Антифибротическое действие препарата Тыквеол у больных хроническим алкогольным стеатогепатитом

Состав и форма выпуска

Тыквеол® масло для приема внутрь

во флаконах темного стекла по 100 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Тыквеол® капсулы 450 мг

Капсулы 450 мг, в банках полимерных по 50 и 84 шт.; в пачке картонной 1 банка.

Тыквеол® суппозитории ректальные

Суппозитории в упаковке контурной ячейковой 5 шт.; в пачке картонной 2 упаковки.

Антифибротическое действие препарата Тыквеол у больных хроническим алкогольным стеатогепатитом

За последние годы увеличилось число больных с циррозом печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) (1, 5). Прогрессирование хронического гепатита (ХГ) до ЦП и ГЦК зависит от двух обстоятельств: активности воспалительного (дистрофического) процесса и интенсивности фиброзообразования (4). При алкогольной болезни печени основным методом лечения является стойкая абстиненция, но и в этом случае прогрессирование ХГ может продолжаться из-за активности фиброзообразования (1). В последнее время появились данные об обратимости процесса фиброзообразования, что послужило мощным стимулом для разработки различных методов антифибротического лечения (2, 3).

Таблица 1. Продолжительность злоупотребления алкоголем (по данным анамнеза)

Таблица 2. Продолжительность заболевания

Таблица 3. Динамика показателей синдромов цитолиза и холестаза у больных

Таблица 4. Динамика показателей липидограммы у больных при лечении Тыквеолом

Таблица 5. Динамика индекса фиброза печени на фоне терапии Тыквеолом

В рамках исследований изучаются как новые лекарственные средства (Сафиронил, Этаперсент), так и препараты, хорошо зарекомендовавшие себя как гепатопротекторы (Силимарин, Гептрал, эссенциальные фосфолипиды) и этиотропные средства (стандартные и пролонгированные интерфероны, ламивудин, глюкокортикоиды) (5).

В настоящее время «золотым стандартом» в определении фиброза является пункционная биопсия печени (ПБП) с последующей морфологической оценкой биоптата и определением стадии фиброза по METAVIR. Однако ПБП является инвазивным методом, возможны «ошибки попадания» и не может быть воспроизведена достаточно часто. Поэтому в последнее время активно разрабатываются неинвазивные методы оценки фиброза печени: инструментальные (краткосрочная эластография с помощью аппарата Fibro Scan, подсчет артерио-портального отношения при ультразвуковой доплеровской ангиографии, антипириновый и галактозный дыхательный тесты), определение сывороточных маркеров (коллагена IV типа, аминотерминального пропептида III проколлагена, тканевых ингибиторов металлопротеаз, матриксных металлопротеаз, гиалуроновой кислоты), диагностические шкалы (дискриминационная счетная шкала Bonacini, системы Fibrotest и APRI, счет Фориса) (4, 5). Среди последних мы используем дискриминантную счетную шкалу (ДСШ), позволяющую оценить индекс фиброза (ИФ) и через него определить стадию фиброза печени по METAVIR, используя 3 параметра: международное нормализованное отношение, количество тромбоцитов и соотношение активности АЛТ / АСТ. Мы сравнили данные, полученные при пункционной биопсии печени, с результатами изучения индекса фиброза (по дискриминационной счетной шкале) и получили очень высокий результат совпадений. ДСШ показала чувствительность 98% и специфичность 46% (1, 4).

Цель

данной работы – изучение влияния препарата
Тыквеол
на фиброзообразование в печени по индексу фиброза при лечении хронического алкогольного стеатогепатита (ХАСГ). Отбор больных ХАСГ производился с учетом критериев, включенных в протокол клинического исследования.

Критерии включения

больных в исследование:

• мужчины и женщины любого этнического происхождения в возрасте от 20 до 75 лет с индексом массы тела между 19 и 29; гепатомегалия и признаки жировой дистрофии печени (по данным УЗИ);
• уровень АЛТ должен превышать верхний лимит нормы как минимум в 1,5-3 раза.

Критерии исключения:

• больные с ХГ другой этиологии;
• больные ХГ в стадии цирроза печени;
• больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями – патология сердца с застойной сердечной недостаточностью, эндокринные заболевания (диффузно-токсический зоб с тиреотоксикозом, микседема, синдром Кушинга, ожирение III-IV степени, акромегалия), легочные обструктивные заболевания в стадии «легочного сердца», тяжелые гнойные процессы, злокачественные опухоли, длительный прием гепатотоксических лекарств;
• беременность и лактация;
• наркоманы и лица с любой лекарственной зависимостью.

Для оценки эффективности препарата Тыквеол

была набрана группа из 30 больных, возраст которых колебался в пределах от 23 до 67 лет, составляя в среднем 50 ± 4,16 лет. По полу больные распределились следующим образом: 24 – мужчины (80%) и 6 – женщины (20%). Все пациенты в анамнезе злоупотребляли алкоголем, длительность воздействия этиологического фактора (таблица 1) в среднем составляла 14,5 лет (от 5 до 40 лет).

Пациенты имели ХАСГ различной степени активности: 14 больных (46%) – минимальной и по 8 больных (по 27%) – слабо выраженной и умеренно выраженной активности. Длительность заболевания составляла в среднем 5 лет (от впервые выявленного до 10 лет). Результаты изучения представлены в таблице 2.

Сопутствующие заболевания фиксировались у 25 больных (83% случаев): хронический алкогольный панкреатит в стадии ремиссии – у 8 больных (27%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии – у 3 больных (10%), язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии – у 1 пациента (3%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 2 больных (7%), постхолецистэктомический синдром – у 1 больного (3%), желчекаменная болезнь – у 2 больных (7%), хронический бескаменный холецистит – у 4 больных (13%), хронический бронхит в стадии ремиссии – у 2 больных (7%), ИБС – у 7 больных (23%), гипертоническая болезнь – у 19 больных (63%), периферическая полинейропатия нижних конечностей алкогольного генеза – у 2 больных (7%), сахарный диабет 2 типа – у 2 больных (7%) и мочекаменная болезнь – у 3 больных (10%). Группа исследуемых составила 30 пациентов. Исследование было открыто контролируемым.

Методика лечения:

больные получали
Тыквеол
в дозе 3-4 капсулы 3 раза в день после еды в течение 3 месяцев, исключение составляли 2 пациента, у которых развились побочные явления, в данных случаях доза была снижена до 2 капсул 3 р./сут.

Эффективность лечения оценивалась по данным:

• УЗИ печени и селезенки
  – изменения размеров и структуры органов исходно и через 3 месяца лечения;
• биохимии крови
  – исходно и после лечения оценивались изменения показателей синдрома цитолиза (АЛТ, АСТ), синдрома холестаза (ГГТ, щелочной фосфатазы, общего билирубина), креатинина и глюкозы;
• липидограммы
  – исходно и после лечения изменения холестерина, триглицеридов, альфа-хо­лестерина (ЛПВП), бета-холестерина (ЛПНП), индекса атерогенности;
• анализа крови
  – исходно и после лечения изменения показателей гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и СОЭ;
• коагулограммы крови
  – исходно и после лечения МНО;
• высчитывался индекс фиброза
  (ИФ) печени по дискриминационной счетной шкале Боначини (на основании данных количества тромбоцитов, МНО и отношения АЛТ/АСТ) исходно и после лечения;
• клинически
  – по срокам купирования болевого и диспепсического синдромов (боли в правом подреберье, изжоги, отрыжки, дисфагии, тошноты, рвоты, тяжести после еды и чувства быстрого насыщения).

Результаты лечения

Согласно данным УЗИ печени,

исходно гепатомегалия встречалась у 28 пациентов (93%), нормальные размеры печени – у 2 больных (7%), у всех пациентов были признаки жировой дистрофии печени. Размеры селезенки и сосуды системы воротной вены были в пределах нормы.

После лечения у 17 больных (57%) размеры и структура печени не изменились, у 4 пациентов (13%) размеры печени уменьшились в среднем на 1,05 см по толщине обеих долей; у остальных колебания размеров печени были в пределах статистического разброса.

Показатели биохимическо­го анализа крови

были оценены в динамике; полученные результаты представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, исходно отмечалось повышение АЛТ в 2,5 раза, АСТ в 2,4 раза, ГГТ в 3,5 раза и общего билирубина в 1,1 раз, при этом уровень ЩФ был в пределах нормы. После лечения фиксировалось достоверное снижение показателей АЛТ и АСТ до цифр, превышающих норму в 1,5 раза. При этом показатель АЛТ нормализовался у 12 больных (40%), снизился до цифр, превышающих норму в 1,9 раз у 14 пациентов (47%), у 4 больных (13%) уровень АЛТ повысился в 2,7 раз.

Показатель АСТ нормализовался у 16 больных (53%), снизился до цифр, превышающих норму в 1,6 раза у 11 пациентов (37%) и повысился у 3 пациентов (10%) до цифр, превышающих норму в 4 раза.

Показатель ГГТ нормализовался у 7 больных (22%), снизился у 14 пациентов (50%) и повысился у 8 больных (28%).

Уровень общего билирубина нормализовался у 17 больных (63%), снизился до цифры, превышающей норму в 1,5 раза у 5 больных (20%) и повысился до цифр, превышающих норму в 3,2 раза – у 8 пациентов (27%).

Показатель ЩФ снизился до цифры, превышающей норму в 1,5 раза у 4 из 7 больных, имевших исходно повышенные показатели; и повысился в среднем с 98,9 ЕД до 153,1 ЕД у 10 больных (33%). Показатели глюкозы и креатинина достоверно не изменились.

Результаты изучения липидного спектра

у больных в динамике лечения представлены в таблице 4.

Как следует из таблицы, исходно средние показатели холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП и индекс атерогенности были в пределах нормы у 11 больных (37%), холестерин был повышен у 7 пациентов (23%), у них же были повышены ЛПНП и индекс атерогенности.

После лечения отмечена тенденция к снижению холестерина, триглицеридов, ЛПНП и индекса атерогенности, однако полученные данные носили недостоверный характер. Среди 11 больных с исходной гиперхолестеринемией фиксировались нормализация холестерина у 5 человек (46%), снижение в среднем на 0,27 ммоль/л у 4 человек (37%) и увеличение в среднем на 0,45 ммоль/л у 3 человек (18%); у оставшихся 19 больных с нормальным уровнем холестерина динамики не зафиксировано. Среди 7 больных с повышенным уровнем ЛПНП и повышенным индексом атерогенности показатели нормализовались у 4 человек (57%) и остались на исходной позиции у 3 (43%); у 23 пациентов показатели ЛПНП и индекса атерогенности не изменились.

По данным общего анализа крови,

показатели эритроцитов, лейкоцитов, СОЭ, гемоглобина достоверно не изменялись.

Динамика индекса фиброза

печени у больных представлена в таблице 5.

Как следует из таблицы 5, исходно ИФ 0-3 балла (слабый фиброз по МЕТАVIR) фиксировался у 20 больных (67%), ИФ 4-6 баллов (умеренно выраженный фиброз по МЕТАVIR) – у 8 больных (27%) и ИФ 7 баллов и более выраженный фиброз (при отсутствии физикальных признаков цирроза печени) – у 2 пациентов (7%).

После лечения ИФ не изменился у 10 больных (33%), уменьшился с 4 до 1,6 баллов у 15 больных (50%) и повысился с 2 до 3,2 баллов у 5 больных (17%). При этом у больных с ИФ 0-3 балла (слабый фиброз по МЕТАVIR) ИФ не изменился у 7 человек (35%), уменьшился с 2,6 до 0,88 баллов – у 9 человек (45%) и повысился с 1,5 до 2,5 балла – у 4 человек (20%).

У пациентов с ИФ 4-6 баллов (умеренный и выраженный фиброз по МЕТАVIR) ИФ не изменился у 3 человек (38%), снизился с 5,5 до 2 баллов – у 4 человек (50%) и повысился с 4 до 5 баллов – у 1 человека (12%). У больных с ИФ 7 и более баллов (при отсутствии признаков цирроза печени) ИФ снизился до 3 баллов (1 человек) и до 5 баллов (1 человек).

Динамика болевого и диспепсического синдромов представлена в таблице 6.

Как видно из таблицы 6, исходно преобладали боли в правом подреберье, тяжесть в эпигастрии после еды, горечь во рту, чувство быстрого насыщения и в меньшей степени изжога, тошнота, рвота, отрыжка.

После лечения боли были купированы у 6 больных в срок от 7 до 16 дней, уменьшились у 5 пациентов (через 10-20 дней) и сохранились прежними у 6 больных. Тяжесть после еды исчезла у 6 больных в срок от 4 до 24 дней, сохранилась – у 5 пациентов. Горечь во рту у 7 больных исчезла в срок от 5 до 7 дней, у 2 пациентов – сохранилась. Чувство быстрого насыщения беспокоило 4 больных и сохранилось на фоне проводимой терапии (ассоциированный симптом, связанный с желудочным «неблагополучием»). Изжога у 1 больного исчезла на 14 день, у 2 пациентов – сохранилась. Тошнота у 3 больных исчезла в срок от 8 до 12 дней лечения. Отрыжка, фиксированная у 2 больных, сохранилась.

Побочные эффекты

отмечены у 3 пациентов (10%): у 2 больных (7%) появились боли в эпигастрии и в правом подреберье слабой интенсивности на 5 и 21-й день соответственно, после снижения дозы препарата до 2 капсул 3 раза в день боли уменьшились, и у одного пациента (3%) на 56 день лечения появились тошнота, однократная рвота и усиление болей в правом подреберье, что, возможно, связано с употреблением алкоголя.

Переносимость Тыквеола

в целом хорошая, побочные эффекты были слабовыраженными и исчезли при уменьшении дозы до 2 капсул 3 раза в день.

Заключение

Тыквеол

состоит из следующих компонентов: биологически активных веществ, получаемых из семян тыквы (каротиноиды, токоферолы, фосфолипиды, стерины, фосфаты, флавоноиды, витамины В1, В2, С и РР), насыщенных и полиненасыщенных жирных кислот (с долей линолевой кислоты не менее 51,7%), цинка, марганца, магния и кальция.

Терапия Тыквеолом

сопровождалась снижением ИФ печени у 50% больных, имевших преимущественно умеренный и выраженный фиброз (у 15 из 30), не изменился ИФ у 33% больных, имевших слабый фиброз (у 7 из 20), и повысился ИФ у 17% больных, имевших в основном стадию слабого фиброза (у 4 из 5). Слабый фиброз по вычисленному индексу может характеризовать как слабый фиброз, так и его отсутствие, так что незначительная динамика у этой группы больных может быть квалифицирована как допускаемая статистическая погрешность. Следовательно,
Тыквеол
является препаратом, эффективно влияющим на фиброзообразование у больных с хроническим алкогольным стеатогепатитом.

Препарат обладает противовоспалительным и антидистрофическим эффектами, о чем свидетельствует динамика АЛТ и АСТ у 87-90% больных, ГГТ – у 68% пациентов, общего билирубина – у 83% пациентов и ЩФ – у 4 из 7 больных. Зафиксированное повышение биохимических показателей цитолиза и холестаза скорее всего связано с «зигзагом» (этаноловая нагрузка), так как других причин, которые могли привести к этому, не зафиксировано. К такому объяснению приглашает и быстрота динамики их к исходной позиции и отсутствие структурных изменений печени по данным УЗИ.

Общий антифибротический эффект Тыквеола

выражается в благоприятном эффекте на синтез и обмен липидов (по данным ЛПНП и индекса атерогенности, нормализация показателей холестерина у 83% больных).

Переносимость препарата в целом хорошая, побочные эффекты встречались у 10% больных. Они были слабо выраженными, не потребовали отмены препарата и исчезли при уменьшении дозы в 1,5-2 раза исходной.

Тыквеол

является эффективным препаратом в лечении хронического алкогольного стеатогепатита со степенью активности от минимальной до умеренно выраженной.

Лечение Тыквеолом

привело к снижению фиброобразования (по данным ИФ, вычисленного по дискриминантной счетной шкале) у 50% больных, имевших в основном умеренный и выраженный фиброз.
Тыквеол
обладает противовоспалительным и антидистрофическим эффектами, что выражается в нормализации и снижении биохимических маркеров цитолиза и холестаза. Препарат эффективно восстанавливает липидный обмен (у 83% больных нормализуются уровни холестерина, ЛПНП и индекса атерогенности).

Фармакодинамика

Оказывает выраженное антиоксидантное действие, угнетающее процессы перекисного окисления липидов в биологических мембранах.

Гепатопротекторное действие обусловлено мембраностабилизирующими свойствами и проявляется в замедлении развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорении их восстановления. Нормализует обмен веществ, уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени. Оказывает желчегонное действие, нормализует нарушенное функциональное состояние желчного пузыря и химический состав желчи, снижает риск развития холелитиаза.

Эссенциальные фосфолипиды являются структурным элементом клеточных мембран и мембран гепатоцитов, регулируют проницаемость мембран и процессы окислительного фосфорилирования, способствуют восстановлению ее структуры и функции.

Оказывает непосредственное действие на структуру эпителиальных тканей, обеспечивая дифференцировку и физиологическую функцию эпителия, уменьшает отек и улучшает микроциркуляцию при трофических расстройствах и на стадии эпителизации, оказывает протективное действие на процесс грануляции, стимулирует обменные процессы в тканях. Угнетает пролиферацию клеток предстательной железы при ее доброкачественной гиперплазии, уменьшает выраженность воспалительных процессов. Устраняет дизурические расстройства при гипертрофии предстательной железы, болевой синдром у больных простатитом, оказывает бактериостатическое действие. При длительном применении снижает уровень холестерина в крови (оказывает гиполипидемическое действие).

Как действует Тыквеол

Масло тыквы оказывает выраженное противовоспалительное, желчегонное, антипролиферативное, антиоксидантное действие, ускоряет регенерацию тканей, защищает печень от токсического поражения. Фосфолипиды, жирные кислоты, витамины и минералы средства регулируют обменные процессы, стимулируют восстановление поврежденных слизистых и кожи, очищают желчные протоки, уменьшают литогенность желчи, препятствуют повышению уровня холестерина и отложению жировых бляшек в просвете сосудов.

Тыквеол оказывает защитное действие на ткани предстательной железы у мужчин. Благодаря высокому содержанию цинка масло поддерживает нормальную выработку тестостерона, замедляя развитие доброкачественных опухолей простаты.

Высокое содержание антиоксидантов обеспечивает общие протективные свойства препарата при воздействии на организм свободных радикалов и токсичных веществ. Продолжительный прием масла внутрь помогает стабилизировать уровень низкоплотных липидов, триглицеридов и предотвратить прогресс атеросклероза.

Способ применения и дозы

Тыквеол® масло для приема внутрь

Внутрь

, по 1 ч.ложке за 30 мин до еды 3–4 раза в день. Курс лечения — не менее 3–4 нед. При необходимости курс повторяют 3–4 раза в год. Перед применением взбалтывают.

Наружно.

Смазывают пораженные участки кожи 2–3 раза в сутки.

Микроклизмы:

5 мл препарата вводят в задний проход через день (после процедуры больной должен полежать 10–15 мин).

Интравагинально.

В гинекологии — вагинальные тампоны 2 раза в сутки.

Тыквеол® капсулы 450 мг

Внутрь

, по 4 капс. во время или после еды 3–4 раза в сутки в течение 1–3 мес. При гиперплазии предстательной железы — по 1–2 капс. 3 раза в сутки в течение 3–4 мес; при хроническом простатите — по 1–2 капс. 3 раза в сутки в течение от 10 дней до 3 мес; при гиперлипидемии — по 1–2 капс. 3 раза в сутки в течение 3–4 мес; для профилактики атеросклероза — по 1–2 капс. в сутки в течение длительного времени; при диффузных поражениях печени, хроническом холецистите, дискинезии желчевыводящих путей — по 3–4 капс. 3 раза в день после еды, длительность лечения — не менее 3–4 нед.

Тыквеол® суппозитории ректальные

Ректально.

При геморрое и простатите (наряду с внутренним применением) — по 1 супп. 1–2 раза в сутки. Курс лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы — от 1 до 3 мес или короткие курсы по 10–15 дней на протяжении 6 мес. При лечении геморроя — по 1 супп. 1–2 раза в сутки от 10 дней до 1 мес.

Когда нужно применять Тыквеол: инструкция

Капсулы препарата рекомендуются:

• при холецистите, дискинезии желчного пузыря, гепатитах, жировой дистрофии печени;
• при гастрите, неинфекционной форме колита;
• при атеросклерозе;
• при поражениях предстательной железы.

Масло Тыквеол назначают:

• в комплексном лечении заболеваний органов ЖКТ и печени;
• при дерматологических патологиях: дерматитах, герпетических поражениях кожи, псориазе, экземе;
• при ожогах умеренной степени;
• при воспалительных процессах шейки матки, эндоцирвиците;
• при стоматитах, парадонтите;
• при анальных трещинах, наружном геморрое.

Ректальные суппозитории назначают при проктологических и андрология каких патологиях, таких как: проктит, внутренний геморрой, простатит, аденома предстательной железы, недостаточная половая функция.

Различные формы Тыквеола рекомендуются при восстановлении после хирургических вмешательств: полостных операций на кишечнике. Применять лекарственные средства на основе тыквенного масла разрешено с 12 лет.

Противопоказания и побочные эффекты

Употреблять Тыквеол внутрь запрещено при обострениях язвенной болезни желудка, панкреатита, а также при внутренних кровотечениях, наличии в желчных протоках и пузыре крупных камней. При развитии на компоненты препаратов аллергической реакции лечение следует немедленно прерывать.

На фоне терапии (при употреблении средств внутрь) возможно появление тошноты, вздутия живота, расстройства стула. В случае принятия большого количества масла или капсул сразу может возникнуть приступ диареи.

Принимать Тыквеол внутрь не рекомендуется в детском возрасте и женщинам в период беременности во избежание вероятных осложнений.