Виды, причины, диагностика и лечение гранулемы у детей

Что такое кольцевидная гранулема?

Кольцевая гранулема — это распространенное заболевание кожи, при котором имеются гладкие обесцвеченные бляшки. Бляшки очерчены, пальпируемые очаги поражения более 1 см в диаметре; большинство бляшек приподняты. Бляшки могут образовываться в результате срастания папул. Большинство бляшек приподняты, но они также могут быть утолщенными участками, не будучи заметно поднятыми над поверхностью кожи. Они могут иметь четко очерченные или плохо очерченные границы. Они обычно утолщены и имеют кольцевидную форму. Кольцевая гранулема более правильно известна как некробиотический папулез. Существует несколько клинических паттернов.

Патогенез

Патологический процесс может длиться несколько месяцев, а то и несколько лет. Начинается он предположительно с лимфоцитарной иммунной реакции, приводящей к активации макрофагов и деградации соединительной ткани, опосредованной цитокинами, что приводит к формированию лентикулярной папулы, имеющей ясно выраженное несколько атрофичное западение в центральной части, которая разрастается с ремитирующей прогрессией, то ускоряясь, то замедляясь в росте.

Сама кольцевидная гранулема — это бляшка размером 5 кв.см и более, несколько возвышающаяся над поверхностью здорового кожного покрова и только в центре выравнивающаяся по тону с ним. Кожа легко собирается в складки, но вокруг запавшего участка есть плотное, восковидное блестящее бордовое или слегка розоватое кольцо либо полулуние, представляющее собой не очень широкий валик (до 2-3 мм). Он может состоять из отдельных сероватых папул с розоватыми венчиками, не спаянными с подлежащими слоями кожи.

Бляшка кольцевидной гранулемы

Кольца резко очерчены, внутренними краями спускаются в запавшие центральные участки. Благодаря пальпации в толще эпителия можно обнаружить похожее на опухоль новообразование, которое постепенно переходит в окружающие покровы. В своей структуре оно имеет эпителиоидные клетки и фибробласты, которые по периферии окружены преимущественно лимфоидными клетками, а также реже встречающимися — плазматическими и тучными клетками. Расположение круглоклеточного инфильтрата — по основному ходу сосудов, сопровождается формированием из аргентофильных волокон мощных сплетений. Разделение узлов происходит благодаря трабекулам и коллагеновым волокнам. Центральные части – это ярко выраженные очаги некроза и разрушения эластических волокон. Стенки сосудов постепенно утолщаются, наблюдается пролиферация эндотелия, которая может привести к закупорке отдельных сосудов.

Кольцевидные гранулемы могут располагаться в глубоких слоях собственно кожи и даже в подкожножировой клетчатке. Они ощущаются как своеобразного вида узелки, напоминающие плотноватые горошины или фасолины, не изменяющие строение кожи на поверхности.

Что является причиной заболевания Кольцевидной Гранулемы?

Кольцевидная гранулема — это замедленная реакция гиперчувствительности к какому-либо компоненту дермы. Воспаление опосредуется фактором некроза опухоли альфа (TNFa). Причина, по которой это происходит, неизвестна.

Локализованная кольцевая гранулема иногда ассоциируется с аутоиммунным тиреоидитом, но она не проясняется при замене щитовидной железы. Обширная кольцевая гранулема иногда ассоциируется с сахарным диабетом, гиперлипидемией и редко с лимфомой, ВИЧ-инфекцией и опухолями.

Атипичная кольцевидная гранулема

Атипичная кольцевидная гранулема описывает:

• Гранулема кольцевидная в необычных местах, таких как лицо, ладони и уши
• Кольцевидная гранулема со светочувствительным распределением
• Необычно тяжелой или симптоматической кольцевидной гранулемы
• Интерстициальный гранулематозный дерматит

Интерстициальный гранулематозный дерматит — это патологическое явление, отмечаемое у некоторых пациентов с обширной кольцевой гранулемой или другими нарушениями с аналогичной клинической картиной.

Рекомендации доктора Комаровского

Доктор Комаровский рекомендует дополнительно к основным мерам лечения кольцевидной гранулемы у детей осуществлять меры защиты пораженного участка кожи.

Узлы не должны поддаваться трению одежды, травмироваться или подвергаться иному механическому воздействию. Такие факторы могут усугубить ситуацию и стать причиной негативных последствий.

Доктор советует:

• соблюдать правила личной гигиены и не допускать загрязнения пораженных участков кожи;
• обрабатывать места поражения назначенными мазями;
• если заболевание не проходит в течение длительного времени или склонно к частым рецидивам, то надо предпринимать радикальные меры (обкалывания, процедуры обработки жидким азотом и пр.);
• при лечении заболевания надо использовать тактику выжидания его самоизлечения.

Как вывести вшей и гнид у ребенка? Ответ узнайте прямо сейчас.

Какое лечение доступно при Кольцевидной Гранулеме?

В большинстве случаев при кольцевидной гранулеме никакого лечения не требуется, потому что она исчезает сама по себе через несколько месяцев, не оставляя никаких следов. Однако иногда бляшки сохраняются годами. Лечение не всегда бывает успешным.

Местная терапия

Варианты для рассмотрения включают в себя:

• Актуальные кортикостероидные мази при помощи окклюзии
• Внутривенные инъекции стероидов
• Разрушение путем криотерапии или лазерной абляции
• Крем Имиквимод
• Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус и пимекролимус)

Системная терапия

Системная терапия может быть рассмотрена при распространенной кольцевой гранулеме. Было сообщено, что следующие методы лечения помогают, по крайней мере, в некоторых случаях диссеминированной кольцевидной гранулемы. Ни на что из этого нельзя положиться и есть некоторые потенциальные неблагоприятные последствия.

• Системные стероиды
• Изотретиноин
• Метотрексат
• Йодистый калий
• Дапсон
• Плаквенил
• Пентоксифиллин
• Аллопуринол
• Комбинация антибиотиков один раз в месяц: рифампицин, офлоксацин, миноциклин
• Фотохимиотерапия (PUVA)
• Фототерапия UVA1
• Фотодинамическая терапия
• Циклоспорин
• Биологические препараты, в частности ингибиторы TNFα, такие как адалимумаб и инфликсимаб

Публикации

Кольцевидная гранулема (granuloma anulare, анулярная гранулема)- хронический медленно прогрессирующий, рецидивирующий доброкачественный гранулематозный дерматоз неясной этиологии.

Исторические сведения. Заболевание кожи, известное как кольцевидная гранулема, впервые было описано в 1895 году англичанином Томасом Фоксом под названием “Ringed eruption of the fingers” [2]. В 1908 году Г. Литтл анализирует все известные на тот момент описания кольцевидной гранулемы и выделяет её как отдельное заболевание [12]. Он же впервые предполагает взаимосвязь кольцевидной гранулемы с туберкулёзной инфекцией. Позднее были описаны атипичные формы кольцевидной гранулемы. Так, например, в 1938 году врач-дерматолог С. Монаш впервые упоминает случай распространенной формы кольцевидной гранулемы [14]. Первое описание патоморфологической картины кольцевидной гранулёмы встречается в статье В. Дюбрейля, опубликованной в 1895 г. Автор описал дермальный гистиоцитарный инфильтрат, отсутствие изменения эпидермиса, участки деструкции коллагеновых волокон – признаки, известные сегодня как классические признаки кольцевидной гранулемы [5].

Эпидемиология кольцевидной гранулёмы. Частота встречаемости кольцевидной гранулемы не известна. Гранулемы встречается в любом возрасте. Существует два возрастных периода дебюта заболевания. Примерно 70% больных – лица молодого возраста до 30 лет, у которых заболевание протекает преимущественно легко и зачастую проходит самостоятельно. Вторая группа больных – лица старше 50 лет. В этом возрастном периоде заболевание обычно сочетается с рядом патологий внутренних органов и с трудом поддаётся терапии.

Этиология. Причины возникновения кольцевидной гранулёмы не известны. Одна из самых многочисленных групп больных кольцевидной гранулемой (100 человек) была описана в 1989 году К. Дабски и Р.К. Винкельманом, которые отметили, что у 21% пациентов заболевание было ассоциировано с сахарным диабетом [3]. Доказательство взаимосвязи двух заболеваний затруднено, поскольку уровень заболеваемости сахарным диабетом в США достаточно высок. Авторы также высказали мнение, что заболевание может возникать в результате чрезмерного солнечного излучения и как результат побочной реакции вследствие приёма медикаментов. Эти предположения, однако, не были подкреплены убедительными доказательствами.

Существует несколько сообщений о возникновении кольцевидной гранулемы у детей после вакцинации [8, 16, 26]. Определенная роль в возникновении кольцевидной гранулёмы отводится хроническим инфекциям, саркоидозу, ревматизму, туберкулезу, гепатиту В. Гранулематозный процесс рассматривается в данном случае не как результат измененной реактивности ткани. Большое значение придается аллергическим реакциям. Описано сочетание кольцевидной гранулемы и аутоиммунного тиреоидита [21].

Возникновение кольцевидной гранулемы является результатом реакции гиперчувствительности замедленного типа, которая возникает в ответ на неизвестный антиген. В инфильтрате преобладают Th1 – лимфоциты, вырабатывающие IFN-γ и вызывающие дегенерацию коллагена [4, 9, 25].

Клиническая картина и классификация. Наиболее часто встречаемой в литературе формой кольцевидной гранулемы является ограниченная. Характеризуется эта форма появлением мелких (диаметром 3—4 мм), дермальных узелков плотноэластической консистенции телесного или розовато-коричневого цвета, которые группируются в кольца, полукольца, дуги. Размеры очагов варьируют от 1 до 5 см и более. Центр очага несколько западает, создавая впечатление атрофии кожи. Высыпания не шелушатся. Типичной локализацией является кожа тыла кистей (стоп), фаланг пальцев, разгибательной поверхности тыла локтевых и коленных суставов, передней поверхности голеней, т.е. в местах, где кожа наиболее подвержена механической травматизации и наименее защищена слоем подкожной клетчатки (рис. 1).

Рис. 1. Ограниченная кольцевидная гранулема на передней поверхности стопы

Диссеминированная кольцевидная гранулема характеризуется наличием множественных диссеминированных очагов кольцевидной гранулемы. Подавляющее большинство больных — лица старше 50 лет. В этих случаях высыпания множественны, рассеянные или сливающиеся, что может придавать очагам сетчатый характер, но без значительной склонности к кольцевидному расположению. При этой форме папулезная сыпь имеет цвет кожи или фиолетовый оттенок. Эта форма встречается у лиц с нарушения углеводного обмена и сахарного диабета.

При папулёзной форме кольцевидной гранулемы папулы располагаются изолированно друг от друга. Сыпь при этой форме мономорфная, состоит из резко ограниченных, довольно глубоко залегающих в дерме узелковых элементов плотноватой консистенции диаметром от 4-6 мм. Форма их полушаровидная, очертания округлые или многоугольные. Элементы слегка блестящие, перламутровые, розоватые или цвета нормальной кожи, иногда напоминают келоиды. Предпочтительной локализацией является тыльная сторона кистей и стоп, реже высыпания располагаются на коже в области коленных и локтевых суставов, шеи, предплечий, ягодиц. Папулы сопровождают типичные кольцевидные высыпания кольцевидной гранулемы. Схожие с папулёзной формой кольцевидной гранулемы высыпания были описаны у детей, подвергшихся укусам комаров Culicoidesfurans. Высыпания, ассоциированные с укусами, сопровождаются эозинофилией, при этом типичные кольцевидные элементы отсутствуют [15].

Глубокая форма кольцевидной гранулемы описана впервые А. Барзилаи и соавт. в 2005 году. Состояние следует дифференцировать с ревматоидными узелками [19]. Эта разновидность кольцевидной гранулемы располагается как правило на волосистой части головы, локтях, предплечьях, тыльной стороне кистей, пальцах, голенях, и редко в периорбитальной области. Клинической картиной являются кожные или подкожные подвижные узлы плотно соединенные с надкостницей.

Термин «перфорирующая кольцевидная гранулема» впервые использовал Д. Оуэнс в 1971 г. [18]. При этой форме на кистях, пальцах, наблюдается папулезная сыпь с роговой пробкой в центре из которых выделяется желатиноподобная жидкость, затем образуются корки и очаги с пупковидным вдавлением в центре, потом могут образоваться атрофические рубцы. Гистологическими особенностями перфорирующей кольцевидной гранулемы является поверхностное расположение гранулем, при котором происходит их травмирование и «удаление» через эпидермис. Сходная картина встречается при перфорирующем коллагенозе и метаболических заболеваниях (сахарный диабет, почечная недостаточность, и.т.д.).

Описаны и случаи эритематозной кольцевидной гранулемы, когда высыпания располагались на открытых участках тела и представляли собой инфильтрированные эритематозные пятна и папулы. Гистологическая картина описанных в литературе случаев соответствовала интерстициальному гистиоцитарному дерматиту. Состояние следует дифференцировать с интерстициальной токсикодермией, которая может быть результатом приёма внутрь антигипертензивных, липидоснижающих, антигистаминных препаратов, антидепрессантов [11].

В 1975 году Дж. Обраян описывает особый вид кольцевидной гранулемы – актиническую гранулему, высыпания при которой располагались на задней поверхности шеи — на коже, подверженной солнечной инсоляции [17]. По мнению Дж. Обраяна особенностью данной формы кольцевидной гранулемы было наличие гигантских многоядерных гистиоцитов, иногда включавших дегенерированные эластические волокна. Однако, этот признак встречается и при классических формах кольцевидной гранулемы при расположении элементов на открытых участках кожи, что не позволяет выделит актиническую гранулему как отдельную форму заболевания.

Зачастую у одного и тоге же пациента можно выделить сочетание нескольких клинических форм (рис. 2).

Рис. 2. Пациентка А., 46 лет. Диагноз: «кольцевидная гранулема». А – диссименированные высыпания на коже живота, В – глубокая кольцевидная гранулема на задней поверхности шеи

Патоморфологическая картина кольцевидной гранулемы. При патоморфологичсеком исследовании выделяют два типа кольцевидной гранулемы: палисадниковый тип и интерстициальный тип [10]. При палисадниковом типе в сосочковой дерме отмечается гранулематозный инфильтрат в центре которого находятся отложения муцина, окружённые гистиоцитами и лимфоцитами в виде частокола (Рис. 3).

Рис. 3. Палисадниковый тип кольцевидной гранулемы. А – отсутствие изменений эпидермиса, В – гранулематозный инфильтрат с муцином в центре и радиально расположенными гистиоцитами и лимфоцитами по периферии

При интерстициальном типе кольцевидной гранулемы скопления муцина и гистиоциты располагаются между волокнами дермы (Рис. 4). Дегенерация коллагеновых волокон может отмечаться при любом гистологическом типе кольцевидной гранулемы, однако носит ограниченный характер в отличие от липоидного некробиоза.

Рис. 4. Интерстициальный тип кольцевидной гранулемы. А — отсутствие изменений эпидермиса, В – муцин и гистиоциты между волокнами дермы

Дифференциальная диагностика кольцевидной гранулемы. Заболевание необходимо отличать от туберкулоидной лепры, туберкулёза кожи, бугоркового сифилиса, стойкой возвышающейся эритемы, мелкоузелкового саркоидоза, липоидного некробиоза, ревматических узелков.

Исключение туберкулёза и лепры проводится на результатах патоморфологического исследования при окраске по Цилю – Нельссену, а также на основании ПЦР исследования ткани. Туберкулез кожи (за исключением атипичных микобактерий), как правило, сопровождается поражением лёгких или других органов.

Не представляет значительных затруднений дифференциальная диагностика бугоркового сифилида и кольцевидной гранулемы. Наличие изъязвления бугорков с последующим развитием фокусных мозаичных рубцов, нередко положительные специфические серологические реакции помогают в постановке правильного диагноза.

При стойкой возвышающейся эритеме высыпания чаще, чем при кольцевидной гранулеме, локализуются вокруг крупных суставов; они большего размера, носят более острый воспалительный характер. Типично изменение консистенции узелков от мягкой (в начале заболевания) до твердой (фиброзно-измененные). Узелки обычно с менее выраженной тенденцией к группировке в кольцевидные очаги и образованию западения в центре. Отмечаются также значительные гистоморфологические различия. Стойкая возвышающаяся эритема характеризуется изменениями, характерными для лейкоцитокластического васкулита (отложения фибрина в стенках сосудов, наличие нейтрофилов и «ядерной пыли» нейтрофилов). В поздних стадиях стойкой возвышающейся эритемы отмечается склероз [10].

От мелкоузелковой формы саркоидоза кольцевидная гранулема отличается предпочтительной локализацией (область мелких суставов кистей и стоп, в то время как при саркоидозе высыпания рассеянные, часто поражается кожа лица, в процесс могут вовлекаться слизистые оболочки рта и носа), цветом высыпаний (бледно-розовый при кольцевидной гранулеме; синюшный или буроватый при саркоидозе). Диагноз саркоидоза устанавливают, когда клинические и ретгенологические признаки подтверждены гистологически наличием неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулём. На ранних стадиях (I и II) могут быть достаточными в диагностическом плане рентгенологические данные. Подтверждение диагноза может быть проведено при трансбронхиальной биопсии. У больных активным лёгочным саркоидозом обычно повышен уровень ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови, тест становится отрицательным при лечении [4].

Значительно более сложной может оказаться дифференциальная диагностика кольцевидной гранулемы и кольцевидной формы липоидного некробиоза. В этих случаях учитывают такие признаки, как преимущественное развитие липоидного некробиоза в среднем возрасте, нередко у лиц с нарушением углеводного обмена, предпочтительная локализация его на голенях. Патоморфологическими отличиями являются более глубокое расположение инфильтрата при люпоидном некробиозе, наличие плазмоцитов в инфильтрате, выраженный некроз коллагеновых волокон, отсутствие муцина.

Ревматические узелки в отличие от узелков при кольцевидной гранулеме чаще локализуются в области крупных суставов; они большей величины и залегают более глубоко, располагаются изолированно или группами, состоящими из нескольких узелков. В отличие от узелков при кольцевидной гранулеме, не сопровождающейся субъективными ощущениями, ревматические узелки болезненны при надавливании. При патоморфологическом исследовании ревматические узелки характеризуются большими очагами дегенерации коллагена, расположенными глубоко в дерме или в подкожной жировой клетчатке, преимущественно гистиоцитарной и фибробластической клеточной инфильтрацией с примесью плазматических клеток и лимфоцитов.

Лечение кольцевидной гранулемы. Терапия кольцевидной гранулемы осуществляется чаще амбулаторно. На наш взгляд, применение системной терапии, особенно при ограниченных формах неоправданно. У детей заболевание редко требует лечения и проходит самостоятельно в течение года. При упорном течении заболевания могут быть рекомендованы сильные кортикостероидные препараты наружно (например, крем или мазь клобетазола пропионат – «Псоридерм», Pharmacare Inc.) [1]. Местные кортикостероиды слабой и средней степени активности в терапии кольцевидной гранулемы неэффективны, поскольку воспалительный инфильтрат располагается в дерме. Кортикостероиды (триамцинолон) можно вводить внутрь очагов.

Единичные очаги можно удалить хирургическими методами или путём лазеро- или криодеструкции. Известны случаи обратной инволюции очагов кольцевидной гранулемы при взятии биопсии из очага поражения [22].

Наиболее трудна терапия диссеминированной кольцевидной гранулемы, ассоциированной с нарушениями обмена. В таких случаях используются ниацин (витамин В3) 500 мг 3 раза в день, антималярийные препараты (гидроксихлорохин 6 мг/кг/день), дапсон (100 мг в день) [3, 23, 24]. Известны случаи эффективной терапии диссеминированной гранулемы изотретиноином, циклоспорином [6, 7, 20]. Из физиотерапевтических методов могут использоваться ПУВА — терапия и ультрафиолетовое излучение Б спектра.

Литература:

1. Козловская, В.В. Применение крема «Псоридерм» в лечении хронических дерматозов / В.В. Козловская // Медицинские новости. – 2010. — № 5-6. – С. 83-86.
2. Colcott-Fox, T. Ringed eruption of the fingers / T. Colcott-Fox // Br. J. Dermatol. – 1895. – P. 91-92.
3. Dabski, K. Generalized granuloma annulare: clinical and laboratory findings in 100 patients / K. Dabski, R.K. Winkelmann // Journal of the American Academy of Dermatology. – 1989. – Vol. 20. – P. 39-47.
4. Dermatology / J. Bolognia et al. – Mosby, 2003. – P. 2500.
5. Dubreuilh, W. Eruption circinée chronique de la main / W. Dubreuilh // Ann. Dermatol. Syphiligr. – 1895. – P. 335-338.
6. Fiallo, P. Cyclosporin for the treatment of granuloma annulare / P. Fiallo // Br. J. Dermatol. – 1998. – Vol. 138. – P. 369-370.
7. Generalized granuloma annulare in a patient with type II diabetis mellitus: successful treatment with Isotretinoin / M. Sahin at al. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. – 2006. – Vol. 20. – P. 111-113.
8. Granuloma annulare following BCG vaccination / C. Houcke-Bruge et al. // Ann. Dermatol. Venerol. – 2001. – Vol. 128. – P. 541–544.
9. Hanna, W.M. Granuloma annulare: an elastic tissue disease? Case report and literature review / W.M. Hanna, F. Moreno-Merlo, L. Andrighetti // Ultrastruct. Pathol. – 1999. – Vol. 23. – P. 33-38.
10. Histologic Diagnosis of Inflammatory Skin Diseases, third ed. / A.B. Ackerman et al. — New York: “Ardor Scribendi”, 2005. – 522 р.
11. Interstitial granulomatous drug reaction with a histological pattern of interstitial granulomatous dermatitis / C. Perrin et al. // Am. J. Dermatopathol. – 2001. – Vol. 23. – P. 295-298.
12. Little, E. Granuloma annulare / E. Little // Br. J. Dermatol. – 1908. – P. 213.
13. Ma, A. Response of generalized granuloma annulare to high-dose niacinamide / A. Ma, M. Medenica // Arch. Dermatol. – 1983. – Vol. 119. – P. 836-839.
14. Monash, S. Granuloma annulare disseminatum / S. Monash // Arch. Dermatol. Res. – 1932. – P. 122-131.
15. Moyer, D.G. Papular Granuloma Annulare / D.G. Moyer // Arch. Dermatol. – 1964. – Vol. 89. – P. 41-45.
16. Multiple lesions of granuloma annulare following BCG vaccination: case report and review of the literature / M. Kakurai et al. // Int. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 9. – P. 579.
17. O`Brien, J.P. Actinic granuloma. An annular connective tissue disorder affecting sun- and heat-damaged (elastotic) skin / J.P. O`Brien // Arch. Dermatol. – 1975. – Vol. 111. – P. 460-466.
18. Owens, D.W. Perforating granuloma annulare / D.W. Owens, R.G. Freeman // Arch. Dermatol. – 1971. – Vol. 103. – P. 64-67.
19. Pseudorheumatoid nodules in adults: a juxta-articular form of nodular granuloma annulare / A. Barzilai et al. // Am. J. Dermatopathol. – 2005. – Vol. 27. – P. 1-5.
20. Ratnavel, R.C. Perforating granuloma annulare: response to treatment with Isotretinoin / R.C. Ratnavel, P.G. Norris // Journal of the American Academy of Dermatology. – 1995. – Vol. 32. – P. 126-127.
21. Report, C. Localized granuloma annulare and autoimmune thyroiditis: a new case report / C. Report // Journal of the American Academy of Dermatology. – 2000. – P. 943-945.
22. Resolution of patch-type granuloma annulare lesions after biopsy / N. Levin et al. // Journal of the American Academy of Dermatology. – 2002. – Vol. 46. – P. 426-429.
23. Simon, Jr.M. Antimalarials for control of disseminated granuloma annulare in children / Jr.M. Simon, P. Von den Driesch // Journal of the American Academy of Dermatology. – 1994. – Vol. 31. – P. 1064-1065.
24. Steiner, A. Sulfone treatment of granuloma annulare / A. Steiner, H. Pehamberger, K. Wolff // Journal of the American Academy of Dermatology. – 1985. – Vol. 13. – P. 1004-1008.
25. Umbert, P. Histologic, ultrastructural, and histochemical studies of granuloma annulare / P. Umbert, R.K. Winkelmann // Arch. Dermatol. – 1977. – Vol. 113. – P. 1681-1686.
26. Wolf, F. Generalized granuloma annulare and hepatitis B vaccination / F. Wolf, P. Grezard, F. Berard // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. – 1998. – Vol. 8. – P. 435–436.

Козловская В.В., Абдель М.В.

Гомельский государственный медицинский университет, г. Гомель, Беларусь