Фармакологические свойства препарата Пиразинамид
Пиразинамид используется для лечения туберкулеза (туберкулостатик). Он тормозит развитие Mycobacterium tuberculosis на стадии внутриклеточного деления. Пиразинамид особенно эффективен на протяжении первых месяцев лечения. Его всегда назначают сочетанно с другими туберкулостатиками (изониазидом, этамбутолом, рифампицином) для того, чтобы предотвратить развитие стойких к пиразинамиду штаммов Mycobacterium tuberculosis. Пиразинамид полностью всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч после перорального приема. Пиразинамид широко распространяется в тканях и жидкостях организма. Он метаболизируется в печени, его основной метаболит также активен в отношении Mycobacterium tuberculosis. Пиразинамид и его метаболиты выводятся в основном почками. Пиразинамид полностью абсорбируется в ЖКТ. В ликворе достигается почти такая же концентрация, как и в сыворотке крови. Основной метаболит — фармакологически активная пиразиновая кислота. 70% препарата выводится с мочой.
Обратите внимание!
Описание препарата Рифампицин / Изониазид / Пиразинамид / Этамбутол на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Применение препарата Пиразинамид
Обычная доза Пиразинамида для взрослых — 15–30 мг/кг/сут; максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. Возможны случаи применения повышенной дозы, то есть 50–70 мг/кг/сут 2–3 раза в неделю. При двухразовом приеме в неделю максимальная суточная доза не должна превышать 4 г; при трехразовом приеме — эта доза не должна превышать 3 г. Обычная доза Пиразинамида для детей — 15–30 мг/кг/сут; максимальная суточная доза не должна превышать 2 г. Возможны случаи использования повышенной дозы — 50–70 мг/кг/сут 2–3 раза в неделю. При назначении 2 раза в неделю максимальная суточная доза не должна превышать 4 г; при назначении 3 раза в неделю максимальная доза не должна превышать 3 г. У пациентов преклонного возраста обычно проводят терапию Пиразинамидом в дозах, близких к нижней границе обычной дозы для взрослых. Обычная доза Пиразинамида для пациентов с умеренными нарушениями функции почек — 12–20 мг/кг/сут. Возможно также лечение дозами по 40 мг/кг/сут 3 раза в неделю и 60 мг/кг/сут 2 раза в неделю. Нужно избегать приема пиразинамида пациентам с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин. Для пациентов, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, назначают обычную дозу для взрослых. Можно также использовать дозы по 40 мг/кг/сут 3 раза в неделю и 60 мг/кг/сут 2 раза в неделю, но их желательно применять за 24 ч до начала диализа. Если пациенты с нарушениями функции печени принимают обычные дозы, пиразинамид накапливается в организме. Поэтому у таких больных нужно проводить терапию более низкими дозами. Таблетки принимают, запивая водой, в виде разовой дозы после завтрака. Для расчета суточной дозы всегда используют идеальную массу тела.
Пиразинамид[править | править код]
Химические свойства[править | править код]
Пиразинамид
(амид пиразиновой кислоты) представляет собой синтетический аналог никотинамида. Структурная формула пиразинамида следующая:
Структурная формула пиразинамида
Антимикробная активность[править | править код]
In vitro пиразинамид проявляет бактерицидную активность только при низком pH, благодаря чему он действует на Mycobacterium tuberculosis, находящихся в кислой среде фагосом (Jacobs, 2000). МПК пиразинамида для внутриклеточно расположенных микобактерий туберкулеза составляет 12,5 мкг/мл. При монотерапии пиразинамидом к нему быстро развивается устойчивость. Мишенью для препарата, по-видимому, служит синтаза жирных кислот 1, участвующая в синтезе миколовых кислот (Zimhony et al., 2000).
Пиразинамид
Фармакокинетика[править | править код]
Пиразинамид хорошо всасывается в ЖКТ. Через 2 ч после приема внутрь в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата составляет 9—12 мкг/мл, а через 8 ч — 7 мкг/мл. В отсутствие заболеваний почек Т,/2 составляет 9—10 ч. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая легкие, печень и СМЖ. Препарат метаболизируется путем гидролиза до пиразиновой кислоты, которая затем гидроксилируется. Образующаяся при этом 5-гидроксипиразино-вая кислота выводится почками, в основном путем клубочковой фильтрации.
Применение[править | править код]
Пиразинамид — важный компонент краткосрочной (6-месячной) комбинированной противотуберкулезной терапии (British Thoracic Association, 1983; Bass et al., 1994).
Взрослым и детям его назначают внутрь в дозе 15—30 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в один прием. Препарат эффективен и безопасен и при назначении 2—3 раза в неделю (разовую дозу при этом увеличивают).
Побочные эффекты[править | править код]
Наиболее опасен гепатотоксический эффект. При приеме в дозе 40—50 мг/кг/сут клинически выраженное повреждение печени возникает у 15% больных; в 2—3% случаев наблюдается желтуха, изредка — некроз печени со смертельным исходом. Первым признаком поражения печени служит повышение активности аминотрансфераз. Современные схемы лечения, предусматривающие прием препарата в дозе 15— 30 мг/кг/сут, гораздо безопаснее (Girling, 1978). Тем не менее у всех больных до начала терапии оценивают функцию печени. Во время лечения обследование периодически повторяют и при появлении первых признаков гепатотоксичности прием пиразинамида прекращают. При любых нарушениях функции печени пиразинамид назначают только в самых крайних случаях.
Почти у всех больных наблюдается гиперурикемия вследствие снижения экскреции уратов; возможны приступы подагры. Из других побочных эффектов отмечаются артралгия, снижение аппетита, тошнота, рвота, болезненное мочеиспускание, недомогание и лихорадка. Поскольку отсутствие тератогенного действия у пиразинамида не доказано, в США беременным этот препарат не назначают (Bass et al., 1994). Однако некоторые международные организации допускают использование пиразинамида во время беременности.
Побочные эффекты препарата Пиразинамид
Врач должен сообщить пациенту о возможных побочных эффектах и первой помощи при их появлении. Наиболее серьезными побочными эффектами являются нарушения функции печени (желтуха, увеличение печени, асимптоматическое повышение активности трансаминаз печени, единичные случаи острой атрофии печени и смерти), что зависит от дозы. Тошнота, анорексия и артралгия (как с повышением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, так и без него) являются обычными побочными эффектами терапии пиразинамидом. Реже отмечают рвоту, миалгию и артралгию с гипертермией, реакции повышенной чувствительности (высыпание на коже, крапивница, зуд, фоточувствительность), сидеробластную анемию и тромбоцитопению. Иногда побочными эффектами терапии Пиразинамидом являются угри, пеллагра, боль при мочевыделении (дизурия) и воспаление почек (интерстициальный нефрит).
Побочные действия
Со стороны органа зрения: неврит зрительного нерва (одно- или двусторонний), что проявляется нарушенным восприятием красного и зеленого цветов, сужением полей зрения, снижением остроты зрения вплоть до полной слепоты), развитие центральной или периферической скотомы, кровоизлияние в сетчатку, атрофия зрительного нерва.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции/анафилаксия, включая анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия, васкулит, ревматоидный синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь (включая кореподобный, макулопапулезный дерматиты, пурпуру или эксфолиативный дерматит), гиперемия, крапивница, зуд, дерматит, токсический эпидермальный некролиз/токсико-аллергический дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, возможно обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчаночноподобного синдрома, приливы, пемфигоидная (пузырчатая) реакция, акне, фотосенсибилизация.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, спутанность сознания, нарушение ориентации, нарушение координации движений, галлюцинации, судороги, учащение приступов у больных эпилепсией, атаксия, миастения, периферическая нейропатия, периферические невриты, парестезии, парезы, гиперрефлексия, токсическая энцефалопатия, нарушения памяти, нарушение сна, изменение настроения, повышенная возбудимость, раздражительность, эйфория, бессонница, кровоизлияния в мозг, психотические реакции (включая токсичные психозы), начиная от незначительных изменений личности к значительным психическим расстройствам, которые, как правило, исчезали при отмене препарата; потеря слуха и звон в ушах у пациентов с почечной недостаточностью.
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, анемия, включая гемолитическую и апластическую анемии, сидеробластичную анемию, вакуолизацию эритроцитов, агранулоцитоз, тромбоцитопеническую пурпуру, гиперкоагуляцию, синдром внутрисосудистой коагуляции, склонность к образованию тромбов, спленомегалию, порфирию, повышение концентрации сывороточного железа, лимфаденопатия.
Со стороны органов дыхания и органов средостения: инфильтраты в легких с или без эозинофилии, пневмонит, затрудненное дыхание, одышка, сухой кашель.
Кардиальные нарушения: перикардит, миокардит, артериальная гипертензия, снижение артериального давления, сердцебиение, тахикардия, боль за грудиной и в области сердца, неприятные ощущения в области сердца, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста, ощущение жара, гиперемия лица.
Со стороны пищеварительного тракта: отсутствие аппетита, снижение аппетита, металлический привкус во рту, диспепсические явления, изжога, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, боль/дискомфорт в области живота/эпигастрии, желудка, обострение язвенной болезни, острый панкреатит , эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит. Гепатобилиарной системы: нарушение функции печени/повреждения печени, повышение уровня печеночных трансаминаз, билирубина, тимоловой пробы; гепатит, дискомфорт в правом подреберье, желтуха, фулминантная печеночная недостаточность, что может привести к развитию некроза (особенно в возрасте от 35 лет), билирубинурия, гепатомегалия; в единичных случаях — возникновение острой атрофии печени, зависит от дозы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, затрудненное мочеиспускание, острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины и креатинина, нефронекроз, дизурия, боль при мочеиспускании, в редких случаях — миоглобинуричная почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
Метаболические расстройства: мочекислый диатез, обострение подагры; гиперурикемия, дефицит пиридоксина, что влияет на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, ацидоз, порфирия.
Эндокринные расстройства: гинекомастия у мужчин, меноррагии у женщин, синдром Кушинга, нарушения менструального цикла, недостаточность надпочечников у больных с нарушением функции надпочечников, гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, припухлость суставов, скованность в суставах, миалгия, рабдомиолиз, подагрические приступы.
Общие нарушения: повышение температуры тела, лекарственная лихорадка, недомогание, озноб, гриппоподобный симптом, слабость, отеки, недомогание, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, пеллагра, герпес, слезотечение, окраска в оранжево-красный цвет мочи, кала, слюны, мокроты, пота, слизи, синдром отмены, который может возникнуть при прекращении приема препарата, включая головную боль, бессонница, раздражительность, нервозность.
Особые указания по применению препарата Пиразинамид
Если пациент чувствует себя хорошо, то очень важно принимать препарат регулярно и завершить полный курс лечения. При проведении лечения Пиразинамидом следует контролировать основные функциональные пробы печени и уровень мочевой кислоты. Функциональные пробы печени следует проводить каждые 2–4 нед и/или если возникают любые клинические признаки или симптомы печеночной недостаточности. Пиразинамид задерживает экскрецию уратов почками, что может проявляться как гиперурикемия, обычно без признаков подагры. При наличии симптомов нарушения функции печени или гиперурикемии (острая подагра) лечение следует прекратить. У пациентов с почечной недостаточностью может происходить накопление пиразинамида в организме. Пиразинамид нужно с осторожностью назначать пациентам с сахарным диабетом, так как лечение сахарного диабета может усложниться во время терапии Пиразинамидом. У больных порфирией Пиразинамид может послужить причиной острых приступов порфирии. Пиразинамид следует с осторожностью назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к этионамиду, изониазиду, никотиновой кислоте или другому химически подобному лекарственному средству, поскольку такие пациенты могут оказаться гиперчувствительными также к пиразинамиду. Период беременности и кормления грудью. Несмотря на то, что нет данных о вредном действии пиразинамида на плод, риск не может быть исключен. В период беременности можно принимать пиразинамид лишь в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Пиразинамид выделяется в грудное молоко в небольших количествах, поэтому не рекомендуется кормление грудью во время лечения препаратом.
Взаимодействия препарата Пиразинамид
Пациентам следует воздерживаться от употребления алкогольных напитков во время лечения Пиразинамидом, поскольку это лекарственное средство может усилить вредное действие алкоголя. Одновременное применение пиразинамида и изониазида может снизить концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у пациентов с замедленным метаболизмом изониазида. Параллельный прием пиразинамида и этионамида повышает риск поражения печени, особенно у больных сахарным диабетом. Во время лечения комбинацией этого препарата следует делать регулярные лабораторные анализы, определяющие функцию печени. Если возникнут любые признаки нарушения функции печени, лечение такой комбинацией лекарственных средств следует прекратить. Пиразинамид снижает метаболизм циклоспорина и тем самым снижает уровень циклоспорина в сыворотке крови. У пациентов, которые лечатся циклоспорином, уровень циклоспорина в сыворотке крови следует контролировать от начала терапии пиразинамидом и после ее прекращения. Параллельное применение пиразинамида и фенитоина может повысить концентрацию фенитоина в сыворотке крови и соответственно могут возникать признаки интоксикации фенитоином. Пиразинамид может снижать эффективность препаратов, которые применяются для лечения подагры, и средств, которые способствуют выведению мочевой кислоты из организма (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон). Это может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с подагрой, принимающих пиразинамид. Для контроля гиперурикемии может оказаться необходимым изменение дозирования этих лекарственных средств, если препараты против подагры и лекарственное средство, которое способствовало выведению мочевой кислоты, применяются параллельно с Пиразинамидом. Применение одновременно пиразинамида и аллопуринола может уменьшить метаболизм метаболитов пиразинамида. Метаболизм самого пиразинамида при этом существенно не изменяется. Зидовудин может значительно снизить уровень пиразинамида в сыворотке крови и повысить риск анемии. Пиразинамид мешает проведению тестов Ацетест и Кетостикс, так как он делает цвет пробы красно-коричневым. Пиразинамид может мешать определению концентрации железа в сыворотке крови с помощью прибора Феррохем II.
