Меропенем (Меронем) в современной хирургической практике

Меронем® (Meronem)

Антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения, устойчивый к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью проникновения через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Было показано in vitro и in vivo, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Спектр антибактериальной активности меропенема, определяемый in vitro, включает в себя практически все клинически значимые грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий:

Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), коагулаза-отрицательные стафилококки, в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdenensis, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, стрептококки группы G, группы F, Rhodococcus equi;
аэробных грамотрицательных бактерий:
Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и устойчивые к пенициллину и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morgannii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica;
анаэробных бактерий:
Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccаlis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Prevotella ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii, Porphyromonas asaccharolyticus, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

К препарату устойчивы

Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки.

Меронем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Меропенем (Меронем) в современной хирургической практике

Несмотря на совершенствование средств антибактериальной терапии (АБТ) и мер инфекционного контроля, проблема инфекционных заболеваний в хирургической практике остается актуальной вплоть до настоящего времени. Особые сложности связаны с лечением тяжелых и распространенных инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, к числу которых относят осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), в том числе инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), а также интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и абдоминальный сепсис. По данным Национальной системы наблюдения за нозокомиальными инфекциями Центров по контролю и профилактике заболеваний США (NNIS CDC) ИОХВ являются вторыми по частоте (20%) и третьими по затратам среди всех нозокомиальных инфекций и составляют 38–40% случаев инфекции у хирургических пациентов [1]. Развитие ИОХВ удлиняет сроки госпитализации в среднем на 7–10 сут и повышает относительный риск развития летального исхода в 2,2 раза [2]. ИАИ относятся к жизнеугрожающим состояниям и являются основной причиной ургентной госпитализации в хирургические стационары. Острые воспалительные деструктивные заболевания органов брюшной полости нередко осложняются развитием вторичного перитонита, летальность при котором колеблется в пределах от 6,2 до 42,2% [3], и абдоминального сепсиса. Показано, что отсутствие и отсроченное начало адекватной АБТ при ИАИ сопровождаются ростом частоты тяжелых осложнений, релапаротомий и летальности [4]. Тяжесть течения и потенциальная угроза жизни пациентов определяют необходимость неотложного начала эффективной АБТ как при ИКМТ, так и при ИАИ. Согласно современным рекомендациям, стартовая АБТ указанных инфекций должна проводиться препаратами, высоко активными в отношении всех вероятных патогенов, в оптимальных дозах для обеспечения максимальной эффективности, минимальной токсичности и снижения риска селекции резистентности [5]. Благодаря широкому спектру активности, свойственной всем β–лактамам, низкой токсичности, особенностям фармакодинамики и фармакокинетики меропенем является одним из препаратов выбора в терапии тяжелых хирургических инфекций. Механизм действия и спектр антибактериальной активности меропенема Бактерицидный эффект меропенема реализуется в результате связывания препарата с пенициллинсвязывающими белками, что ведет к блокированию синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Меропенем обладает широким спектром действия в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, а также анаэробных бактерий. Хотя его активность в целом сопоставима с таковой для имипенема, следует отметить в 2–8 раз более высокую активность меропенема in vitro в отношении грам(–) бактерий [6]. Важное клиническое значение имеет активность меропенема в отношении грам(–) бактерий, продуцирующих β–лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) (Escherichia coli, представители семейств Klebsiella, Serratia и др.), а также β–лактамазы класса AmpC (представители семейства Enterobacter и др.). В то же время ряд микроорганизмов, таких как метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium и Stenotrophomonas maltophilia, а также «атипичные» внутриклеточные возбудители (легионеллы, хламидии и микоплазмы) проявляют природную устойчивость к меропенему, что может послужить причиной неэффективности эмпирической терапии вызванных ими инфекций. Несмотря на более чем 15–летний опыт клинического использования меропенема, чувствительность к нему большинства микроорганизмов не подверглась значимым изменениям (табл. 1). Согласно результатам американской ветви проекта MYSTIC, в ходе которого проводился мониторинг антибиотикорезистентности нозокомиальных патогенов за период с 1999 по 2008 г., включавший суммарно 27 289 изолятов, меропенем сохранял высокую активность в отношении метициллиночувствительных штаммов стафилококка (460 штаммов, 100%), Streptococcus pneumoniae (125 штаммов, 80,2%) и других стрептококков (159 штаммов, 90–100%), а также представителей Enterobacteriaceae (1537 штаммов, 97,3%). Несколько меньшей активностью препарат обладал в отношении Pseudomonas aeruginosa (439 штаммов, 85,4%) и Acinetobacter spp. (127 штаммов, 45,7%) [9]. По данным отечественного проекта «РЕЗОРТ», наибольшую активность в отношении 459 протестированных нозокомиальных штаммов Acinetobacter baumannii проявляли цефоперазон/сульбактам, имипенем и меропенем (2,2, 2,2 и 3,5% устойчивых изолятов соответственно), наименьшую – цефоперазон, гентамицин и пиперациллин (97,8, 89,1 и 91,7% соответственно). P. aeruginosa (1053 штаммов) характеризовалась высокой частотой резистентности ко всем антибиотикам, за исключением полимиксина B, нечувствительными к которому были 5,8% штаммов. Из других антибиотиков наибольшая активность отмечена у имипенема, меропенема, пиперациллина/тазобактама и амикацина (39, 41,4, 41,6 и 42,4% нечувствительных штаммов соответственно) [10]. Существенным является тот факт, что в связи с различиями в механизмах резистентности не все штаммы P. aeruginosa обладают перекрестной устойчивостью к имипенему и меропенему. Так, из 411 имипенеморезистентных штаммов, выявленных в ходе проекта «РЕЗОРТ», нечувствительными к меропенему были 81,3%. Из 436 штаммов, резистентных к меропенему, нечувствительными к имипенему были 76,6% [10]. Таким образом, выявленная устойчивость к имипенему не является абсолютным предиктором неэффективности меропенема, что диктует необходимость определения чувствительности синегнойной палочки к обоим препаратам. В то же время в рамках указанного исследования впервые в России были выявлены штаммы P. aeruginosa, обладающие полной перекрестной резистентностью к имипенему и меропенему за счет продукции металло–β–лактамаз [11]. Со 2–й половины 90–х г. ХХ в. вплоть до настоящего времени отмечается постоянный рост частоты выделения микроорганизмов – продуцентов БЛРС. Результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий – продуцентов БЛРС, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) различных стационаров России, свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов. Так, 100% штаммов E. сoli, Klebsiella spp. и Proteus mirabilis, собранных в 2002–2004 гг., были чувствительными к имипенему и меропенему [12]. Резуль­таты зарубежных исследований также показали высокую активность карбапенемов в отношении K. pneumoniae и E. coli, однако в последние годы в США и странах Европы отмечается появление штаммов K. pneumoniae, обладающих резистентностью к карбапенемам за счет выработки карбапенемаз [13]. Таким образом, использование карбапенемов пока не привело к существенному снижению чувствительности к ним у широкого ряда возбудителей инфекций, за исключением P. aeruginosa. Широкое распространение БЛРС, способных гидролизовать не только пенициллины, но и цефалоспорины последних поколений, крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе и затрудняет выбор средств терапии. Так, достоверно показано увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза при инфекциях, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС [14]. В подобной ситуации карбапенемы остаются фактически единственной группой антибиотиков, обладающей достаточно высокой эффективностью. Более того, показано, что изменение режимов дозирования меропенема позволяет добиться повышения эффективности терапии, а также получать положительный терапевтический ответ даже при инфекциях, вызванных штаммами, расцениваемыми как устойчивые к указанному антибиотику. Режимы дозирования меропенема и их обоснование Доза меропенема для взрослого человека с нормальной функцией почек составляет 0,5–1 г каждые 8 ч, но может быть повышена до 2 г каждые 8 ч при менингите и других тяжелых инфекциях. В отличие от имипенема быстрое введение меропенема не сопровождается повышенным риском появления тошноты и рвоты, что позволяет вводить препарат в виде инфузии в течение 20–30 мин. или болюсно в течение 3–5 мин. В то же время результаты многих работ показывают, что в отдельных клинических ситуациях более медленное введение меропенема (в виде 3–часовой или непрерывной инфузии) может оказаться предпочтительным. Активность меропенема, аналогично всем β–лактамным антибиотикам, является время–зависимой, т.е. определяется не максимальной концентрацией препарата, а временем, в течение которого его концентрации превышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) – %T>МПК – для определенного возбудителя. Показа­но, что карбапенемы проявляют бактериостатическую активность, если их концентрации превышают МПК в течение как минимум 20% интервала дозирования и бактерицидную – при увеличении данного показателя до 40% и более [15]. Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических параметров меропенема является увеличение дозы или кратности введения. В сравнительном исследовании были получены сходные результаты при применении меропенема в дозе 500 мг каждые 6 ч и 1000 мг каждые 8 ч: клиническая эффективность 78 и 82% соответственно (р>0,05) при значительно более низкой курсовой дозе (13 и 18 г соответственно р=0,012) [16]. Одним из перспективных путей оптимизации фармакодинамических параметров является применение препарата в виде продленной инфузии, позволяющей получить сопоставимые величины фармакокинетических показателей при использовании в 2 раза меньшей дозы препарата. Так, %T>МПК при МПК 4 и 1 мг/л составлял 47 и 71% соответственно при 3–часовой инфузии 500 мг и 43 и 67% при 30–минутной инфузии 1 г препарата [17]. В другом исследовании с помощью метода симуляции Monte Carlo было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 ч по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 мин. [18]. Более того, для МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель %Т>МПК составлял 48%, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, расценивающиеся как резистентные к меропенему [19]. В частности было показано, что число нежизнеспособных бактериальных клеток P. aeruginosa после 3–часовой инфузии меропенема в дозе 2 г достигало 96%, в то время как после инфузии в течение 1 ч – 86,6% [20]. Обоснование возможности применения меропенема в терапии хирургических инфекций Стартовая АБТ хирургических инфекций, как правило, проводится эмпирически и должна основываться на данных о структуре (табл. 2) и антибиотикорезистентности возбудителей, предпочтительно локальных. ИАИ имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), P. aeruginosa, неспорообразующие анаэробы (особенно B. fragilis). Частота выделения грамположительных бактерий составляет менее 30% [5]. Возбудители осложненных ИКМТ представлены широким кругом микроорганизмов, частота встречаемости которых зависит от ряда факторов, таких как место возникновения и характер инфекции, ее локализация и др. Грамположительные кокки являются превалирующими возбудителями внебольничных ИКМТ, тогда как грамотрицательная флора (E. coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp.) и P. aeruginosa присуща нозокомиальным процессам. Вероятность инфицирования P. aeruginosa увеличивается при локализации поражения в области нижних конечностей, наличии у пациента тяжелой соматической патологии, а также при ИОХВ. Нередко встречаются ассоциации микроорганизмов [21]. Широкий спектр активности меропенема, включающий большинство возбудителей указанных инфекций, позволяет использовать данный антибиотик в качестве монотерапии, что сокращает риск неблагоприятных взаимодействий и повышает безопасность лечения. Весьма важной для хирургической практики характеристикой меропенема является способность создавать терапевтические концентрации в коже, экссудате кожных элементов, мягких тканях, желчи, ткани поджелудочной железы, в перитонеальной жидкости [22,23]. В отличие от ряда других препаратов (цефалоспорины, пиперациллин/тазобактам) меропенем создает адекватные уровни в плазме крови даже у пациентов с нарушенной гемодинамикой, находящихся в критическом состоянии [24]. Немаловажными представляются результаты работы E.J. Giamarellos–Bourboulis с соавт. [25], согласно которым использование меропенема не сопровождается повышением риска развития системного эндотоксикоза ввиду отсутствия влияния препарата на кинетику эндотоксинов (бактериальных липополисахаридов), С–реактивного белка и интерлейкина–6 у больных с сепсисом. В ряде исследований in vitro и на модели у животных было также показано, что применение меропенема в значительно меньшей степени приводит к высвобождению экзотоксинов P. aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens и K. pneumoniae по сравнению с антибиотиками других классов (включая цефалоспорины и фторхинолоны) [7]. Кроме того, меропенем, наряду с имипенемом, и в отличие от большинства других β–лактамов обладает постантибиотическим эффектом в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий. Так, было отмечено замедление размножения различной степени выраженности для S. aureus, P. aeruginosa, B. fragilis и E. faecalis и ряда других микроорганизмов [7]. Опыт применения меропенема в терапии хирургических инфекций Результаты проспективных клинических исследований сравнительной эффективности меропенема и имипенема в терапии осложненных ИКМТ, представленные в таблице 3, демонстрируют высокий клинический (86,2–100%) и микробиологический (88,5–94%) ответ на терапию меропенемом. Необходимо отметить, что более низкие показатели эффективности в исследовании T.C. Fabian и соавт. [28] связаны не столько с ростом резистентности возбудителей ИКМТ к карбапенемам, сколько с более тяжелым характером ИКМТ у включенных пациентов. В частности, до 80% случаев инфекции в обеих группах были глубокими, 18% представлены ИОХВ или вторично инфицированными посттравматическими ранами. Весьма существенно, что в подгруппе пациентов с сахарным диабетом клиническая эффективность меропенема значимо превосходила таковую для имипенема (86 и 72% соответственно, p<0,0001), в отличие от пациентов, не страдающих сахарным диабетом, различий у которых не отмечалось (87 и 89% соответственно, p=0,322). В ходе систематического анализа 79 рандомизированных клинических исследований АБТ ИАИ меропенем продемонстрировал высокую клиническую эффективность (89%), сравнимую с таковой для пиперациллина/тазобактама (90%) и комбинации азтреонама с клиндамицином (89%). Имипенем и другие препараты сравнения обладали несколько меньшей эффективностью (85% для имипенема, 87% для комбинации цефотаксима с метронидазолом и ампициллина/сульбактама, 83% для комбинации тобрамицина и клиндамицина и 80% для комбинации гентамицина и клиндамицина). Авторы обзора пришли к выводу, что эффективность монотерапии любым из карбапенемов сопоставима с таковой для комбинированной терапии, а выбор антибиотика для конкретного больного должен определяться этиологией заболевания и локальными данными чувствительности возбудителей [29]. В систематическом обзоре исследований сравнительной эффективности меропенема и имипенема при лечении тяжелых инфекций, в том числе ИАИ, не было выявлено различий в частоте развития летального исхода (ОШ 0,98; 95% ДИ 0,71–1,35) в группах сравнения, однако клиническая (ОШ 1,04; 95% ДИ 1,01–1,06) и бактериологическая эффективность (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,01–1,08) были выше при лечении меропенемом. Кроме того, меропенем продемонстрировал лучший профиль безопасности (ОШ 0,87 развития нежелательных явлений; 95% ДИ 0,77–0,97) [30]. В ходе еще одного исследования была показана одинаково высокая клиническая и микробиологическая эффективность карбапенемов в терапии ИАИ (частота эрадикации возбудителя: 98% в группе меропенема и 96% в группе имипенема; клиническая эффективность: 95 и 98% соответственно) [31]. Результаты других сравнительных исследований использования меропенема и имипенема также свидетельствуют об их высокой эффективности в терапии ИАИ (табл. 4). Эффективность использования меропенема и нового препарата группы карбапенемов дорипенема в терапии ИАИ была сопоставимой (клиническая эффективность – 85,3 и 85,9%, микробиологическая – 84,5 и 84,3% соответственно) [33]. В ходе отечественного проспективного рандомизированного исследования, выполненного в 2003–2004 гг., проводилась сравнительная оценка эффективности использования меропенема и комбинации β–лактамов и фторхинолонов с аминогликозидами и/или метронидазолом в терапии пациентов с тяжелой нозокомиальной инфекцией, в том числе ИАИ с признаками сепсиса. Согласно полученным результатам, меропенем превосходил стандартную терапию по клинической эффективности (выздоровление у 80,6 и 46,6% пациентов двух групп соответственно, р<0,01) и частоте эрадикации возбудителей (89,6 и 48,1% соответственно, р<0,01). При применении меропенема вероятность выздоровления от нозокомиальной инфекции была достоверно выше (1,73–1,94; р<0,001), чем в контрольной группе. При этом частота эрадикации «проблемных» возбудителей также была выше в группе меропенема: P. aeruginosa (88% и 40% соответственно, р=0,007), E. coli (100 и 46,7%, р=0,003), Acinetobacter spp. (90,9 и 40%, р=0,02) [34]. Аналогичные результаты были получены и в ходе ранее проведенного рандомизированного исследования, выполненного B.I. Kuo и соавт. На популяции в 53 пациента продемонстрирована высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема в терапии септического шока (клиническая – 84% в группе меропенема и 76% в группе имипенема, бактериологическая – 80 и 75% соответственно) [35]. Необходимо подчеркнуть, что все вышеприведенные данные были получены в ходе клинических исследований с использованием оригинального препарата (Меронем, AstraZeneca UK Ltd.). Как известно, не все генерики обладают равноценным качеством, а назначение неэффективных воспроизведенных препаратов приводит к дополнительному риску неблагоприятных исходов терапии и селекции резистентных штаммов. В частности по результатам проспективных клинических исследований терапии 114 пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными A. baumannii, и 199 пациентов с нозокомиальными инфекциями, вызванными P. aeruginosa, применение генерических форм меропенема являлось фактором риска повышенной летальности [36,37]. Сравнительное исследование свойств оригинального препарата меропенема и генериков показало, что при отсутствии различий по показателям МПК и другим фармакокинетическим параметрам они не являлись терапевтически эквивалентными [38]. Недавно были опубликованы результаты сравнения качества Меронема и одного из представленных на отечественном рынке генериков. Хотя препараты не имели значимых отличий по содержанию и стабильности активного компонента, а также спектру и составу водорастворимых примесей, исследованные образцы генерического препарата характеризовались недопустимо долгим временем растворения лиофилизированного содержимого в воде (от 20 мин. до ≥3 ч) и содержали различное количество нерастворимых частиц. Прове­ден­ные ранее исследования наглядно демонстрируют, что наличие нерастворимых частиц, выявленное у генериков, приводит к нарушению микроциркуляции в ишемизированных тканях [39], может неблагоприятно сказаться на эффективности терапии и повысить риск летального исхода, особенно у пациентов с сепсисом, септическим шоком и при массивных хирургических вмешательствах [40]. Заключение Таким образом, быстрая и адекватная эмпирическая антимикробная терапия хирургических инфекций на сегодняшний день может быть обеспечена использованием в виде монотерапии препаратов широкого спектра действия, включающего потенциальных возбудителей инфекции, в том числе полирезистентную грамотрицательную флору (продуценты БЛРС). Препаратами выбора в подобных клинических ситуациях являются карбапенемы, причем более высокая активность меропенема в отношении грамотрицательных микроорганизмов, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, а также благоприятный профиль безопасности делают его использование предпочтительным. В подавляющем большинстве исследований у больных с тяжелыми и среднетяжелыми инфекциями ИАИ и ИКМТ меропенем не уступал, а нередко превосходил по эффективности препараты сравнения, назначавшиеся как в виде монотерапии, так и в виде комбинаций. Все вышеперечисленное позволяет рекомендовать меропенем для эмпирической монотерапии пациентов с осложненными ИАИ и ИКМТ в хирургических стационарах, а также в ОРИТ.

Литература 1. The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1999; 20(4): 247–278. 2. Kirkland K.B., Briggs J.P., Trivette S.L. The impact of surgical–site infections in the 1990s: attributable mortality, excess length of hospitalization, and extra costs. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1999; 20(11): 725–30. 3. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Филимонов М.Н. Перитонит. Практическое руководство. М., 2006. 4. Falagas M.E., Barefoot L., Griffith J., et al. Risk factors leading to clinical failure in the treatment of intra–abdominal or skin/soft tissue infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15(12):913–21. 5. Solomkin J.S., Mazuski J.E., Bradley J.S., et al. Diagnosis and management of complicated intra–abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt) 2010;11(1):79–109. 6. Trouillet J.L., Chastre J., Vuagnat A., et al. Ventilator–associated pneumonia caused by potentially drug–resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(2): 531–539. 7. Hurst M., Lamb H.M. Meropenem: a review of its use in patients in intensive care. Drugs 2000; 59(3): 653–680. 8. Brown S.D., Traczewski M.M. Comparative in vitro antimicrobial activity of a new carbapenem, doripenem: tentative disc diffusion criteria and quality control. J. Antimicrob. Chemother. 2005; 55(6): 944–949. 9. Rhomberg P.R., Jones R.N. Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program: a 10–year experience in the United States (1999–2008). Diagn Microbiol Infect Dis. 2009; 65(4):414–26. 10. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С., исследовательская группа РОСНЕТ. Неферментирующие грамотрицательные возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы антибиотикорезистентности. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2006; 8: 232–48. 11. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И. и соавт. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2008; 10: 96–112. 12. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2005;7:323–36. 13. Naas T., Nordmann P., Vedel G., et al. Plasmid–mediated carbapenem–hydrolyzing beta–lactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(10):4423–4. 14. Lautenbach E., Patel J.B., Bilker W.B., et al. Extended–spectrum beta–lactamase–producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32(8):1162–71. 15. Mattoes H.M., Kuti J.L., Drusano G.L., et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem. Clin Ther. 2004; 26(8): 1187–98. 16. Kotapati S., Nicolau D., Nightingale C., et al. Clinical and economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts in a large teaching hospital. Am J Health Syst Pharm 2004;61:1264–70. 17. Kuti J.L., Dandekar P.K., Nightingale C.H., et al. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodynamic dosing strategy for meropenem. J Clin Pharmacol 2003;43:1116–23. 18. Drusano G.L. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001. December 16. Special Report. 19. Drusano G.L. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003;36(suppl. 1):42–50. 20. Drusano G.L. Strategies for maximising power, minimising resistance. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 1):89. 21. Fish D.N. Meropenem in the treatment of complicated skin and soft tissue infections. Ther Clin Risk Manag. 2006;2(4):401–15. 22. Wiseman L.R., Wagstaff A.J., Bergden R.N. et al. Meropenem. Review. Drugs 1995:50:73–101. 23. Soga Y., Ohge H., Ikawa K., et al. Peritoneal pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of meropenem in patients undergoing abdominal surgery. J Chemother. 2010;22(2):98–102. 24. Taccone F.S., Laterre P.F., Dugernier T., et al. Insufficient β–lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care 2010;14(4):R126. 25. Giamarellos–Bourboulis E.J., Mega A., Pavleas I., et al. Impact of carbapenem administration of systemic endotoxemia in patients with severe sepsis and Gram–negative bacteriemia. J Chemother 2006;18(5):502–6. 26. Lami J.L., Wilson S.E., Hopkins J.A. Adjunctive antimicrobials in surgery of soft tissue infections: evaluation of cephalosporins and carbapenems. Am Surg 1991;57:769–74. 27. Nichols R.L., Smith J.W., Geckler R.W., et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of hospitalized patients with skin and soft tissue infections. South Med J 1995;88:397–404. 28. Fabian T.C., File T.M. Jr., Embil J.M., et al. Meropenem versus imipenem–cilastatin for the treatment of hospitalized patients with complicated skin and skin structure infections: results of a multicenter, randomized, double–blind comparative study. Surg Infect 2005;6:269–82. 29. Holzheimer R.G., Dralle H. Antibiotic therapy in intra–abdominal infections––a review on randomised clinical trials. Eur J Med Res 2001;6(7):277–91. 30. Edwards S.J., Emmas C.E., Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Res Opin 2005;21(5):785–94. 31. Basoli A., Meli E.Z., Mazzocchi P., Speranza V. Imipenem/cilastatin (1,5 g daily) versus meropenem (3,0 g daily) in patients with intra–abdominal infections: results of a prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997; 29:503–8. 32. Березняков И. Г. Клиническое применение карбапенемов: когда, какой, как долго? Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2006;4:325–49. 33. Lucasti C., Jasovich A., Umeh O., et al. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra–abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double–blind, noninferiority study. Clin Ther 2008;30(5):868–83. 34. Яковлев С.В., Белобородов В.Б., Сидоренко С.В. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ). Клин Фармакол Тер 2006; 15 (2). 35. Kuo B.I., Fung C.P., Liu C.Y. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of sepsis in Chinese patients. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2000;63(5):361–7. 36. Torres J. A., Tafur J. D., Briceno D. F., Viollegas M. V. Generic Antibiotics are a Risk Factor for Mortality in Acinetobacter baumannii Infections in Colombian Intensive Care Units (ICUs). 49th ICAAC, San Francisco, California, USA, September 12–15, 2009. Poster# K–312. 37. Ruiz S.J., Briceno D.F., Pacheco R., et al. Antimicrobial Therapy with Generic Meropenem (T/GM) is a Risk Factor for Mortality In ICU–acquired Infections by P. aeruginosa (IIPa) in Colombia. 50th ICAAC, Boston, USA, September 12–15, 2010. Poster# К327. 38. Agudelo M., Morales M., Cardeno J., Franco S., et al. Differences in Therapeutic Efficacy of a Generic Product (GP) of Meropenem (MER) Compared with the Innovator (INN) in Murine and Cavian Models of Human Infection. 49th ICAAC, San Francisco, California, USA, September 12–15, 2009. Poster# A1–020. 39. Lehr H.A., Brunner J., Rangoonwala R., et al. Particulate matter contamination of intravenous antibiotics aggravates loss of functional capillary density in postischemic striated muscle. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(4):514–20. 40. Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А., и соавт. К вопросу о взаимозаменяемости внутривенных форм оригинальных и генерических препаратов: нужны ли сравнительные исследования? Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2010;12(1):31–40.

Меронем

Антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения. Устойчив к дегидропептидазе-1, действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин (PBPs). Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Среди известных бета-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Меропенем взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (вследствие структурного сходства), подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. пенициллиназопродуцирующих), Staphylococcus spp. (коагулазо-негативных), в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. устойчивых к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (группы G и F), Rhodococcus equi;

грамотрицательных аэробов: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие и ампициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы бета-лактамазоположительные, устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas. Salmonella spp., включая Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquifaciens, Serratia spp., Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteria, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica;

анаэробных бактерий: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (в т.ч. Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (в т.ч. Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acne, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Меронем, 1 г, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 10 шт.

Взрослые

.

Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

500 мг в/в каждые 8 ч при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекции кожи и структур кожи;

1 г в/в каждые 8 ч при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами нейтропении, а также септицемии.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек

У пациентов с Cl креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение препаратом Меронем®, рекомендуется, чтобы единица дозы (исходя из типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.

В настоящее время нет данных об опыте применения препарата Меронем® для введения больным, находящимся на перитонеальном диализе.

Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени

У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

У пожилых больных с нормальной функцией почек или Cl креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.

Дети

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10–20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Безопасность приема дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.

Метод введения

Меронем® для в/в применения может вводиться в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде в/в инфузии в течение 15–30 мин, используя для разведения соответствующие инфузионные жидкости.

Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3 ч) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.

Если принято решение о терапии пациента методом продленной инфузии, то следует обратить внимание на данные по стабильности совместимых инфузионных жидкостей (см. таблицу ниже).

Меронем® для в/в болюсных инъекций следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет около 50 мг/мл. Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость.

Меронем® для в/в инфузий может быть разведен совместимой инфузионной жидкостью (от 50 до 200 мл).

Меронем® не должен смешиваться или добавляться к другим препаратам.

Меронем® совместим со следующими инфузионными жидкостями:

0,9% раствор натрия хлорида;

5 или 10% раствор декстрозы;

5% раствор декстрозы с 0,02% раствором натрия гидрокарбоната;

0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы;

5% раствор декстрозы с 0,225% раствором натрия хлорида;

5% раствор декстрозы с 0,15% раствором калия хлорида;

2,5 или 10% раствор маннитола.

При разведении препарата Меронем® следует соблюдать стандартный режим асептики. Необходимо встряхивать разведенный раствор перед введением.

Все флаконы предназначены только для однократного применения.

Для в/в инъекций и инфузий рекомендуется применять свежеприготовленный раствор препарата Меронем®

Меронем®, разведенный, как описано выше, сохраняет эффективность при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °C) или при хранении в холодильнике (до 4 °C) в течение времени, указанного в следующей таблице:

Раствор препарата Меронем® не должен замораживаться.