование медикаментов осуществляется только по показаниям, после определения уровня гормона в организме. С этой целью проводится комплексная диагностика.

Таблетки для сна с мелатонином находятся в открытом доступе, но употреблять их без консультации специалиста недопустимо. Существует ряд более естественных процессов, позволяющих нормализовать уровень гормона в организме. Включая импульсное воздействие на активные точки. Медицинский центр Алтимед специализируется на ликвидации дефицитов гормонов с применением современного оборудования, функционирующего на различных частотах.

БАД или лекарство?

До сих пор среди врачей нет единого мнения: считать мелатонин лекарством или биологически активной добавкой (БАД).
В США

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) не одобрило его для использования в медицинских целях, поэтому там мелатонин продаётся без рецепта, как пищевая добавка.
В странах Евросоюза и в Австралии
мелатонин считается лекарством, продаётся по рецепту и используется для лечения бессонницы у детей, подростков и лиц, старше 55 лет.

В России

зарегистрированы лекарственные формы препарата и БАДы, приобрести их можно в аптеках и магазинах спортивного питания без рецепта.

Мелатонин применяется в качестве вспомогательной терапии при:

язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;
гипертонической болезни;
болезни Альцгеймера и иных нарушениях памяти;
депрессиях и других заболеваниях.

Исследования фармакологической активности и эффективности мелатонина продолжаются. На сегодняшний день опубликовано более 26 тысяч научных работ, каждая из которых открывает новые страницы использования удивительного вещества.

Риски при приеме мелатонина

Мелатонин считается безопасным при краткосрочном применении — например, для восстановления режима сна. Даже прием однократных экстремальных доз маловероятно навредит. Данных о длительном приеме пока недостаточно, чтобы считать его полностью безопасным, но рисков немного. Вот те, которые стоит иметь в виду.

У мелатонина есть побочные эффекты.
Головная боль, головокружение, дневная сонливость и тошнота редко, но случаются. Они могут быть индивидуальной реакцией или следствием слишком большой дозировки (выше 3 мг). Еще мелатонин неизбежно вызывает сонливость сразу после приема, поэтому лучше избегать вождения или работы с механизмами в течение пяти часов после приема добавки.
Мелатонин может повлиять на действие лекарств.
Список препаратов, которые лучше не принимать вместе с добавкой, довольно длинный. Антикоагулянты, антитромбоцитарные препараты и любые добавки, которые снижают свертываемость крови, в сочетании с мелатонином увеличивают риск кровотечения. Антидепрессанты и гормональные контрацептивы — вызывают чрезмерную сонливость и могут усугубить побочные эффекты. Лекарства от диабета — могут хуже работать, потому что мелатонин снижает чувствительность к инсулину и его выработку. Хуже действуют и противосудорожные препараты, и иммунодепрессанты. Так что если принимаете лекарства, перед покупкой мелатонина стоит посоветоваться с врачом.
Состав добавки не всегда соответствует этикетке.
Производство пищевых добавок регулируют не так строго, как лекарств. В результате они могут не содержать мелатонин вообще или содержать его не в том количестве, что указано на упаковке. В 2017 году исследователи проверили 31 добавку мелатонина и обнаружили, что содержание мелатонина не соответствовало этикетке в пределах 10% от заявленной на этикетке более чем в 71% добавок. 26% добавок также содержали серотонин, превышение уровня которого чревато серотониновым синдромом — редкой, но опасной токсической реакцией.
Дозировку подобрать не так-то просто.
Мозг вырабатывает за ночь меньше 0,1 г мелатонина. В добавках же мелатонина обычно гораздо больше: 2–12 мг. Это количество кажется чрезмерным. Особенно — в контексте исследований, в которых мелатонин снижал чувствительность к инсулину и его выработку.

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, заставила учёных активно изучать влияние мелатонина на течение этого заболевания. В результате привычный «регулятор сна» стал использоваться в комплексе средств вспомогательной терапии COVID-19. Осенью 2020 года его даже применяли для лечения президента США Дональда Трампа. Официальные отзывы об использовании мелатонинаСША.
Электронная научная библиотека medRxiv в октябре 2021 года разместила отчёт о научно-исследовательской работе, в которой было изучено 800 случаев заболевания тяжёлой формой COVID-19. Выяснилось, что пациенты, изначально имевшие высокий уровень собственного мелатонина, и те, кто получал гормон в виде лекарственного препарата, достоверно чаще выживали в реанимации. Мелатонин повышал шансы на выздоровление, как при коронавирусной, так и любой другой инфекции, поражающей лёгкие.

Канада и Аргентина.

Работа опубликована в журнале Diseases в ноябре 2021 года. Совместное исследование Университета Торонто и Папского католического университета показало, что заболевание у пожилых людей может протекать тяжелее в связи со сниженным содержанием мелатонина. Мелатонин в адекватных дозах предотвращает развитие агрессивной формы COVID-19, а также поддерживает действие антикоронавирусной вакцины.

Бразилия.

Данные размещены журналом Melatonin Research в начале 2021 года. Учёные из Университета Сан-Паулу доказали, что мелатонин, который вырабатывают клетки альвеол лёгких, становится барьером для коронавируса. Возможно поэтому люди с высоким уровнем мелатонина не заражаются ковидом или переносят болезнь легко. Регина Пекельман, автор исследования, уверена, что применение назальных капель или спрея с мелатонином — эффективное средство для борьбы с COVID-19.

Чтобы попасть в организм человека, вирусы SARS-CoV-2 должны связаться с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), расположенными на поверхности клеток легких. Только соединившись с ACE2, коронавирусы проникают в клетку и начинают размножаться, приводя к болезни.

Мелатонин снижает количество свободных рецепторов ACE2, в результате количество связей вируса с ферментом снижается, что приводит к поражению минимального количества клеток, а значит коронавирусная инфекция будет протекать в лёгкой форме.

Дополнительно мелатонин уменьшает воспалительную реакцию в месте проникновения вируса и контролирует иммунный ответ, не давая развиться «цитокиновому шторму». А так как именно бурная цитокиновая реакция и приводит к фатальному результату, её подавление повышает шансы пациента выжить и избежать серьёзных осложнений.

В нашей стране

пока не накоплен достаточный научный опыт, подтверждающий тот факт, что мелатонин предотвращает тяжёлое течение COVID-19, да и механизм действия мелатонина на организм человека ещё недостаточно изучен. Однако эмпирический опыт даёт обнадёживающие результаты и свидетельствует в пользу положительного влияния мелатонина на исход COVID-19.

Препараты мелатонина отпускаются в России без рецепта, но не стоит принимать их без очной консультации с доктором ни для коррекции нарушений сна, ни для профилактики или лечения COVID-19.

Секреция мелатонина

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — вещество, открытое американским дерматологом А. Лернером. В организме позвоночных животных небольшие количества мелатонина выделяются сетчаткой глаз и значительные — некоторыми клетками слизистой кишечника, но главным источником системного мелатонина является эпифиз. Мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Ритм его секреции эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень указанного гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2:00—3:00), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Циркадианный ритм выработки мелатонина эпифизом задается супрахиазматическим ядром таламуса (СХЯ) в зависимости от уровня освещенности [1—2].

Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма. Центральные мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2 сосредоточены преимущественно в СХЯ, в котором мелатонин действует по принципу обратной негативной связи. Кроме того, наличие МТ1- и МТ2-рецепторов в сосудах, адипоцитах, печени, поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон—бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов и функционирования внутренних органов. Нарушение циркадианного ритма синтеза мелатонина приводит к развитию десинхроноза, который проявляется в рассогласовании суточных ритмов в работе разных функциональных систем и развитию целого ряда заболеваний.

Лабораторная диагностика

В среднем в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина. В крови человека более 80% циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Период полужизни мелатонина в организме человека составляет, по разным данным, от 30 до 50 мин. Инактивация мелатонина происходит главным образом в печени, где под воздействием системы микросомальных окислительных ферментов он превращается в 6-оксимелатонин (6-оксиМТ). Большая часть 6-оксиМТ выводится с мочой и калом в виде сульфатного конъюгата 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ).

В настоящее время в клинической лабораторной диагностике существуют методы с аналитическими характеристиками, позволяющими определять как содержание мелатонина в плазме и слюне, так и его производного 6-СОМТ в моче. Вследствие выраженных почасовых колебаний уровня мелатонина в крови и быстром распаде мелатонина (период полувыведения не более 50 мин), объективная оценка его содержания возможна только при постановке катетера и многократном заборе крови в течение суток, что не может быть рекомендовано для широкого применения в клинической практике. В связи с этим наиболее широко в настоящее время применяется оценка содержания основного метаболита мелатонина 6-СОМТ в моче. Учитывая выраженную зависимость синтеза мелатонина от времени суток, принято оценивать концентрацию или экскрецию 6-СОМТ отдельно в ночной и дневной порциях мочи.

Стандартизация преаналитического этапа определения метаболитов мелатонина в моче должна стать обязательной процедурой при использовании этого теста в диагностических целях. Данные об экскреции 6-СОМТ могут стать основанием для определения дополнительных показаний к назначению мелатонина при лечении инсомнии и других заболеваний. В оценке метаболизма мелатонина в клинической практике, кроме уровня ночной экскреции его метаболитов, важными могут оказаться уровень дневной, ночной и вечерней экскреции и соотношение этих параметров.

Индивидуальные колебания

Сложность в интерпретации полученных данных по экскреции мелатонина у пациентов связана с большим разбросом индивидуальных значений. Выраженные индивидуальные колебания уровня мелатонина среди здоровых испытуемых связывают с вариабельностью размеров шишковидной железы. Данные аутопсии выявили значительную вариабельность размеров шишковидной железы, достигающую 20-кратных различий между пациентами [3]. Такие же значительные колебания в уровне секреции мелатонина отмечались многими исследователями [4—5] у здоровых испытуемых. Исследование [6] соотношения размеров шишковидной железы с количеством 6-СОМТ в утренней порции мочи у 122 мужчин в возрасте 75±2,2 года с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявило сильную корреляцию объема паренхимы с уровнем 6-оксиМТ, при значительной вариабельности как объема паренхимы (от 65 до 503 мм3), так и концентрации мелатонина в утренней порции мочи (21±16 нг/мл). Зависимости между секрецией мелатонина и наличием кист или кальцификатов в шишковидной железе выявлено не было. Единственным значимым для синтеза мелатонина явился объем паренхимы, состоящий из активных пинеалоцитов. В другом исследовании была показана [7] значимая связь между объемом паренхимы и количеством 6-СОМТ в суточной моче. Важным выводом этих исследований явилось доказательство связи уровня секреции мелатонина с объемом паренхимы, а не объемом всей шишковидной железы, которая может включать как кисты, так и кальцификаты. Эта зависимость осталась значимой после исключения влияния возраста, наличия инсомнии, индекса массы тела.

Факторы, определяющие снижение синтеза мелатонина шишковидной железой

Возраст.

Синтез мелатонина шишковидной железой быстро нарастает у новорожденного, достигая максимума к 2—4 годам. Резкое снижение синтеза мелатонина происходит в пубертатном периоде и затем отмечается его медленное прогрессивное снижение в течение жизни (см. рисунок).

Снижение синтеза мелатонина с возрастом (по [43]). По оси абсцисс — возраст пациентов (годы); по оси ординат — уровень мелатонина (нг/мл). Прогрессивное снижение синтеза мелатонина при нормальном старении связывают с уменьшением объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифицированием, дегенерацией СХЯ, гормональными перестройками в организме. Отмечается преимущественное снижение синтеза ночного мелатонина с достаточно большими индивидуальными колебаниями.
Вредные привычки.

Снижение уровня мелатонина выявлено у активных курильщиков [8]. Употребление алкоголя также снижает синтез мелатонина и вызывает нарушения сна [9].

Лекарственные средства.

Многие лекарственные средства, широко используемые в современной медицине, значительно снижают синтез эндогенного мелатонина. В этот перечень входят бета-блокаторы [10, 11], бензодиазепины [12], нестероидные противовоспалительные средства [13, 14]. Наиболее значимым для секреции мелатонина является прием бета-блокаторов, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50%. Именно снижение синтеза мелатонина является одной из важнейших причин развития инсомнии при приеме этих лекарственных средств.

Освещенность.

Другим важным фактором, определяющим снижение синтеза мелатонина шишковидной железой является освещенность. При сохранении даже незначительного внешнего освещения в вечернее и ночное время (включенный компьютер, огни наружной рекламы, ночник) секреция мелатонина будет нарушена. Оценка концентрации мелатонина в крови во время сна у здоровых показала снижение синтеза мелатонина более чем на 50% при сне с сохраненным светом по сравнению со сном в темноте. Выявлена также значимая разница в синтезе мелатонина в зависимости от интенсивности освещенности комнаты перед сном [15].

Характерная для современной жизни искусственная иллюминация в ночное время тормозит синтез эндогенного мелатонина. По данным многочисленных исследований, прогрессивное увеличение освещенности в ночное время наносит серьезную угрозу здоровью жителям Земли. Нарушение циркадианной динамики синтеза мелатонина, связанное с освещенностью и работой в ночное время, проявляется десинхронозами, которые повышают риск развития различных соматических, нейродегенеративных и онкологических заболеваний [1, 16].

Расстройства цикла сон—бодрствование.

Расстройства цикла сон—бодрствование включают: синдром задержки фазы сна, синдром опережающей фазы сна, расстройство цикла при сменной работе и при смене часовых поясов (jet lag). Мелатонин играет ведущую роль в лечении этих расстройств сна.

Синдром задержки фазы сна — расстройство, при котором привычное время сна задерживается по отношению к желаемому и принятому в социальной среде не менее чем на 2 ч, что определяется по жалобам пациента на невозможность заснуть и трудности при пробуждении в желаемое или назначенное время суток. Позднее засыпание сопровождается мучительным утренним пробуждением и сонливостью в первой половине дня. Распространенность синдрома максимальна среди подростков и составляет 7—16%. Показана роль генетических факторов в развитии этого синдрома. Характерным является сдвиг синтеза эндогенного мелатонина на более позднее, чем в норме время. Лечение включает прием мелатонина за 1 ч до желаемого сна и использование фототерапии при пробуждении.

Синдром опережающей фазы сна — нарушение, при котором привычное время сна наступает раньше, чем желаемое или принятое в социальной среде, не менее чем на 2 ч, что определяется по жалобам пациента на сильную тягу ко сну в вечернее время и раннее окончательное пробуждение. Распространенность этого синдрома не превышает 1% среди лиц среднего возраста. В лечении используется хронотерапевтический подход.

Расстройство цикла сон—бодрствование при сменной работе — состояние, характеризующееся симптомами инсомнии и дневной сонливости, которое возникает в связи со сменным графиком труда. Проявление расстройства зависит от графика труда. Необходимо соблюдать рекомендации по гигиене сна и организовывать максимально возможную продолжительность сна в условиях сменной работы. Медикаментозная терапия включает использование мелатонина при необходимости спать в дневное время, фототерапию и психостимуляторы для уменьшения сонливости при необходимости работать в ночное время.

Расстройство цикла сон—бодрствование при смене часовых поясов (jet lag) — состояние, проявляющееся симптомами инсомнии, избыточной дневной сонливостью и нарушением дневного функционирования, которые возникают при быстром перемещении через 2 и более часовых поясов. Причиной развития расстройства является несоответствие деятельности внутреннего пейсмейкера с локальным временем. Выраженность дискомфорта, который человек чувствует после перелета, зависит от направления перемещения, возраста, хронотипа. При перелете в восточном направлении возникают трудности засыпания, при перелете в западном направлении — необходимость ложиться спать позже, что переносится легче. Обычно симптомы держатся не более 2—3 сут, пока происходит адаптация к новому часовому поясу. При недостаточной адаптации к новым условиям рекомендуется использование Z-гипнотиков. Другим средством, облегчающим фазовый сдвиг, является мелатонин.

Заболевания, при которых доказана эффективность лечения мелатонином

Сахарный диабет и метаболический синдром.

Прогрессивный рост распространенности ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа последние 50 лет часто связывают со снижением физической активности и неправильным, избыточным питанием. Однако все больше данных свидетельствует о решающей роли дефицита сна и десинхроноза в развитии этих состояний. Показано [17], что метаболический синдром и сахарный диабет ассоциированы с окислительным стрессом, активацией провоспалительных цитокинов, протромботических медиаторов и снижением ночной секреции мелатонина. Оценка концентрации 6-СОМТ в первой утренней порции мочи у пациентов без диабета и дальнейшее 12-летнее наблюдение за ними показало достоверно более низкий исходный уровень 6-оксиМТ у пациентов с последующим развитием сахарного диабета 2-го типа (1910 [340; 7980]) мг/дл по сравнению с группой без развития диабета (2410 [430; 9922] мг/дл,
p
=0,02). Исключение влияния других факторов позволило доказать наличие независимой ассоциации между сниженной секрецией мелатонина и развитием сахарного диабета 2-го типа.

Добавление мелатонина к стандартной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета показало свою эффективность в снижении артериального давления, нормализации обмена липидов, углеводного обмена [18, 19].

Онкологические заболевания

. Эпидемиологические исследования показали, что десинхроноз, вызванный работой в ночное время, повышает риск развития рака молочной железы и предстательной железы, прямой кишки, легкого. Немелкоклеточный рак легкого — ведущая причина смерти от рака во всем мире. Рак легких составляет около 13% от всех диагностированных злокачественных новообразований. Более чем в 85% случаев рак легких классифицируется как немелкоклеточный, при котором 5-летняя выживаемость составляет только 15,9%. Оперативное лечение и химиотерапия показывают низкую эффективность. Данные об антиканцерогенных свойствах мелатонина [20] и снижение его уровня у пациентов с раком легкого [21] послужили обоснованием для назначения мелатонина. Ряд клинических исследований [22, 23] убедительно свидетельствует, что добавление мелатонина к стандартной химиотерапии значительно повышает эффективность лечения, уменьшает побочные эффекты химиотерапии, улучшает качество жизни и увеличивает 5-летнюю выживаемость. Во всех исследованиях применяли высокие дозы мелатонина — 20 мг/сут.

Нейродегенерация и мелатонин

. Многочисленные нейродегенеративные заболевания, среди которых наибольшее внимание приковано к болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, сопровождаются различными нарушениями сна. Более того, дефицит сна имеет существенное значение для прогрессирования деменции, так как дренажная функция и удаление продуктов обмена из головного мозга, в том числе амилоида, происходят преимущественно во сне [24]. Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний связано также с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Наличие у мелатонина выраженных антиоксидантных свойств, а также способности избирательно накапливаться в мембранах митохондрий, нормализуя их работу, рассматривается как ведущий механизм нейропротективного действия мелатонина при болезни Альцгеймера [25]. Исследования по изучению секреции мелатонина при болезни Альцгеймера малочисленны и свидетельствуют об отсутствии корреляции между болезнью Альцгеймера, нарушением сна и уровнем секреции 6-оксиМТ [26]. В то же время показано, что длительный (1—4 мес) прием мелатонина в дозах от 3 до 9 мг способствует нормализации сна и имеет потенциальное положительное влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [27, 28].

Отдельного упоминания заслуживает нарушение сна в виде расстройства поведения в фазу быстрого сна (РПБС). РПБС проявляется различной двигательной и речевой активностью. Двигательная активность варьирует от отдельных вздрагиваний до сложных агрессивных форм с толканием, хватанием предметов, что может приводить к травматизации как самого пациента, так и партнера по постели. Двигательная активность часто сопровождается речевой продукцией. В отличие от снохождения, пациенты не покидают кровать, глаза их закрыты. Эпизоды возникают преимущественно во второй половине ночи, во время быстрого сна, и характер двигательной и речевой продукции отражает характер сновидений.

Распространенность РПБС в популяции составляет 1—2%, возникает преимущественно в возрасте старше 50 лет. Выделяют идиопатическое РПБС и вторичное, развивающиеся у пациентов с синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), аутоиммунными заболеваниями (нарколепсия, лимбический энцефалит), с очаговыми поражениями ствола мозга (инсульт, рассеянный склероз), при абстиненции и отмене ряда психотропных средств (антихолинергических и серотонинергических). Так как почти у всех пациентов с идиопатическим РПБС в дальнейшем развивается нейродегенеративное заболевание, эта категория заболевания тоже может быть отнесена к вторичным.

Препаратом выбора при лечении РПБС является клоназепам в дозе 0,5—2,0 мг, прием за 30 мин до сна (уровень А). Клоназепам значительно снижает двигательную активность и травматизм, связанный с РПБС. Ограничениями для использования являются наличие деменции, нарушений походки и синдрома обструктивного апноэ сна, поскольку клоназепам может усиливать эти проявления.

Мелатонин в дозе 3—12 мг применяется для лечения РПБС (уровень В). Его эффективность в контроле как первичного, так и ассоциированного с синуклеинопатиями РПБС меньше, чем у клоназепама, но больше, чем у других используемых средств. Мелатонин может быть препаратом выбора при лечении РПБС у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушениями походки и синдромом обструктивного апноэ сна [29]. Он может назначаться как изолированно, так и в сочетании с клоназепамом.

Инсомнии и мелатонин.

Инсомнии — повторные нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна и проявляющиеся нарушением дневной деятельности разного вида. Нарушения сна наряду с головными болями и дорсалгиями являются наиболее частыми жалобами при обращении к неврологу. По эпидемиологическим данным, инсомния встречается у 28—45% населения в мире и в 50% случаев является важной проблемой, требующей лечения. При этом 1,5—3% популяции постоянно и 25—29% эпизодически принимают снотворные препараты.

Наступление сна и его отдельных стадий связано с деятельностью сложной сети нервных структур, функционирующей с помощью различных нейромедиаторных систем, среди которых важную роль отводят мелатонину. Эти представления позволяют предположить возможный дефицит эндогенного мелатонина у пациентов с инсомниями и обосновывают назначение экзогенного мелатонина.

В настоящее время имеется большое количество исследований, свидетельствующих об эффективности использования мелатонина с целью улучшения качества и эффективности сна. Эффективность препаратов мелатонина при инсомнии подтверждена как в зарубежных [30—32], так и в отечественных [33] исследованиях. Показано [34], что длительное применение не сопровождается снижением эффективности или развитием серьезных нежелательных явлений. Проведение метаанализа клинических испытаний применения экзогенного мелатонина [35] доказало его эффективность в лечении инсомнии. Были получены данные о значимом снижении времени наступления сна у пациентов с первичными расстройствами сна, получавшими экзогенный мелатонин по сравнению с группой плацебо.

Следует отметить, что в подавляющем количестве исследований критерием включения было наличие инсомнии вне зависимости от уровня эндогенного мелатонина. Исследования экскреции 6-СОМТ у пациентов с инсомнией малочисленны и результаты их противоречивы. В ряде исследований было показано снижение экскреции 6-СОМТ в ночной порции мочи у пациентов с инсомнией по сравнению с контролем [36—38], однако в других работах такой связи обнаружено не было [39—40]. Наиболее значительное снижение экскреции 6-СОМТ в ночной порции выявлено у пациентов с инсомнией в возрасте старше 55 лет. G. Hajak и соавт. [41, 42] в своих исследованиях получили низкий уровень мелатонина у пациентов с длительно существующей инсомнией (более 5лет) по сравнению с пациентами с непродолжительной инсомнией (менее 5 лет). Был сделан вывод, что, возможно, уровень мелатонина связан с продолжительностью нарушений сна. Показано [31] более значимое снижение экскреции 6-СОМТ у пациентов с инсомнией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

У пациентов с сочетанием кардиоваскулярной патологии и инсомнии диагностика экскреции 6-СОМТ приобретает дополнительное значение, так как известно, что снижение синтеза мелатонина связано не только с развитием инсомнии, но и ассоциировано с риском развития сахарного диабета и артериальной гипертензии. Выявление снижения 6-оксиМТ у этих пациентов и назначение мелатонина в этом случае будут иметь значение как для лечения инсомнии, так и кардиоваскулярного заболевания.

Заключение

Мелатонин обладает широким терапевтическим потенциалом, нормализуя циркадианные ритмы и проявляя свои антиоксидантные, противовоспалительные, аналгезирующие и противоканцерогенные свойства. Отсутствие у мелатонина значимых побочных эффектов в отличие от снотворных препаратов определяет широкие возможности его использования.

До недавнего времени на фармацевтическом рынке России было только два препарата мелатонина зарубежных производителей (мелаксен и циркадин). В 2021 г. на рынок был выведен российский препарат соннован, содержащий 3 мг мелатонина. Соннован рекомендуется принимать в качестве снотворного по 3 мг за 30—40 мин перед сном, в качестве адаптогена при смене часовых поясов за 1 сут до перелета и в последующие 2—5 сут по 3 мг за 30—40 мин до сна. Важно подчеркнуть, что мелатонин является регулятором циркадианных ритмов и поэтому рекомендация приема за 30 мин до сна должна быть дополнена рекомендацией приема в одно и то же время.

Наибольшая эффективность мелатонина при лечении хронической инсомнии отмечена у пациентов старше 55 лет, лиц, принимающих бета-блокаторы, у больных с длительностью инсомнии более 5 лет и у пациентов со снижением ночного синтеза мелатонина.

Инсомния часто наблюдается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом, нейродегенеративными и онкологическими заболеваниями. Мелатонин должен быть препаратом выбора и в этих случаях, так как он оказывает нормализующее влияние не только на сон, но и на основное заболевание.

Публикация поддержана ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия).

*e-mail Зыбина Н.Н. https://orcid.org/0000-0002-5422-2878br />Тихомирова О.В. https://orcid.org/0000-0003-4722-0900

Публикации на тему месяца «Как побороть постковидный синдром»

Восстановление легких после коронавируса
Восстановление обоняния после коронавируса
Восстановление памяти после перенесённого коронавируса
Преодолеваем психические расстройства при постковидном синдроме
Переживаем COVID. Как пандемия коронавируса влияет на психическую деятельность
Постковидный скрининг — обследование после перенесенной новой коронавирусной инфекции
Как вернуть пищеварение в норму после коронавируса?
Потеря обоняния при COVID-19 — советы врача оториноларинголога
Рекомендации кардиолога после перенесенного COVID-19
Коронавирус оказался «злопамятным» — что важно знать
Постковидный синдром: программа диагностики и регресса постковидной симптоматики. Как справиться с долгосрочными симптомами Long COVID

Как проверить, подходят ли вам таблетки мелатонин?

Подобранное врачом лекарство вам помогает, если вы:

быстро засыпаете и крепко спите;
стали спокойнее, перестали раздражаться по пустякам;
чувствуете активность и бодрость;
узнали, что новообразования перестали активно расти.

Чтобы получить наглядные доказательства, сделайте фото до начала приема мелатонина и после его окончания. Если на второй фотографии вы будете выглядеть свежее и даже моложе, курс явно пошел вам на пользу. Высыпайтесь и будьте здоровы!