«Роль интерферонов в патогенезе инфекционных заболеваний человека». Лекция профессора Симбирцева А.С.

Типы интерферонов

Интерфероны – это основные противовирусные белки в организме. Они являются частью семейства цитокинов.

По схожести биологической активности в организме человека выделяют 3 типа интерферонов. Разнообразие интерферонов одного типа нужно для дублирования в организме функции противовирусной защиты.

Интерфероны одного типа определяются связыванием со специфическими клеточными рецепторами. В цитоплазме клеток с ними ассоциированы одни и те же молекулы.

Задача интерферонов 1 и 3 типов – активация клетки и экспрессия интерферон-стимулированных генов.

Интерферон 2 типа (интерферон гамма) имеет другие рецепторы, другой сигналинг и другую активацию сигнальных путей. Этим обусловлено то, что это не противовирусный интерферон, а больше иммуномодулятор. Название “интерферон” ему присвоено исторически, поскольку он был открыт одновременно с интерферонами 1 и 3 типов.

Использование препаратов интерферона в медицине

Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа6,7:

• Лейкоцитарный интерферон получают из крови доноров.
• Лимфобластный интерферон получают из культуры лимфобластных клеток.
• Рекомбинатный интерферон получают из бактериальных или грибковых культур, куда ранее был вставлен человеческий ген, отвечающий за выработку интерферона. Чаще всего препараты интерферона содержат именно рекомбинантный интерферон.
• Пегилированные интерфероны получают путем соединения рекомбинатного интерферона с полиэтиленгликолем. Делается это для более продолжительного действия препарата в организме.

Жизненный цикл вируса

Первая стадия – вход в клетку, вторя стадия – репликация, третья стадия – выход из клетки. Белки противовирусной защиты борются с вирусом на всех стадиях, блокируют его репликацию. Важно, что все эти белки синтезируются под действием интерферонов.

Когда вирус проникает в клетку, он активирует сигнальный путь, и происходит экспрессия интерферонов 1 типа. Далее два пути:

• Один ведет к экспрессии интерферонов, а интерферон запускает экспрессию интерферон-стимулированных генов.
• Второй путь ведет к экспрессии генов провоспалительных цитокинов – происходит запуск воспалительного ответа.

В большинстве клеток в ответ на интерферон активируется от 200 до 500 генов, и все они участвуют в противовирусной защите.

Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов

К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.

Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.

Вместе с тем, наряду с преимуществами, у таких препаратов имеются и свои недостатки. Часто чрезмерное количество интерферона 1-го типа ассоциировано с подавлением механизмов врожденного противобактериального иммунитета8, а также может спровоцировать снижение выработки собственного интерферона9.

Иммуномодулирующее действие интерферонов

Биологическое действие интерферонов типа 1 связано с активацией нескольких типов клеток иммунной системы. Это дендритные клетки, цитотоксические т-лимфоциты, натуральные киллеры, макрофаги, т-регуляторные клетки.

Один из важнейших механизмов противовирусной защиты – лизис инфицированных вирусами наших собственных клеток. Его обеспечивают т-киллеры и NK-клетки.

В этом заключается политропный принцип действия цитокинов:

• Экспрессия рецепторов на разных по происхождению и функциям клеток.
• Проведение сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов.

На первый взгляд разные биологические функции связаны с выполнением одной общей цели – противовирусной защиты. Поэтому интерфероны так эффективны. Они могут запустить в организме все без исключения механизмы защиты.

Что такое интерферон

Бороться с бактериями нам помогают антибиотики. А вот с вирусами не все так просто. Долгое время против вирусных инфекций не существовало никакого оружия. Но сегодня это уже не так. Помимо умифеновира и ингибиторов нейраминидазы мы можем противопоставить вирусам лекарства на базе интерферонов. Этот доступный вид терапии стал особенно актуальным, когда на человечество обрушились вспышки нового вирусного заболевания COVID-19. Согласно последним исследованиям, высокие дозы интерферона проявляют высокую эффективность при лечении этой тяжелой болезни и других ОРВИ.

В Китае изучали возможности интерферонотерапии на 77 взрослых, больных COVID-19 средней степени тяжести. Исследование показало, что интерферон-альфа-2b способствует снижению концентраций вируса в верхних дыхательных путях испытуемых, а также препятствует развитию воспаления в организме.

Интерферон – это не одно соединение. К интерферонам относят целую группу цитокиновых белков со схожими свойствами. Все они вырабатываются клетками человека в качестве защитных агентов при атаке вирусов, бактерий, а также в ответ на воздействие некоторых низкомолекулярных веществ.

Пожалуй, самое главное свойство интерферонов – это способность тормозить размножение вирусов, причем весьма изящным способом. Сами по себе интерфероны вирусам не вредят, однако заставляют клетки в очаге заражения вырабатывать каскад ферментов, блокирующих синтез вирусных белков (рис. 1). Но это далеко не все. Интерфероны в ответ на вирусную инфекцию активируют множество генов, ответственных за защиту организма от вражеских вторжений, активируют иммунную систему и подталкивают зараженные клетки к самоуничтожению – апоптозу.

Рисунок 1. Интерфероны прикрепляются к клеткам и побуждают их к выработке противовирусных белков-ферментов.

Иллюстрация: МедПортал

Три основных типа интерферонов включают:

• интерфероны-альфа (вырабатываются лейкоцитами),
• интерфероны-бета (вырабатываются фибробластами),
• интерфероны-гамма (вырабатываются клетками иммунной системы).

Интерфероны-альфа показывают высокую эффективность при лечении тяжелых вирусных инфекций (рис. 2) и тех ОРВИ, с которыми мы сталкиваемся каждую весну и осень. Один из самых известных – интерферон-альфа-2b (ИФН-альфа-2b). Его используют как средство терапии против гриппа и других заболеваний, связанных с поражением организма вирусами.

Что такое ОРВИ? Виновники ОРВИ или простуды – вирусы. Чаще всего это грипп (вирусы типов А и В), парагрипп, адено- и коронавирусы. К последним относится и новый вирус SARS-CoV-2, ответственный за пандемию COVID-19. Для ОРВИ характерны:

• воздушно-капельный путь передачи (вирус путешествует по воздуху вместе с микрокаплями, выделяемыми при чихании или кашле, и попадает в организм, оседая на слизистой оболочке носоглотки),
• поражение органов дыхания (инфекция развивается в верхних дыхательных путях, постепенно захватывая и нижние),
• быстрое развитие и острое течение (простуде обычно сопутствуют жар, ломота в мышцах, сильная усталость, боль в горле, кашель, заложенность и течение из носа).

Чаще всего ОРВИ протекает в относительно легкой форме и длится недолго, однако иногда простуда заканчивается осложнениями. Если симптомы не утихают дольше недели, повышается вероятность развития бронхита, гайморита, пневмонии, миокардита (воспаления сердечной мышцы), отита и даже менингита. Поэтому лечить ОРВИ нужно, не только снимая симптомы, но и поддерживая организм в борьбе с вирусом.

Дисбаланс реакций врожденного и приобретенного иммунитета

Задача врожденного иммунитета – блокировать репликацию вируса за счет синтеза интерферона и вызвать адекватный синтез провоспалительных цитокинов для активации приобретенного противовирусного иммунитета.

Однако высокопатогенные вирусы гриппа вызывают гипервоспалительный ответ с гиперсинтезом провоспалительных цитокинов. Развивается состояние острой гиперцитокинемии. Бывает, что оно не подкреплено достаточным уровнем эндогенного интерферона и развитием эффективного приобретенного иммунитета. Тогда происходит неадекватно сильное воспаление, развитие респираторного дистресс-синдрома, отек легких и гибель больных при особо тяжелых случаях.

Индукторы интерферона

Индукторы интерферона – это вещества, которые побуждают клетку вырабатывать собственный интерферон. Они могут иметь разную природу, быть натурального или синтетического происхождения. В составе средств этой группы можно встретить: меглюмина акридонацетат, сополимер госсипола (растительного пигмента), тилорон.

Индукторы интерферона используют для профилактики и лечения ОРВИ наряду с рекомбинантным интерфероном, но для выраженного терапевтического эффекта им нужно гораздо больше времени, от 2 до 5 суток. Как правило, лекарства этой группы выпускаются в виде таблеток и имеют возрастные противопоказания к применению. Рекомендованы также для лечения герпеса.

Противодействие вирусов иммунной системе организма

Разные типы вирусов научились блокировать первый сигнальный путь – индукцию синтеза интерферона. Более того, они блокируют и второй сигнальный путь – само действие интерферона. Нарушение синтеза интерферона ведет к тяжелым вирусным заболеваниям.

Чтобы бороться вирусами, блокирующими действие интерферона, человечество научилось делать дополнительные молекулы интерферона. Эти генно-инженерные молекулы полностью идентичны эндогенным. С помощью них мы можем превзойти блокирующее действие вирусов.

Когда вирус гриппа, коронавирус, РС вирус инфицируют верхние дыхательные пути, происходит активация синтеза всего нескольких цитокинов.

Если этими вирусами инфицируются нижние дыхательные пути, то может развиться гиперсекреция слизи, коллапс альвеол, инфильтрация иммунными клетками, нарушение воздухообмена в результате отека легких. В этом случае увеличивается синтез большинства цитокинов. Это говорит о том, что в тяжелых случаях инфицирование вирусом ведет к активации иммунной системы, и при недостатке интерферона альфа может привести к тяжелым клиническим проявлениям.

Экстренная иммунозащита от вирусов

Эффективность естественных интерферонов (вырабатываемых в организме) была доказана не раз10. По этой причине, учитывая недостатки препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, целесообразнее стимулировать выработку собственного интерферона в организме. С этой задачей справляются индукторы интерферона. Это препараты, которые стимулируют выработку собственного (эндогенного) интерферона. Индукторы интерферона, в отличие от привнесенных интерферонов, слабоаллергенны, а самое главное – вызывают пролонгированную выработку эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов11.

Естественным активатором иммунной системы и, в частности, стимуляции собственного интерферона являются бактериальные лизаты, которые стимулируют местный иммунитет, не влияя на работу общей иммунной системы. Одним из таких является спрей ИРС®19, содержащий лизаты 18 бактерий, которые чаще всего вызывают респираторные заболевания. В отличие от системных иммуномодуляторов, ИРС®19 действует локально, не вмешиваясь в работу общей иммунной системы. Примечательно, что лизаты бактерий – это разрушенные микроорганизмы, которые не могут вызвать заболевание, но при этом вызывают иммунный ответ14. ИРС®19 можно использовать как взрослым, так и детям с 3-х месяцев12, что говорит о его профиле безопасности. Это особенно важно, поскольку еще не окрепшая детская иммунная система хуже справляется с респираторными инфекциями, из-за чего дети чаще болеют13.

Преимуществом ИРС®19 является то, что помимо активации выработки собственного интерферона препарат естественным образом усиливает и другие факторы местной иммунной защиты слизистой носоглотки: фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и выработку локальных антител, в частности, секреторного иммуноглобулина А, что позволяет справляться как с вирусами так и с бактериями. Такое комплексное воздействие на местный иммунитет помогает в 2 раза ускорить процесс выздоровления1. ИРС®19 действует на причину заболевания, не дает инфекции проникать внутрь организма и снижает риск развития осложнений, активируя противовирусные и противобактериальные механизмы экстренной иммунозащиты во входных воротах инфекции13. При распылении ИРС®19 образуется мелкодисперсный аэрозоль, который покрывает слизистую оболочку носа, что приводит к быстрой мобилизации защитных механизмов12,14.

Еще одним немаловажным преимуществом ИРС®19 является возможность использования препарата в профилактических целях. Иммунологическая память после курса применения ИРС®19 в среднем длится около 4 месяцев13. Подобная профилактика особенно актуальна в сезон вирусных атак как для взрослых, так и для детей.

Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.

Научная и клиническая эффективность интерферона альфа для профилактики и лечения ОРВИ

Исследование 2014 года на культурах клеток человека с использованием метода электронной микроскопии доказало противовирусное действие интерферона альфа.

В 2013 году изучались методы лечения экспериментально зараженных обезьян. Лечение интерфероном альфа и рибавирином продемонстрировало существенное снижение развития симптомов вирусной пневмонии, дыхательной недостаточности и снижение синтеза провоспалительных цитокинов.

К настоящему моменту уже показана клиническая эффективность применения интраназального интерферона альфа для вирусов:

• Аденовирус
• Коронавирус
• Риновирус
• Вирус гриппа А (H1N1, H3N2)
• Вирус гриппа В
• Вирус парагриппа
• Респираторный синцитиальный вирус

Рекомбинантный интерферон альфа, введенный извне в дыхательные пути, может усилить противовирусное действие.

Местное применение интерферона альфа позволяет вводить препарат именно туда, где препарат должен подействовать. Сейчас есть разнообразные лекарственные формы: капли в нос, аэрозоль, спрей. Местное, а не системное применение, позволяет существенно снизить дозы интерферона альфа и исключить побочные эффекты.

Применение интраназального интерферона альфа может дать хороший профилактический эффект во время эпидемии гриппа, коронавируса и других респираторных вирусов.

Интерфероны и противовирусный иммунитет

Интерфероны – группа регуляторных белков, характеризующихся уникальной способностью подавлять репродукцию вирусов, не влияя на метаболизм клеток макроорганизма. Одним из представителей этого класса препаратов является ВИФЕРОН®. Препарат разрешен для использования при острых респираторных вирусных инфекциях, вирусных пневмониях, лабиальном и генитальном герпесе, цитомегаловирусной и энтеровирусной инфекции, вирус-ассоциированных гломерулонефритах, менингеальных формах клещевого энцефалита, различных формах эпидемического паротита.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) лидируют в структуре заболеваемости во всем мире. Актуальность проблемы гриппа и других ОРВИ обусловлена стабильно высоким уровнем заболеваемости во всех возрастных группах населения, особенно в детской популяции, а также полиэтиологичностью, появлением новых вирусов с измененной структурой и новыми свойствами, которые являются причиной вспышек и пандемий.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в межпандемические периоды в мире в среднем около 1 млрд человек ежегодно заболевают гриппом, причем у 3–5 млн из них развиваются тяжелые формы инфекции, а от 300 000 до 500 000 инфицированных умирают. Максимальная летальность от респираторных инфекций отмечается среди детей раннего возраста и пожилых лиц, что выводит грипп и ОРВИ на лидирующие позиции по медико-социальной значимости среди всех заболеваний. Например, в России из общего числа случаев временной нетрудоспособности, связанной с инфекционными заболеваниями, на долю временной нетрудоспособности взрослого населения, вызванной ОРВИ и гриппом, приходится около 12–14% [1–3]. При этом грипп в силу уникальной способности вируса к генетической изменчивости по-прежнему остается неконтролируемой инфекцией и обусловливает появление новых штаммов, в отношении которых сложившийся популяционный иммунитет оказывается несостоятельным.

Несмотря на длительную историю создания средств активной профилактической иммунизации против ОРВИ, в арсенале врачей и пациентов имеются только противогриппозные вакцины [4].

M.T. Osterholm и соавт. в метаанализе результатов рандомизированных контролируемых исследований противогриппозных вакцин, опубликованных с 1967 по 2011 г., оценивали эффективность иммунизации по относительному снижению риска заболеваемости, вызванной всеми циркулирующими вирусами гриппа. Включенные в метаанализ данные десяти испытаний трехвалентных вакцин в восьми из 12 сезонов свидетельствовали о 59%-ной эффективности иммунизации взрослого населения [5]. Исходя из этого, авторы метаанализа констатировали:

• противогриппозные вакцины способны обеспечить умеренную защиту от вирусологически подтвержденного гриппа, но степень защиты значительно варьируется вплоть до полного отсутствия в некоторых сезонах;
• живые аттенуированные противогриппозные вакцины неизменно показывают высокую эффективность у детей от шести месяцев до семи лет;
• для дальнейшего снижения заболеваемости гриппом и смертности от него необходимы новые, более эффективные вакцины [5].

Для усиления защиты от патогенов, поражающих или проникающих через слизистые оболочки, в частности возбудителей ОРВИ, предложена мукозальная доставка вакцин, воспроизводящая процесс естественного инфицирования слизистых оболочек. Помимо хорошо изученных интраназального и пер­орального введения предложены альтернативные пути – ректальный, парамукозальный, сублингвальный. Кроме того, возможно применение глазных капель [6, 7].

Выраженность и скорость развития клинических проявлений ОРВИ обусловлены не только свойствами возбудителя и массивностью инвазии, но и активностью факторов иммунной защиты, инициирующих сложную систему защитно-приспособительных реакций, направленных на ограничение репродукции возбудителя и его последующую элиминацию.

Доказано, что клиническая картина и особенности течения инфекционных заболеваний напрямую зависят от уровня продукции цитокинов и степени их влияния на иммунорегуляторные и эффекторные иммунные механизмы. Частота заболеваемости ОРВИ, а также степень тяжести связаны с определенным типом реагирования иммунной системы, основным звеном которой являются регуляторные молекулы – цитокины [3, 4, 8].

Первичными мишенями для вирусов гриппа и других возбудителей ОРВИ служат эпителиальные клетки, выстилающие дыхательные пути. Эти клетки, обнаруживая вирус с помощью паттерн-распознающих рецепторов, инициируют иммунный ответ [9]. Основными клетками, участвующими во врожденных защитных реакциях против вирусов в респираторном тракте, помимо эпителиоцитов являются моноциты/макрофаги, естественные киллеры (NK-клетки) и дендритные клетки. При вирусной инвазии эпителиальные клетки вырабатывают хемоаттрактанты (в частности, хемокин CCL2), привлекающие альвеолярные макрофаги и моноциты. Привлеченные и активированные макрофаги вырабатывают провоспалительные медиаторы, запускающие противовирусные иммунные реакции, но также в значительной степени определяют местные и общие симптомы заболевания. Альвеолярные макрофаги играют непосредственную роль в ограничении распространения вируса путем фагоцитоза покрытых антителами вирусных частиц и инфицированных клеток [4, 9]. Значение также имеют гуморальные и клеточные адаптивные реакции иммунитета. Как известно, антитела к гемагглютинину вирусов обладают вируснейтрализующей активностью, тогда как антитела к нейраминидазе вирусов блокируют распространение патогена. Протективное действие при гриппе связывают с гуморальным ответом на некоторые другие антигены – внутренние белки вириона – M2 и NP. Защиту от вирусов обеспечивают не только циркулирующие антитела, но и мукозальный секреторный иммуноглобулин (Ig) А, непосредственно защищающий эпителий респираторного тракта [10].

Анализ работ, посвященных модуляции иммунного ответа, позволяет заключить, что основные направления иммунотерапии инфекционных болезней неизменны:

• модуляция врожденного иммунитета;
• модуляция приобретенного иммунитета;
• коррекция количественного и качественного состава кишечной микробиоты [11].

Исследования взаимосвязей микробиоты и иммунной системы рассматривались как многообещающий источник информации для разработки иммуномодуляторов [11, 12]. Непатогенные бактерии, колонизирующие организм человека, в целом благоприятно влияют на состояние его здоровья. Взаимоотношения между такими микроорганизмами и макроорганизмом взаимовыгодны. Причем в последние годы модернизированы представления о механизмах взаимодействия бактерий с иммунной системой человека, Th1/Th2/Th17/Treg-cубпопуляций лимфоцитов [13], выявлены лиганд-рецепторные системы, за счет которых бактерии обеспечивают укрепление противоинфекционной защиты и иммунную толерантность макроорганизма [14]. Пересмотрена роль преобладающего мукозального изотипа IgA как фактора, поддерживающего симбионтную колонизацию слизистых оболочек.

По мнению большинства экспертов, центральным звеном противовирусной иммунной защиты от возбудителей ОРВИ является система интерферонов (ИФН) – цитокинов, впервые открытых в качестве медиаторов феномена интерференции, то есть предотвращения повторного вирусного заражения [15, 16].

Открытие ИФН в 1957 г А. Айзексом и Д. Линденманном считается одним из важнейших достижений прошлого века. ИФН оказывают противовирусное действие, направленное на все известные вирусы. В то же время ИФН характеризуются строгой видовой специфичностью. ИФН входят в состав биологической мультисистемы – цитокиновой сети, осуществляющей межклеточные взаимодействия и тем самым поддерживающей клеточный гомеостаз на неизменном уровне. ИФН реализуют врожденную неспецифическую локальную и системную реакцию организма в ответ на внедрение и репликацию вируса [4].

Известны три типа ИФН: первый (ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-омега и др.), второй (ИФН-гамма) и третий (ИФН-лямбда – интерлейкин (ИЛ) 29, ИЛ-28А, ИЛ-28В). ИФН первого и третьего типов – важнейшие составляющие врожденной противовирусной защиты. ИФН первого типа вырабатываются различными клетками в ответ на инвазию вирусов, тогда как ИФН третьего типа продуцируются преимущественно эпителиальными клетками, в том числе респираторного тракта, и играют существенную роль в защите от возбудителей ОРВИ. Биологическое действие ИФН этих типов реализуют через разные рецепторно-сигнальные системы. Тем не менее пути индуцированных ими биохимических событий на определенных стадиях сходятся и приводят к экспрессии ИФН-стимулированных генов, белковые продукты которых блокируют ключевые этапы жизненного цикла вируса – от внедрения его в клетку до высвобождения дочерних вирионов. Они потенцируют адаптивные клеточные противовирусные реакции [14–16]. Каскад реакций, приводящих к экспрессии генов ИФН первого и третьего типов, запускают паттерн-распознающие рецепторы.

ИФН-гамма – основной медиатор, переключающий дифференцировку наивных (незрелых) CD4+T-лимфоцитов в направлении Тh1-клеток и потенцирующий адаптивные клеточные иммунные реакции в отношении вирус-инфицированных клеток. Основными продуцентами этого цитокина являются Т-лимфоциты и NK-клетки [17]. ИФН-альфа/бета и ИФН-гамма потенцируют адаптивные клеточные противовирусные реакции, поэтому их можно рассматривать как связующее звено между врожденным гуморальным ответом и адаптивной клеточной защитой. Не исключено, что ИФН-лямбда обладает даже большим по сравнению с ИФН-альфа/бета противовирусным потенциалом при ОРВИ и других вирусных инфекциях, поражающих главным образом эпителиальные клетки [18].

Таким образом, ИФН – группа регуляторных белков, обладающих уникальной способностью подавлять репродукцию вирусов, не влияя на метаболизм клеток макроорганизма. Они вызывают противовирусный эффект в инфицированных и соседних неинфицированных клетках, модулируют иммунный ответ, стимулируя антиген-презентацию и функцию макрофагов, продукцию цитокинов и активность дендритных клеток и натуральных киллеров, а также улучшают адаптивный иммунный ответ [19, 20].

ИФН первого типа продуцируются всеми ядерными клетками в ответ на внедрение чужеродной генетической информации в виде молекул ДНК и РНК. Взаимодействие ИФН с клетками начинается со связывания белка со специфическими рецепторами CD118, которые экспрессируются на большинстве клеток организма (фибробластах, лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, гранулоцитах и дендритных клетках). Образующийся в результате соединения комплекс (рецептор CD118 + ИФН) погружается внутрь клетки, после чего связь разрывается и освободившийся рецептор CD118 возвращается на поверхность клетки и восстанавливает свою экспрессию через 28–72 часа [21].

Повышенная продукция ИФН-альфа, ИФН первого типа, имеет место практически сразу после внедрения вируса (через 30–40 минут), а повышенная концентрация данного цитокина в периферической крови определяется уже спустя 2–8 часов от начала инфекционного процесса. ИФН-альфа – наиболее мощный активатор макрофагов. Кроме того, он активирует NK-клетки и подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Повышение уровня ИФН-альфа в остром периоде вирусных инфекций со снижением до нормы в период реконвалесценции характеризует патогенез многих острых инфекций, в том числе ОРВИ [19]. Однако современные вирусы характеризуются способностью подавлять врожденные защитные механизмы, в том числе выработку и биологическую функцию ИФН. Расшифрован целый ряд молекулярных механизмов, позволяющих респираторным вирусам противостоять протективному действию ИФН. Наиболее изучены способы подавления врожденного иммунного ответа, реализуемые вирусами гриппа. Неструктурный белок вируса гриппа NS1 блокирует на разных уровнях каскад биохимических событий, ведущих к активации генов ИФН первого и третьего типов и других цитокинов с опосредованной противовирусной активностью. NS1 ингибирует распознавание вирусной РНК, подавляет дальнейшие сигналы, направленные на активацию и транслокацию в ядро интерферон-регулирующего фактора 3, ядерного фактора каппа би и активирующего протеина 1, непосредственно угнетает экспрессию генов ИФН первого типа и других цитокинов [22].

NS1 – не единственный белок вируса гриппа, который сдерживает врожденный иммунный ответ. Вирусные протеины PB2 и PB1-F2 ограничивают продукцию ИФН-бета, связывая митохондриальный противовирусный сигнальный протеин. Открытый сравнительно недавно белок PA-X подавляет экспрессию генов хозяина, участвующих в инициации клеточного иммунного ответа. Нуклеопротеин ингибирует действие протеинкиназы R – важнейшего противовирусного фактора, индуцируемого ИФН первого и третьего типов [23]. Раскрыты механизмы, которые используют и другие респираторные патогены, в частности вирусы парагриппа и мета­пневмовирусы, для противостояния врожденным защитным реакциям. Они также блокируют выработку ИФН первого и третьего типов и индуцированные этими цитокинами противовирусные сигналы. Респираторно-синцитиальный вирус подавляет синтез ИФН первого и третьего типов [10] и апоптоз инфицированных клеток, потенцируя репродукцию вируса [24]. Так назрела необходимость в методах лечения, позволяющих преодолеть эти особенности респираторных вирусов, в частности введение ИФН извне.

В настоящее время определены три наиболее значимых критерия, которые должны учитываться при принятии решения о назначении того или иного иммуномодулирующего средства: эффективность – экспериментально доказанная иммуно­тропная активность и клиническая эффективность за счет клеточных и молекулярных механизмов реализации фармакологических эффектов, безопасность и физиологичность вызываемой препаратом модуляции иммунитета. Кроме того, иммуномодулирующее средство должно иметь известную структуру и/или обладать технологически стабильно воспроизводимым составом [12].

В России традиционно для профилактики и лечения гриппа используются препараты ИФН и их индукторы. ИФН отличаются физиологичностью, поскольку являются естественными медиаторами эффекторных и регуляторных сигналов иммунной системы. К несомненным преимуществам данной группы препаратов относится их высокая иммунотропная активность, обусловленная наличием специфических рецепторов для цитокинов на поверхности иммунокомпетентных клеток. Однако, как и все цитокины, они оказывают слишком разностороннее действие на организм, что не исключает возможности развития побочных эффектов, особенно при парентеральном введении [20].

История открытия и изучения свойств ИФН свидетельствует о том, что терапевтический потенциал этого класса цитокинов не исчерпан. Препараты ИФН-альфа подразделяются на две большие группы: биологические и человеческие рекомбинантные, для изготовления которых используются генно-инженерные методы. Рекомбинантные ИФН – обширная группа препаратов с высокими терапевтическими и профилактическими свойствами. Оптимизация доз и сочетание рекомбинантных ИФН в различных формах позволяют достигать наи­лучших результатов лечения. Разработка топических, ректальных и пероральных форм рекомбинантного ИФН-альфа, характеризующегося меньшим количеством побочных эффектов и иными органными/тканевыми мишенями действия, позволила расширить спектр заболеваний, при которых ИФН оказывают выраженное терапевтическое и профилактическое действие [15]. Создание топических (глазных, интраназальных) и ректальных форм ИФН отчасти решило проблемы доставки этих препаратов в зону инвазии патогенов и побочных эффектов, вызываемых парентеральным введением цитокинов [16].

Топические формы ИФН вводятся непосредственно в первичные места проникновения вирусов в верхних отделах дыхательных путей и действуют на соответствующие рецепторы эпителиальных и других клеток этого биотопа. При этом незначительная часть ИФН может попадать в системную циркуляцию крови и центральную нервную систему.

В настоящее время особое место в комплексной терапии ОРВИ отводится препаратам ИФН первого и второго типов. ИФН первого типа сочетают в себе ряд положительных свойств подавления размножения всех известных респираторных вирусов, достаточную длительность противовирусного действия и высокий терапевтический эффект. ИФН второго типа не обладают прямым виростатическим действием и относятся к иммунотропным препаратам. Эти препараты способствуют ускорению апоптоза вирусных клеток, прерывая в них размножение вируса. Топические и ректальные формы цитокинов, главным образом ИФН первого типа, являются средством выбора для профилактики и комплексного лечения ОРВИ [15, 25, 26].

Еще в 1981 г. было показано, что при острой вирусной инфекции уровень ИФН значительно повышается. При этом более 70% клеток находится в состоянии антивирусного статуса, а при тяжелых вирусных инфекциях система ИФН пребывает в состоянии функционального дефицита [27]. Острая вирусная инфекция способна приводить к истощению системы ИФН и транзиторной иммуносупрессии. Как следствие, не исключено присоединение вторичной инфекции [28]. В то же время вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать его действие, нарушать его продукцию посредством разнообразных механизмов.

В многочисленных исследованиях выявлено наличие врожденных и приобретенных дефектов системы ИФН, ассоциированных с низким уровнем продукции ИФН [29]. Врожденные нарушения в системе ИФН были систематизированы в 2014 г. [30]. Показано, что они способствуют возникновению тяжелой вирусной и бактериальной внутриклеточной инфекции, часто приводящей к летальному исходу.

Терапевтический потенциал препаратов ИФН сегодня находится в зоне особого внимания. Об этом свидетельствуют данные изучения фармакокинетики ректальных форм ИФН-альфа. Доказано, что топические и ректальные формы ИФН приемлемы для укрепления противоинфекционной защиты в разных отделах респираторного тракта. Предпочтение отдается без­опасному и высокоэффективному рекомбинантному ИФН-альфа-2b – препарату ВИФЕРОН®. В состав суппозиториев входят человеческий рекомбинантный (без использования компонентов донорской крови) ИФН-альфа-2b, витамины E и C и основа – масло какао. В состав препарата ВИФЕРОН® мазь входят человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2b, витамин E и смесь ланолина безводного с вазелином медицинским в качестве основы, в состав препарата ВИФЕРОН® гель – человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2b, альфа-токоферол, метионин, бензойная и лимонная кислоты и вспомогательные вещества гелевой основы. Терапевтическое действие препарата ВИФЕРОН® обеспечивается не только входящим в его состав рекомбинантным ИФН-альфа-2b, но и всем комплексом. Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса независимо от вида возбудителя значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран. В результате нарушаются мембранные взаимодействия между молекулами ИФН и клеточными рецепторами к ИФН, нарушается передача сигналов внутрь клетки. Кроме того, на фоне повышения проницаемости мембран лизосом, вызванного вирусами и усилением ПОЛ, ускоряется выход клеточных лизосомальных протеаз. В итоге повышается протеолитическая активность плазмы крови и создаются условия для высокой скорости инактивации и катаболизма циркулирующих молекул ИФН.

Входящие в состав препарата ВИФЕРОН® мембраностабилизирующие компоненты – антиоксиданты витамины E и C оказывают нормализующий эффект на соотношение ПОЛ/АОА в плазме крови и препятствуют ускоренной инактивации и катаболизму ИФН, тем самым повышая в 10–14 раз противовирусную активность рекомбинантного ИФН-альфа-2b.

Результаты исследований позволяют утверждать об отсутствии образования антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного ИФН-альфа-2b.

Одним из современных препаратов этого ряда является ВИФЕРОН® гель – лекарственная форма, разработанная ООО «ФЕРОН» (Россия). Это комплексный препарат, в состав которого входят ИФН человеческий рекомбинантный альфа-2b, мембрано­стабилизирующие компоненты и основа. Природный антиоксидант витамин E и его синергисты – лимонная и бензойная кислоты, метионин способствуют стабилизации клеточных мембран. Гелевая основа обеспечивает пролонгированное действие препарата, образует защитную пленку, предохраняющую от вторичного инфицирования.

Комплексный состав препарата ВИФЕРОН® гель обусловливает ряд новых качественных характеристик: в присутствии антиоксидантов, лимонной и бензойной кислот специфическая противовирусная активность рекомбинантного ИФН возрастает в десять раз, усиливается его местное иммуномодулирующее действие, увеличивается содержание локально образующихся иммуноглобулинов класса А [31–35]. Лекарственная форма в виде геля делает применение препарата простым, безопасным и безболезненным.

Включение препарата ВИФЕРОН® гель в схему терапии ОРВИ сопровождается восстановлением сниженного в начале заболевания у большинства детей содержания секреторного IgA в носовых секретах [36].

Препарат ВИФЕРОН® гель, используемый при ОРВИ у детей для смазывания носовых ходов и миндалин, препарат ВИФЕРОН® в виде суппозиториев способствуют сокращению продолжительности всех клинических проявлений инфекционного процесса [33–36].

В целях оптимизации профилактических мероприятий при гриппе и ОРВИ была проведена оценка эпидемиологической и иммунологической эффективности противовирусного препарата ВИФЕРОН® гель в организованных воинских коллективах [37]. Коэффициент эпидемиологической эффективности препарата составил 50,2%, индекс эффективности – 2,0. Зафиксировано снижение заболеваемости бронхитом в 2,1 раза. Препарат повышал общую неспецифическую резистентность организма и статистически значимо – исходно сниженную индуцированную продукцию ИФН. Препарат хорошо переносился пациентами, не вызывал побочных эффектов и аллергических реакций.

Клинический эффект при использовании препарата ВИФЕРОН® у беременных с острой респираторной инфекцией был сопоставим с эффективностью в группах беременных, получавших ингибиторы нейраминидазы или ВИФЕРОН® в сочетании с ингибиторами нейраминидазы [33, 34].

Результаты многолетних клинических исследований эффективности препаратов ВИФЕРОН®, современные схемы и дозы терапии, применяемые в клинической практике, представлены в работе И.В. Нестеровой [38].

Таким образом, ИФН как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия. Многолетней практикой и многочисленными клиническими исследованиями подтверждено, что на фоне применения различных форм препарата ВИФЕРОН® сокращается продолжительность всех клинических проявлений инфекционного процесса, достоверно уменьшается период выделения вирусных антигенов, восстанавливается функционирование эндогенных ИФН, нормализуется баланс показателей в системе «ПОЛ/АОЗ» и стабилизируется местный и системный иммунитет.

Комплексный состав препарата, включаемого в традиционные программы лечения многих заболеваний, позволяет значительно снижать дозы и длительность курса при проведении антибактериальной и гормональной терапии, уменьшать токсический эффект химиотерапии. Препарат разрешен для использования при таких вирус-ассоциированных заболеваниях, как ОРВИ, вирусные пневмонии, лабиальный и генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, энтеровирусная инфекция, при вирус-ассоциированных гломерулонефритах, менингеальных формах клещевого энцефалита, различных формах эпидемического паротита. Препарат разрешен к применению пациентам всех возрастных категорий, даже недоношенным новорожденным детям (только мазь ВИФЕРОН® назначается с одного года жизни), беременным женщинам с 14 недель гестации, а также в период лактации.

Влияние уровня эндогенного интерферона на защиту от вируса гриппа

В 2021 году было экспериментально доказано, что восстановление кишечной микрофлоры улучшало синтез интерферона эпителиальными клетками легких.

Исследование было проведено на мышах. Антибиотиками нарушали состав микрофлоры кишечника. В результате уменьшался уровень интерферона в легких и снижалась резистентность к экспериментальному заражению вирусом гриппа. Наблюдалось тяжелое течение заболевания, поскольку репликация вируса шла активнее.

Нормализация микробиоты восстанавливала синтез интерферона и защиту от вируса гриппа. Исследование доказало, что стимулирующее действие кишечной микрофлоры обеспечивают тонизирующие сигналы для активации экспрессии генов интерферона.

Препараты рекомбинантного интерферона

Рекомбинантные интерфероны – самые успешные на рынке, их создают с помощью геномных технологий и производят методом микробного синтеза. Получение интерферона из модифицированной E.coli обходится гораздо дешевле, чем выделение цитокинов из клеток крови человека, и позволяет производить лекарства в больших количествах. При этом структура рекомбинантного интерферона идентична природным белкам.

Рекомбинантные интерфероны-альфа (в частности, ИФН-альфа-2b) сегодня наиболее часто используются на практике. В результате лечения ОРВИ интерфероном сокращается время болезни, уменьшается проявление гриппоподобных симптомов, значительно снижается риск развития осложнений после вирусных инфекций.

Как принимают интерферон?

Основные способы доставки интерферона в организм в составе средств против простуды: интраназальный и ректальный. Интраназальный способ введения безопасен, но малоэффективен, если средство представляет собой водный раствор. В этом случае в носу всасыванию интерферона мешает мукозная слизь, отталкивающая воду (подробнее об этом – в статье «Актуальные аспекты иммунопрофилактики ОРВИ и COVID-19 в сложных эпидемиологических условиях»).

Прекрасной альтернативой водным растворам для интраназального ввода служат гели. Они дольше задерживаются на поверхности слизистой и проявляют высокую эффективность в качестве лечебно-профилактического средства против ОРВИ и COVID-19, в том числе у детей. Гель можно наносить на слизистую носа и рта (на миндалины) с целью предотвращения инфицирования или во время болезни – для снижения скорости распространения инфекции за счет активации местного иммунитета.

Гель на основе интерферона снижает количество рецидивов респираторных вирусных заболеваний в течение нескольких месяцев после завершения курса приема лекарства.

Самым эффективным способом доставки остается ректальный – лекарства на базе интерферона выпускаются в форме ректальных суппозиториев (рис. 2). Такой способ не вызывает нежелательных побочных эффектов и гарантирует быстрое всасывание лекарственного средства в кишечнике (лекарство напрямую всасывается в кровь, минуя печень), благодаря чему интерферон начинает работать уже через 15-20 минут после введения.

Рисунок 2. Динамика выделения антигенов возбудителя из зева и носа детей, больных ОРВИ, в ходе лечения с использованием ИФН-альфа-2b.

Источник: elibrary.ru

Совместное использование ректальных суппозиториев и геля для местного применения отличается повышенной эффективностью при лечении ОРВИ и помогает быстрее снизить выраженность симптомов (рис. 3).

Как увеличить биодоступность интерферона?

В состав некоторых лекарственных средств на базе интерферона входят также всем известные антиоксиданты: витамины С и Е. Их роль заключается в снижении окислительного стресса, борьбе со свободными радикалами, которые день за днем разрушают наши клетки.

Токоферол не только защищает мембраны клеток от окислительного повреждения, но и служит прекрасным химическим проводником. Являясь жирорастворимым, он без труда преодолевает трансэпидермальные барьеры, открывая путь другим активным веществам, напримаер, интерферону. Не удивительно, что препараты интерферона, содержащие токоферол ацетат, проявляют повышенную эффективность при лечении вирусных инфекций.

Какие препараты содержат интерферон

Сегодня на рынке представлено множество лекарственных средств, имеющих корень «ферон» в названии. Однако далеко не все они содержат интерферон. Например, в составе «Анаферона» и «Эргоферона» нет интерферона, а также нет сколько-нибудь значимых количеств каких-либо действующих веществ, это гомеопатические средства. «Циклоферон», в свою очередь, содержит меглюмина акридонацетат и относится к группе индукторов интерферона.

Рекомбинантный интерферон-альфа-2b содержат противовирусные препараты, отпускаемые без рецепта: «Виферон» (ректальные суппозитории или гель для местного применения, в состав также входят витамины С и Е), «Гриппферон» (назальный спрей), «Генферон» (ректальные суппозитории).