Кровезаменители — голубая кровь, перфторана

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – эмульсия для внутривенного введения: после размораживания – прозрачная, с голубоватым оттенком, без запаха (по 50, 100, 200 или 400 мл в стеклянных бутылках, укупоренных резиновыми крышками, обжатыми алюминиевыми колпачками).

В 100 мл эмульсии содержится:

• Пфокалин – 13 г;
• Пфоридин – 6,5 г;
• Проксанол – 4 г;
• Натрия хлорид – 0,6 г;
• Глюкоза – 0,2 г;
• Натрия гидрокарбонат – 0,065 г;
• Калия хлорид – 0,039 г;
• Магния хлорид – 0,019 г (в пересчете на сухое вещество);
• Натрия фосфат однозамещенный – 0,02 г.

Вспомогательное вещество – вода для инъекций.

Показания к применению

• Острая и хроническая гиповолемия (вследствие черепно-мозговой травмы, геморрагического, инфекционно-токсического, ожогового или травматического шока, а также операционная и послеоперационная гиповолемия);
• Нарушение микроциркуляции и периферического кровообращения (при инфекциях, жировой эмболии, нарушении мозгового кровообращения, гнойно-септических состояниях, изменениях газообмена и тканевого метаболизма);
• Регионарная перфузия;
• Лаваж легких;
• Гнойные раны брюшной и других полостей;
• Противоишемическая защита донорских органов (предварительная подготовка реципиента и донора).

Перфторан возвращается

Советский кровезаменитель вновь начнут производить в России

Варвара Фуфаева, Vademecum № 9-2016

Кровезаменитель Перфторан, который планируют использовать во время первой в мире операции пересадки головы, до конца года начнут производить в России, а в перспективе – экспортировать в другие страны. Легендарный препарат «голубая кровь», созданный еще советскими биофизиками, решил вновь вывести на рынок основатель и бывший владелец торговой сети «Лента», а ныне гендиректор компании Solopharm Олег Жеребцов.

Регистрационное удостоверение на выпуск и продажу в России Перфторан получил 27 апреля 2021 года. Держателем регистрации, по данным Государственного реестра лекарственных средств, стало ООО «Гротекс», которому принадлежит петербургский фармазавод Solopharm. Глава предприятия Олег Жеребцов подтвердил Vademecum, что приобрел патент на препарат, технологические ноу-хау и до конца года планирует наладить его производство на мощностях своего .

Перфторан известен на рынке своей скандальной историей изобретения. Он был создан в 1980-е биофизиком Феликсом Белоярцевым. Профессору сулили за формулу Государственную премию и мировое признание, которых он так и не дождался, покончив жизнь самоубийством. Судьба самого изобретения сложилась не менее драматично. Более чем на десять лет, до конца 1990-х, он ушел с рынка, пережил смену патентодержателей, а затем всплеск и резкое падение продаж. По данным DSM Group, объем продаж препарата в России в 2015 году упал до 11,4 млн рублей против 24,5 млн рублей в 2014 году.

До конца 2015 года продажами и развитием Перфторана в России занималось ОАО «НПФ «Перфторан». В марте 2015 года ФНС России подала иск в Арбитражный суд Московской области с требованием признать эту компанию банкротом, однако арбитраж его отклонил. Хотя еще за год до этого велись переговоры о продаже принадлежащих «Перфторану» лицензий и технологий компании Олега Жеребцова «Гротекс».

«Компания оказалась в ситуации, исключающей возможность дальнейшего производства, – рассказывает Жеребцов. – Большинство помещений были сильно изношены, не соответствовали стандартам GMP. Мы купили регистрационное удостоверение, право на производство, необходимые лицензии и технологические ноу-хау». Около полугода препарат отсутствовал на рынке, пока предприниматель не принял решение возобновить его продажи.

С представителями ОАО «НПФ «Перфторан» Vademecum связаться не удалось.

В первый год Жеребцов планирует поставить на рынок 50 тысяч упаковок препарата объемом 200 мл и рассчитывает за 5 лет увеличить мощность производства в десять раз.

Стоимость переноса производства Перфторана на мощности Solopharm Жеребцов оценивает в 56 млн рублей – эти средства будут направлены на опытно-промышленные тесты, запуск и оснастку производства, покупку новых гомогенизаторов и субстанций.

Отпускная цена упаковки предположительно составит порядка 8 тысяч рублей, а, следовательно, к 2021 году объем продаж Перфторана может достичь 50 млн евро.

Жеребцов нацелен, прежде всего, на госпитальный сегмент рынка и намеревается поставлять препарат в хирургические отделения клиник Санкт-Петербурга, Москвы, а также дистрибьюторским компаниям в Ростове, на Юге России и в других регионах. «Это продажи и в больницы, и в онкологические центры, и в центры по проведениям операций на легкие и на почки, печень, там, где требуется быстрое восстановление органов после проведение операции. Препарат практически сразу можно использовать в оксигенаторах. Поскольку он обладает хорошими газотранспортными функциями, его капля в 70 раз меньше, чем эритроцит, который доносит кислород и, следовательно, проникновение в самые дальние капилляры организма высока», – нахваливает предприниматель реанимированный им продукт. В перспективе Solopharm рассчитывает поставлять гемопрепарат на внешний рынок. «Мы знаем, что некоторые государства уже заинтересованы в этом продукте, – говорит Жеребцов. – Например, Минобороны Мексики зарегистрировало в своей стране Перфторан еще много лет назад, и сейчас пытается добиться стандарта GMP для начала производства».

Специалисты повторный выход препарата на рынок воспринимают неоднозначно. Врач неотложной помощи Андрей Звонков, заведовавший службой крови МК ЦЭЛТ с 1994 по 2011 год, говорит, что кровозаменитель не решает всех проблем большой кровопотери при неотложных состояниях: «Времени на то, чтобы спасти пациента, всегда очень мало. К сожалению, фторорганика не решает этой задачи, и если есть возможность остановить у пациента кровотечение жгутом или давящей повязкой, обеспечить его покой, дать ему дышать кислородом и хотя бы напоить теплой подсоленой и чуть подслащенной водой, то это будет лучше, чем перфторуглероды». В то же время заведующие сразу двух отделений кардиохирургии крупных российских медцентров заявили Vademecum, что охотно будут использовать кровезаменители во время операций с искусственным кровообращением.

Жеребцов удачно выбрал момент для перезапуска Перфторана – итальянский хирург Серджио Канаверо планирует использовать препарат во время запланированной на декабрь 2021 года пересадки на донорское тело головы российского программиста Валерия Спиридонова, страдающего спинальной мышечной атрофией.

Препарат должен будет помочь хирургу и его коллегам справиться с масштабной кровопотерей, которая неизбежно возникнет во время операции.

В интервью Vademecum Спиридонов подтвердил, что бригада хирургов уже активно использует кровезаменитель Перфторан, проводя эксперименты по пересадке головы на животных, и о.

Подготовка к операции широко освещается в российских и международных СМИ, что поможет сделать Перфторану неплохую рекламу.

Что такое кровезаменители?

Кровезаменители – это стерильные жидкости, заменяющие собой кровь и плазму, которые применяются при больших кровопотерях с целью восстановления объема циркулирующей крови.

К созданию кровезаменителей мировая гематология шла более ста лет. В начале XIX века основой этого направления было переливание человеческой донорской крови, потом появились солевые растворы, восполняющие объем крови, но не переносящие кислород. Наконец, в середине ХХ века начались разработки целого спектра препаратов, заменяющих отдельные компоненты крови (эритроциты, тромбоциты, плазму), а затем и гемопрепаратов с газотранспортной функцией, переносящих кислород в сузившиеся после травмы или операции кровеносные сосуды и капилляры.

Кровезаменители с начала своей истории считались весьма перспективными продуктами. Разработчики полагали, что гемопрепараты имеют целый ряд преимуществ перед донорской кровью – подходят всем реципиентам, независимо от группы и резус-фактора, нивелируют риски передачи пациенту вируса гепатита C или СПИДа, могут храниться длительное время.

Кровезаменители с газотранспортной функцией, к которым и относится Перфторан, ориентированы на ситуации масштабной кровопотери – обширные вмешательства сердечно-сосудистой хирургии, травматологии, ортопедии, а также на экстремальную, катастрофную и военную медицину.

Еще одна целевая аудитория препарата – Свидетели Иеговы, которым религиозные постулаты не рекомендуют переливать донорскую кровь, так что в некоторых случаях кровезаменители для них – единственная альтернатива. «Зачастую сами хирурги и анестезиологи настаивают на использовании кровезаменителя. Эти препараты не содержат в себе каких-либо фракций крови, поэтому большинство верующих согласны использовать этот препарат в своем лечении», – подтверждает член комитета по связи с больницами для Свидетелей Иеговы Михаил Паничев. По его словам, в России в 2015 году конфессия насчитывала 175615 «возвещателей». Число адептов вероучения в мире оценивается примерно в 8 миллионов человек.

Однако, несмотря на потенциально масштабный рынок сбыта, эти препараты так и не получили широкого распространения. Достаточно заметить, что FDA еще не выдала ни одного разрешения на продажу кровезаменителей в США. Если Solopharm не откажется от своих планов, то Перфторан станет единственным разрешенным в России препаратом этого типа. Кровезаменители, разрабатываемые с 1980-х годов, до сих пор приветствуются далеко не всеми анестезиологами и трансфузиологами.

Кто изобрел и вывел на рынок кровезаменитель Перфторан?

В отечественной трансфузиологии тема кровезаменителей впервые зазвучала в 1970-е, когда до советских ученых дошла информация о том, что их коллеги по всему миру ведут исследования препаратов на основе перфторуглеродных эмульсий. Политическое руководство страны рассчитывало, что создание такого препарата поднимет ставки советского государства в гонке технологий с Западом, и поручило заняться вопросом Академии наук СССР. Еще одним мотивом активизации разработок Перфторана считается начало войны в Афганистане. Исследования в этом направлении одновременно начали Московский и Ленинградский институты гематологии и переливания крови, а затем Институт биофизики АН СССР, возглавляемый известным советским гематологом Генрихом Иваницким. Практическими работами по перфторуглеродистым эмульсиям руководил профессор Феликс Белоярцев, заведовавший лабораторией медицинской биофизики института.

В начале 80-х уникальный гемопрепарат был получен. За свой небесный цвет он получил в советской, а затем и международной научной среде название «голубая кровь». Изобретателю Перфторана Феликсу Белоярцеву сулили Государственную премию и непременное международное признание. В 1984 году фармкомитет Минздрава СССР разрешил первую, а год спустя – вторую фазу клинических испытаний Перфторана, во время которых был собран материал по применению препарата у 234 пациентов по 19 нозологическим направлениям. Но в 1985 году КИ кровезаменителя внезапно запретили, профессора Белоярцева отстранили от заведования лабораторией и вообще научной работы. На даче у изобретателя прошли обыски, после одного из которых ученый покончил жизнь самоубийством, по официальной версии, повесился.

Руководитель Белоярцева Генрих Иваницкий в интервью газете «КоммерсантЪ» в 1998 году описывал эти события так: «Тогда на высоком уровне шла борьба за власть: делились посты в президиуме Академии наук, должности в ЦК… Борьба велась нешуточная, и следующие иерархические уровни, конечно, были втянуты в эту борьбу. Мы в этой истории – те, кто работал над Перфтораном – оказались третьим эшелоном, который не стремился ни к каким группировкам примыкать. Вот Перфторан и оказался поводом, чтобы поставить нас на место и продемонстрировать, «кто здесь хозяин». Посыпались комиссии Минздрава и президиума Академии наук… Белоярцев не выдержал психологического давления… В КГБ была разработана целая система, как человека довести до самоубийства. Да, у него были нарушения инструкций, непростая семейная ситуация, но он был уверен, что занимается важнейшим государственным делом, а его низвели до уровня преступника. Ходили слухи о медицинских экспериментах на людях. В конце концов, его отстранили от должности и обвинили в «злоупотреблении служебным положением» и в «нарушении отчетности по расходу спирта». Белоярцев был готов к Государственной премии, а получил статус потенциального уголовника. Это был невероятный стресс, и он сломался – повесился у себя на даче после отъезда следователей. Накат кэгэбэшников был очень сильный. Он просто не выдержал».

К 90-м страсти вокруг запрета Перфторана и смерти его создателя стихли, но тут началась перестройка и, как позже объяснял в своих воспоминаниях Иваницкий, у Института биофизики не было ресурсов возобновить работу над препаратом и вывести его в обращение. Так Перфторан на 11 лет выпал из фармацевтического и медицинского поля.

В середине 1990-х Иваницкий и его коллеги создали на базе академического института ОАО «НПФ «Перфторан». В феврале 1996 года эмульсия Перфторан была зарегистрирована в РФ и разрешена для медицинского применения и промышленного выпуска в таре по 100 и 200 миллилитров. В показаниях к применению тогда значились острая и хроническая гиповолемия, нарушения микроциркуляции и периферического кровообращения, гнойно-септического состояния, нарушения мозгового кровообращения, жировой эмболии и предварительная подготовка доноров. В многочисленных интервью Иваницкий заявлял, что, наконец, после трагических событий и испытаний Перфторан обрел новую жизнь. И в самом деле, в последующие годы дела его компании пошли в гору. В своих мемуарах один из сотрудников НПФ «Перфторан» Сергей Воробьев рассказывал, что в 1999 году выпуск препарата благословил Патриарх Московский и Всея Руси Алексий II. А в 2002 году группе создателей Перфторана была присуждена премия «Призвание», ее руководителю Феликсу Белоярцеву – посмертно.

Продажи препарата росли: по данным СПАРК-Интерфакс, в 1999 году выручка НПФ «Перфторан» составляла 2,2 млн рублей, а к 2007 году достигла 34,5 млн рублей.

Коммерческому успеху кровезаменителя благоприятствовал и переход трансфузиологии к новой парадигме – от компонентной гемотерапии к препаратной трансфузиологи, одним из апологетов которой стал завкафедрой клинической трансфузиологии Первого Меда Алигейдар Рагимов. «Препараты крови хранятся значительно дольше, их проще транспортировать, контролировать эффективность и прочее. Очевидно – с течением времени медицина постепенно перейдет на использование в клинической практике препаратов, позволяющих в необходимой мере восполнять недостающее звено периферической крови пациента», – объясняет возникновение тренда профессор Рагимов.

Спад продаж Перфторана начался во время прошлого кризиса: выручка производителя, по данным СПАРК-Интерфакс, к 2014 году упала от пиковых значений в два с лишним раза – до 13,7 млн рублей. Впрочем, препарат до недавнего времени оставался востребован как в госпитальном, так и в розничном сегменте: по данным DSM Group, совокупный объем госзакупок Перфторана в период с 2010 по 2015 годы составил 82,2 млн рублей против 55,4 млн рублей в аптечных сетях.

Падение популярности и коммерческого успеха препарата эксперты связывают с выявлением многочисленных побочных эффектов, в том числе гиперемии, гипертермии, тахикардии, гипотонии, головной боли, боли за грудиной и в поясничной области, затруднение дыхания, аллергические реакции. Главный трансфузиолог ФГУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н. И. Пирогова» Евгений Жибурт отмечает, что для Перфторана так и не были проведены мультицентровые, рандомизированные контролируемые клинические испытания. Косвенно на ту же проблему указывает в своих мемуарах и Сергей Воробьев, покинувший академическую лабораторию и компанию в конце 90-х: «В 1997 году ОАО НПФ «Перфторан» приобрели коммерческие структуры, не имеющие никакого отношения к фармацевтике и медицине. По ряду причин, связанных с принципиальными разногласиями с новыми владельцами компании, свернувшими все научно-исследовательские работы, направленные на создание перспективных, безопасных перфторуглеродных препаратов, автор этих строк был вынужден уйти сначала из НПФ «Перфторан» в 1997 году, а затем из ИТЭБ РАН в 1999».

По данным СПАРК-Интерфакс, в описываемый Воробьевым период, в совет директоров компании входили пять предпринимателей: Наталья Галушкина, Юрий Дзитовецкий, Игорь и Елена Масленниковы, Алексей Сташков. Связаться ни с одним из участников событий того времени Vademecum на момент подписания номера не удалось.

Зато в советских разработках узрел коммерческие перспективы глава Solopharm Олег Жеребцов. «В Советском Союзе существовала культура донорства. А сейчас в России не хватает чистой и проверенной донорской крови. В связи с большим количеством выявленных за последние 15 лет вирусов мы видим, что во многих случаях кровь непригодна, финансовая компенсация за нее – копеечная, а на проверку качества требуются гораздо большие затраты, чем стоимость самой крови», – говорит предприниматель. Какие еще кровезаменители пытались выйти на российский рынок?Судьба других кровезаменителей, которые в последние пять лет пытались выйти на российский рынок, была незавидной. В начале 2000-х директор РНИИ гематологии и трансфузиологии, член-корреспондент РАМН Евгений Селиванов создал препарат Геленпол. Кровезаменитель прошел клинические исследования, помелькал в руках у трансфузиологов на научных конференциях и отправился на доработку в Обнинский наукоград, где им занялась научно-производственная , собиравшаяся вложить в строительство $6 млн.

Основным инвестором проекта выступил генеральный директор НПК «Медбиофарм» Рахимджан Розиев, взявший в партнеры по ООО «Геленпол» академика РАМН Анатолия Цыба – отца действующего замминистра промышленности и торговли Сергея Цыба. Сейчас ООО «Геленпол» не существует, а одноименный препарат так и не был зарегистрирован. Рахимджан Розиев отказался комментировать Vademecum историю десятилетней давности.

Еще один препарат этого ряда – Гемопюр – пытался вывести на российский и мировой рынок скандально известный предприниматель Сергей Пугачев, но и этот гемопрепарат в прошлом году ушел с рынка.

Несмотря на все видимые неудачи, завкафедрой клинической трансфузиологии Первого Меда Алигейдар Рагимов считает, что у кровезаменителей все же есть будущее: «Принципиальное отличие таких препаратов от компонентов крови в том, что у любого гемопрепарата есть действующее вещество, которое можно измерить. В компоненте же, как в живой ткани, этот параметр, во-первых, динамичен, во-вторых – полисоставен, и при трансфузии биологическую активность проявляет множество различных молекул. В-третьих – любой компонент уникален, поскольку получен от отдельного донора крови, в препарате же биоактивность максимально стандартизируется и весь период пригодности постоянна и прогнозируема».

Подобную точку зрения на кровезаменители разделяют ученые Томского госуниверситета, занявшиеся сегодня выведением компонента для изготовления модифицированного гемоглобина с газотранспортной функцией. Один из участников проекта Вячеслав Бутиков рассказал Vademecum, что основу препарата составит биомасса кольчатых червей, но о коммерческой составляющей начинания говорить не стал.

С этими экспертами не согласен главный трансфузиолог НМХЦ имени Н.И. Пирогова Евгений Жибурт. Он сомневается, что кровезаменители будут востребованы на рынке, отмечая, что ситуация с кровезамещением в индустрии улучшается. В июле 2012 года был принят новый федеральный закон «О донорстве крови и ее компонентов», предусматривающий ежегодную денежную компенсацию почетным донорам. В 2021 году она составила 12373 рубля.По данным Минздрава, за 6 месяцев 2013 года общее число доноров по сравнению с аналогичным периодом 2012 года увеличилось на 3%.

Портал «Вечная молодость» 19.05.2016

Способ применения и дозировка

Перфторан предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Перед применением препарата врач проводит биологическую пробу: медленно вводит 5 капель средства, делает 3-минутный перерыв, после чего вводит еще 30 капель и опять делает 3-минутный перерыв. Если нежелательные реакции отсутствуют, введение продолжают.

Перед вливанием врач проводит визуальный осмотр препарата. Годным к использованию он считается при отсутствии трещин на бутылке, сохранении герметичности укупорки и сохранности этикетки.

Данные этикетки Перфторана (название, производитель, номер серии) и визуального осмотра бутылок, а также результаты биологической пробы врач регистрирует в истории болезни.

Рекомендуемые схемы применения:

• Острая кровопотеря и шок: в/в капельно или струйно в дозе 5-30 мг/кг. Максимального эффекта удается достичь, если пациент во время инфузии и в течение суток после нее дышит смесью, обогащенной кислородом;
• Нарушения микроциркуляции: разовая доза составляет 5-8 мл/кг. Повторно в этой же дозе препарат можно вводить 3 раза с 2-4-дневными интервалами. Для улучшения оксигенационного эффекта в процессе лечения рекомендуется подача обогащенной кислородом воздушной смеси через носовой катетер или маску;
• Противоишемическая защита донорских органов: в/в капельно или струйно реципиенту и донору в дозе 20 мл/кг за 2 часа до операции;
• Регионарное применение: для перфузии конечностей при заполнении стандартного оксигенатора в дозе 40 мл/кг;
• Местное применение: аналогично традиционным средствам медикаментозной терапии.

Клинические испытания перфторана (ПФ) в России начались в 1984 году. Выполнено 3 фазы клинических испытаний и дополнительно испытания по отдельным показаниям. Перфторан зарегистирован и официально применяется в клинике с 1996года. ПФ или так называемая «голубая кровь» — крове- и — плазмозаменитель c с газотранспортной функцией — обладает многофункциональным действием.

Основные аспекты действия следующие:

1.Улучшение доставки кислорода из альвеол к эритроцитам и от эритроцитов к тканям. 2.Улучшение метаболизма и газообмена на уровне тканей. 3.Восстановление центральной гемодинамики. 4.Улучшение кровотока вплоть до периферической микроциркуляции. 5.Отчетливый кардиопротекторный эффект. 6.Активация детоксицирующей функции печени. 7.Мембраностабилизирующий эффект. 8.Обладает сорбционными и диуретическими свойствами. 9. Иммуномодулирующее действие

Фармакокинетические особенности препарата:

Все компоненты ПФ химически инертны и в организме не подвергаются метаболическим превращениям. Период полувыведения из кровотока эмульсии перфторуглеродов 20-30 часов. Период полувыведения поверхностно-активного вещества (ПАВ) из кровотока составляет около 6 часов. ПАВ выводится через почки. Более 90% перфторуглеродов выводится через легкие, малая часть — через кожу, из печени с желчью, около 1% — при помощи экзоцитоза. Временно 20-30% перфторуглеродов аккумулируются макрофагами.

Показания к применению ПФ

В качестве кровезаменителя с функцией переноса кислорода и углекислого газа для уменьшения затрат донорской крови и эритроцитарной массы как противошоковое, противоишемическое и кардиопротекторное средство

1. в ургентных ситуациях: — при травматическом, геморрагическом, ожоговом, кардиогенном, инфекционно-токсичеком шоке; — при коматозных состояниях различного генеза (будь то мозговая кома вследствие ЧМТ, ОНМК; печеночная кома как итог вирусного или токсического гепатита, цирроза печени; почечная кома в результате острой или хронической почечной недостаточности); — при кровопотере, как острой (раневой, травматической, операционной), так и хронической, сопровождающейся выраженной гиповолемией; — при гнойно-септических состояниях и тяжелом течении инфекционных заболеваний с одновременным применением мощных антибиотиков, дренированием и санацией очагов инфекции; — при угрозе развития и уже развившихся эмболиях (тромбоэмболиях, жировых эмболиях), ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме; — при ожоговой болезни; 2.При сочетанных политравмах, приводящих к развитию той или иной ургентной ситуации. 3.При операциях на открытом сердце с применением аппарата искусственного кровообращения (АИКа), при аорто-коронарном шунтировании, для кардиоплегии при реконструктивных операциях на сердце и сосудах. 4.В трансплантологии для защиты донорских органов до, во время и после пересадки. 5.В клинике внутренних болезней — у кардиологических больных (в острой стадии инфаркта миокарда); — при сосудистых и воспалительных заболеваниях головного мозга; — при сосудистых заболеваниях конечностей; — при заболеваниях ЖКТ (эрозивные гастродуодениты, язвенная болезнь — желудка и 12-типерстной кишки); 6.При тяжелом осложненном течении различных инфекционных заболеваний (вирусные гепатиты, брюшной, сыпной, возвратный тифы, лихорадки, менинго-энцефалиты), при СПИДе. 7.В психиатрии для купирования белой горячки и острых психозов. 8. При онкологических заболеваниях как во время оперативного лечения, так и для снижения неблагоприятных последствий лучевой и химиотерапии. 9. В токсикологии при отравлении нейротропными и гепатотропными ядами для уменьшения явлений эндотоксикоза. 10. Для местного применения: — регионарные перфузии; — лаваж легких; — промывание трофических, гнойных и ожоговых ран; — орошение эрозий шейки матки; — per os и через зонд при эрозивных гастритах и массивных язвах желудка и 12ПК; — промывание плевральной и брюшной полостей во время оперативного лечения. 11. Жидкие перфторуглероды нашли широкое применение в микрохирургии глаз.

Страница 30

Дозы и способы введения перфторана

ПФ вводится в/в струйно и капельно из расчета от 1 до 30 мл на 1 кг веса (и более при острых массивных кровопотерях). Возможно повторное введение препарата в той же дозе с интервалом от нескольких часов (при массивной кровопотере) до 3 дней в зависимости от состояния больного, результатов от введения предыдущих доз и вида патологии, если только это не оперативное вмешательство, сопровождающееся премедикацией и наркозом. Перед введением основного количества препарата (если нет премедикации и наркоза), необходима постановка биологической пробы: после введения первых 5 — 30 капель ПФ нужно сделать перерыв на 15 — 20 минут для выявления возможных анафилактоидных реакций. При отсутствии последних можно продолжать вливание в произвольном темпе, в среднем со скоростью 40 -60 капель в 1 минуту.

Нежелательные побочные эффекты ПФ

При введении тест-дозы у некоторых людей возможно появление головной боли, головокружения, болей за грудиной, затруднения дыхания, кашля, болей в поясничной области, зуда, озноба; гиперемии лица и кожных покровов тела, повышения температуры, учащения пульса, снижения АД. Если эти явления не проходят самопроизвольно в течение 10 -15 минут, то лучше отменить введение препарата или вводить ПФ под прикрытием противоаллергических препаратов. При слабо выраженной, спонтанно проходящей в течение 10 — 15 минут сосудистой вазомоторной реакции в виде незначительного покраснения кожи, легкой сыпи, почесывания носа, головокружения, незначительной тахикардии до 90 ударов в 1 минуту, усиления перистальтики кишечника, введение препарата следует продолжить, но в замедленном темпе (20-30 капель в минуту). можно и нужно Частота побочных реакций при введении ПФ зависит от вида патологии.При политравме, возмещении кровопотери, кардидиоплегии и в трансплантологии побочных реакций никто не зарегистрировал. В «терапевтических» ситуациях процент побочных реакций колеблется от 1,8% до 15% и зависит от вида патологии, предварительного отбора больных, соблюдения правил и сроков хранения, технологии размораживания и количества повторных замораживаний препарата, от соблюдения мер предосторожности при введении ПФ.

Противопоказания

Противопоказаниями для введения препарата служат: индивидуальная непереносимость, гемофилия (т.к. нет исчерпывающих исследований по влиянию ПФ на гемостаз), первые две трети беременности ( при отсутствии жизненных показаний). Относительным противопоказанием мы считаем также наличие в анамнезе больного аутоиммунных заболеваний и выраженной истерии.

Меры предостороженности при введении перфторана.

ПФ нельзя вводить в одной системе, или в одном шприце, или в одном АИКе с декстранами (полиглюкином, реополиглюкином), оксиэтилкрахмалом с молекулярной массой более 100000 Да. Указанные препараты следует вводить после окончания инфузии ПФ или при необходимости одновременного введения — в другую вену. ПФ совместим с донорской кровью, компонентами донорской крови, альбумином, изотоническими солевыми растворами, глюкозой, АБ, спазмолитиками, анальгетиками, кардиотоническими средствами, известными кровезаменителями типа мафусола, полиоксидина.

Форма выпуска и хранения

ПФ выпускается в виде эмульсии белого цвета с голубоватым оттенком без запаха, в стеклянных флаконах по 100, 200 и 400 мл. Предполагается выпуск флаконов меньшего объема для применения в педиатрии и гериатрии. Препарат необходимо хранить в замороженном виде при температуре от -4 до -18oС. Срок хранения в замороженном виде — 3 года, в размороженном при температуре +4 oС желательно сохранять препарат не более двух недель. Важно соблюдать технологию разморозки препарата; в частности, не стоит резко изменять температурный режим: за 12 часов до предполагаемого применения флакон с ПФ из морозильной камеры переносят в холодильник с температурой +4 oС, затем препарат непосредственно перед употреблением «догревают» до температуры предполагаемого введения в теплой воде или оксигенаторе (+14 oС требуется при гипотермической кардиоплегии, +24-26 oС — при общей гипотермии, +33-36 oС — при нормотермическом использовании). Флакон не рекомендуется резко встряхивать, что нужно учитывать как при транспортировке, так и при разморозке препарата. Размороженный ПФ хранят при температуре +4oС, если предполагают его использовать в течение ближайших 2-х недель. Мы считаем, что перезамораживать препарат стоит не более 3-х раз.

Преимущества ПФ перед донорской кровью, плазмой и компонентами крови

1.ПФ пригоден для больных с любой группой крови и любым Rh — фактором. 2.Исключается возможность переноса инфекционных и вирусных заболеваний. 3.Значительно уменьшается расход донорской крови при массивных кровопотерях. 4.Возможно длительное хранение препарата и его фабричная наработка в необходимых количествах независимо от доступности биологических доноров. 5. Доставка кислорода в недоступные для эритроцитов места через спазмированные и суженные сосуды. Кстати, именно это свойство ПФ позволяет избежать развития или уменьшить проявление респираторного дистресс-синдрома.

Страница 34

Некоторые конкретные примеры эффективности действия ПФ при его использовании в клинике.

Возмещение острой массивной кровопотери (25% и более от ОЦК). ПФ вводят капельно и струйно, в/в и даже в/а. Если позволяет состояние больного, проводят биологическую пробу, если состояние больного критическое, делают премедикацию (глюкокортикостероидами, антигистаминными, препаратами Са, седативными), а также имеют наготове кардиотонические препараты. Объем вводимого ПФ на 10-15% больше объема кровопотери, если замещение производится только ПФ. Если идет одновременное замещение кровопотери полимерными плазмозаменителями (декстраном, альбумином, гидроэтилкрахмалом), то их вводят через другую систему в другую руку или после завершения введения ПФ. В этом случае количество вводимого ПФ составит 50 -60% от объема кровопотери, а объем полимерных плазмозаменителей также будет равен 50 -60%. При массивной кровопотере более 30% ОЦК возникает необходимость использовать также цельную кровь. Возмещение кровопотери начинают с введения ПФ в объеме 40 -50% от объема кровопотери, затем или параллельно в другую руку вводят плазмозаменитель в том же оьбъеме, а затем вводят кровь донора или эритроцитарную массу; при этом необходимое количество донорской крови уменьшается в 2-3 раза. При продолжающемся кровотечении вводят также тромбоцитарную массу. ПФ можно вводить повторно в зависимости от состояния больного и восполнения кровопотери. У нас при политравме с массивной кровопотерей есть опыт введения больному до 5,4 л ПФ. Масса примеров введения ПФ на поле боя в количестве 1,2 л при кровопотере до 50% ОЦК — это случаи во время войны в Афганистане в 1985-86 годах. В этой ситуации помимо 1,2 л ПФ вводили 1,2 л крови и до 1 л полиглюкина. При этом содержание кислорода во вдыхаемой воздушной смеси (показатель Fi О2) делают равным 0,4 — 0,6 (40 — 60 об. % кислорода). Хочется напомнить, что после введения ПФ — уменьшается альвеолярно-артериальный градиент по О2, что очень важно для предотвращения развития и уменьшения проявления респираторного дистресс-синдрома.; — улучшается центральная гемодинамика (увеличивается мин. объем за счет увеличения ударного объема сердца и улучшения работы левого желудочка; увеличивается АД; уменьшается давление в легочной артерии; уменьшается венозное давление); — улучшается мозговой и почечный кровоток; — улучшается периферический кровоток и микроциркуляция тканей; — уменьшается ацидоз (за счет улучшения доставки кислорода тканям и забора из них углекислого газа); — улучшается отдача кислорода эритроцитами, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и нормализации артерио-венозной разницы по pО2 и pСО2.

Применение ПФ при лечении облитерирующего поражения сосудов конечностей.

Благодаря способности ПФ улучшать микроциркуляцию и реологические свойства крови, снимать спазм, улучшать отдачу кислорода эритроцитами и проходить по суженным сосудам, куда сами эритроциты проходить не могут, ПФ нашел применение при сосудистом поражении конечностей. При данной патологии на первое место выходит проблема отбора пациентов по анамнезу (отсутствие аллергических и аутоиммунных заболеваний) и обязательное проведение биологической пробы. Наличие малых вазомоторных реакций, перечисленных выше, которые проходят через 10 -15 минут, не является противопоказанием для введения ПФ. К настоящему времени пролечено более 350 больных с облитерирующим атеросклерозом, из них 180 человек — свыше 4-х лет.
Порядок введения.
В первый день — 300 — 400 мл в/в, капельно. Во время введения можно давать больному дышать воздушно-кислородной смесью с содержанием О2 40 — 60%. Показано введение повторно той же дозы через 1 — 3 дня 1 — 2 раза. Результаты лечения оцениваются по изменению самочувствия и по объективным данным, в частности по увеличению пути, который больной может проходить без болей; по данным транскутаниального датчика, регистрирующего pО2 на коже и в подлежащих тканях, по данным тепловидения и допплерометрии. Курсы ПФ можно повторять каждые 2 -3 месяца. К настоящему времени накоплен опыт четырехлетнего лечения больных с облитерирующим атеросклерозом 11 ст. по Фонтейну. У нескольких больных с 111 ст. заболевания удалось отменить или отложить оперативное лечение. % тяжелых анафилактоидных реакций, из-за которых применение ПФ пришлось отменить, в данной группе больных был равен двум.

Страница 35

Применение ПФ в кардиохирургии.

Наибольший опыт применения ПФ в кардиохирургии к настоящему времени накоплен в Институте хирургии им. Вишневского, Институте сердечно-сосудистой хирургии им. Бакулева, в Центре трансплантологии у В.И. Шумакова и в ВМА г.Санкт-Петербурге. ПФ использовался при реконструктивных операциях на сердце и сосудах с использованием АИКа для перфузионного сохранения сердца, для кардиоплегии только ПФ и ПФ вместе с обычными кристаллоидными составами. При использовании для кардиоплегии только ПФ его солевой состав доводится добавками солей и субстратов до композиции кардиоплегического состава. Если ПФ используется как компонент, то его разводят кардиоплегическим составом в соотношении от 1:1 до 1:3. Положительный эффект более выражен при использовании цельного ПФ и заключается — в 2-3 кратном увеличении времени между перфузиями; — при подключении сердца к кровотоку отмечается спонтанное (самостоятельное) восстановление электрической и сократительной активности (дефибриллятор пришлось использовать в единичных случаях); — редко развивалась аритмия, а уровень сократительной активности всегда был выше при использовании ПФ; — благодаря избирательному блокированию входящего кальциевого тока уровень контрактуры был меньше, соответственно ниже было диастолическое давление в аорте из- за более полноценной диастолы, а систолическое давление было выше; — вторичное развитие сердечной недостаточности при применении Пф как правило было минимальным.

ПФ в терапии острого инфаркта миокарда.

(Использовался Дагестанской медицинской Академией, г. Махачкала и Днепропетровской мед. Академией, Украина, ВМА в г.Санкт-Петербурге). ПФ применялся у больных инфарктом миокарда в острой стадии. Первое вливание препарата делали через 30-60 минут после развития инфаркта, повторное — на следующий день, а при необходимости и на 3-й день. Количество вводимого препарата определялось из расчета 1,5-2 мл на кг веса больного. ПФ вводили в\в, капельно. Общее количество при однократном введении не превышало 100 мл. Перед введением ПФ больным проводили премедикацию (50 мг пипольфена и 30-60 мг преднизолона). После вливания 5-10 капель ПФ делали перерыв на 3-5 минут для выявления скрытой аллергической реакции, при отсутствии последней вводили препарат со скоростью 40- 60 капель в минуту. При более форсированном введении у больных может наблюдаться тахипноэ (одышка), тахикардия (сердцебиение), снижение АД. У аллергиков — бронхоспазм. Эффективность действия ПФ оценивали по самочувствию и клиническому состоянию больного, изучались параметры центральной гемодинамики, ЭКГ, функции внешнего дыхания, капнографии, биохимические и коагуляционные показатели крови. Исследования проводились непосредственно после введения и на третий день. Результаты обследования показали, что после введения препарата уменьшается болевой синдром, улучшается самочувствие больного, на второй день имеется положительная динамика ЭКГ, наступает улучшение реологии крови (снижается уровень фибриногена, снижается ПТИ). Благодаря снижению преднагрузки уменьшается ЦВД; благодаря снижению постнагрузки уменьшается сопротивление выбросу крови из желудочков, снижается периферическое сопротивление сосудов. Если начало вливания ПФ как правило сопровождается некоторым учащением пульса (110-120 уд. в 1 мин.) и дыхания (19-25 в 1 мин.), то впоследствии эти показатели выравниваются до нормальных цифр. АД колеблется незначительно. Повышается УО сердца и УИ (ударный индекс), МОС (минутный объем сердца) и СИ (сердечный индекс). Снижаются общее и удельное периферическое сопротивление, снижается ЦВД. Все это несомненно указывает на улучшение работы сердца и оказывает благоприятное влияние на течение и исход заболевания. Период выздоровления больных ОИМ., получавших ПФ в остром периоде, сокращается. Сравнение ЭКГ- и УЗИ-данных у больных, получавших ПФ и больных контрольной группы выявляет уменьшение зоны некроза в 2,5 раза.

Отдельное сообщение можно посвятить использованию ПФ в трансплантологии.

ПФ использовали в основном при трансплантации почек и яичек для улучшения как качества трансплантата, так и его сохранности. Агонирующему донору, у которого зафиксирована «с точкой» мозговая смерть, подключали аппарат искусственного кровообращения и вводили до 2 л ПФ, затем добавляли полиглюкин и перфузировали организм донора приблизительно два часа, а уже затем забирали нужные органы. Взятые таким образом органы отличались высокой сохранностью и хорошей приживаемостью даже в случае, когда время забора органов от времени его пересадки отстояло на двое суток. После подключения к кровотоку реципиента почка сразу давала мочу. Показатели остаточного азота, креатинина, мочевины восстанавливались в 2-3 раза быстрее, чем при использовании других способов забора. При пересадки почки ПФ в организм реципиента практически не попадает, но если реципиенту после трансплантации ввести порядка 400 мл ПФ, то это улучшает состояние и больного, и трансплантата, даже если почка заготавливается обычным способом. Хочется обратить внимание на то, что если при перфузии ПФ тела предполагаемого донора почка через 1,5-2 часа, еще будучи в организме донора, не дала мочу, пересаживать ее не имеет смысла. Этот признак используется в качестве прогностического теста. А примером неудачного использования почек могут служить две попытки пересадки почек от больных старше 70 лет, погибших от геморрагического инсульта. Можно рассказать еще о многих других, менее многочисленных наблюдениях общего и местного применения ПФ. В настоящее время Фармакокомитет уже разрешил использовать ПФ в качестве средства, активирующего детоксицирующую функцию печени. Применение ПФ при других клинических ситуациях мы постараемся осветить в последующих сообщениях.

Используемая литература.

1.Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). Пущинский научный центр. Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН. Фармацевтическая фирма ..Пущино, 1995, 246 с. 2.Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 1997, 250 с. 3.Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 1999 , 286 с. 4.Перфторан в интенсивной терапии критических состояний. Методические рекомендации. Днепропетровск, 2000, 40 с. 5.Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине. Всеармейская научная конференция 8-9 октября 1997 года. Санкт-Петербург, 1997, 152 с. 6.Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. Всеармейская научная конференция 23-24 сентября 1999 года. Санкт-Петербург, 1999, 121 с.

Страница 36

Побочные действия

Перфторан переносится в основном хорошо. В некоторых случаях возникают следующие побочные эффекты:

• Аллергические (покраснение кожных покровов, кожный зуд и крапивница) и анафилактоидные реакции;
• Снижение артериального давления, учащение пульса, боль за грудиной, затруднение дыхания;
• Головная боль, повышение температуры тела;
• Боль в поясничной области.

При возникновении описанных реакций или в случае возникновения осложнений необходимо незамедлительно прекратить инфузию и, не вынимая из вены иглы, в зависимости от клинической картины ввести десенсибилизирующие, вазопрессорные, глюкокортикостероидные, кардиотонические и/или другие лекарственные средства, применяемые в терапии анафилактического шока.