Клозапин (Азалептин, Лепонекс. Клозастен, Азалепрол)

Атипичный нейролептик. Синонимы клозапина: азалептин, лепонекс, алемоксан, клазарил, ипрокс. В нашей стране продается в двух формах: азалептин и лепонекс.

Клозапин

— один из самых сильных на сегодняшний день нейролептиков. Он внесен в список сильнодействующих психотропных средств и поэтому его оборот особенно контролируется государством (за нелегальный оборот может наступить уголовная ответственность).

В больницах он подлежит особому контролю и учету. Пациентам он выписывается на особых бланках строгой учётности на пронумерованных рецептах специальной формы: 148-1/у-88. Из всех нейролептиков такой усиленный контроль за распространением и применением имеют лишь два средства: клозапин и левомепромазин (тизерцин).

Синтезирован он был еще в 60-х годах 20-го века, первый опыт его использования был в 1971 году, но применяться широко стал лишь с 1990 года. Его считают родоначальником второго поколения нейролептических средств — атипичных нейролептиков.

В отличие от препаратов первого поколения клозапин способен влиять на негативные симптомы (апатия, пассивность, снижение эмоций, замкнутость) и заметно реже вызывает экстапирамидные расстройства.

Позже появились и продолжают появляться новые нейролептические средства, некоторые из них уходят из употребления, но клозапин по сей день широко применяется во всем мире как один из самых мощных антипсихотических средств.

Механизм действия сложный: блокирует дофаминовые (особенно D-4) рецепторы головного мозга. Кроме этого подобным образом воздействует на ацетилхолиновые, адреналиновые, гистаминовые, ГАМК и серотониновые рецепторы. За счет этого достигается сильный успокоительный эффект, снимается возбуждение, импульсивность, чувство страха, происходит уменьшение продуктивных симптомов психоза (бред, галлюцинации).

Одним из промежуточных продуктов метаболизма клозапина является бензодиазепин — действующее вещество многих транквилизаторов, чем обуславливается противотревожное и снотворное действие. В некоторых случаях может наблюдаться и антидепрессивный эффект.

Фармакологические свойства препарата Клозапин

Трициклическое производное дибензодиазепина. Нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие. Блокирует допаминовые рецепторы в ЦНС, оказывает периферическое и центральное холиноблокирующее, а также адренолитическое, антигистаминное и антисеротониновое действие. Отличительной особенностью клозапина является то, что он практически не вызывает значительных экстрапирамидных расстройств и не оказывает выраженного угнетающего действия. Лечение клозапином не вызывает повышения уровня пролактина в крови и, следовательно, не приводит к развитию гинекомастии, аменореи, галактореи и импотенции.

Применение препарата Клозапин

Взрослым обычно назначают в 1-е сутки в дозе 25–50 мг. При хорошей переносимости дозу медленно повышают в течение 1–2 нед на 25–50 до 300 мг/ сут (возможны индивидуальные колебания суточной дозы от 200 до 450 мг). Кратность приема — несколько раз в сутки; причем бо`льшую дозу препарата можно назначать перед сном. Максимальная рекомендуемая доза — 600 мг/ сут, однако для некоторых больных может потребоваться доза до 900 мг/ сут; достичь такой дозы можно только при очень постепенном (не более чем 100 мг за один этап) ее повышении. После достижения максимального терапевтического эффекта рекомендуют перевести пациента на поддерживающее лечение клозапином в более низких дозах. Поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально, проводя постепенное (в несколько этапов) снижение первоначальной дозы. Поддерживающая суточная доза составляет в среднем 150–300 мг, хотя для некоторых пациентов она может быть и ниже. В дозе не выше 200 мг/ сут клозапин можно принимать однократно вечером. В случае запланированного прекращения лечения рекомендуют постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости в быстрой отмене необходимо контролировать психический статус пациента. При возобновлении прерванного лечения следует придерживаться рекомендаций по исходному постепенному повышению дозы. У больных с судорожным синдромом в анамнезе, а также у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек и/или печени начальная доза препарата должна быть низкой, а повышение дозы следует проводить очень медленно.

Синдром отмены

Препарат имеет свойство вызывать привыкание. По этой причине у больных его отменяют медленно, в течение нескольких недель постепенно снижая дозу. Если наркозависимый по определенной причине не может принять очередную порцию, это приводит к тому, что возникает сильный синдром отмены. Он сопровождается такими признаками:

• раздражительность и агрессия
• гиперподвижность
• тремор и судороги
• галлюцинации (чаще всего зрительные, но могут быть и слуховые)
• бред и помутнение сознания

Побочные эффекты препарата Клозапин

Риск возникновения и/или усиления побочных эффектов возрастает при назначении клозапина в суточной дозе, превышающей 450 мг. Гематологические: гранулоцитопения, агранулоцитоз (обычно развиваются в течение первых 18 нед лечения); возможно развитие эозинофилии и/или лейкоцитоза неизвестной этиологии (особенно на протяжении первых недель лечения). Со стороны ЦНС: наиболее часто — сонливость, повышенная утомляемость; возможны головокружение, головная боль, сравнительно редко — экстрапирамидные симптомы, как правило, легкой степени выраженности. Имеются сообщения о развитии ригидности, тремора, акатизии, а также очень редкие сообщения о развитии злокачественного нейролептического синдрома. Со стороны вегетативной нервной системы: ощущение сухости во рту, нарушения аккомодации, потоотделения и терморегуляции, гипертермия, избыточное слюноотделение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны тахикардия, ортостатическая гипотензия, реже — обморок (особенно в первые недели лечения), сравнительно редко — АГ (артериальная гипертензия). В редких случаях сообщалось о коллапсе, сопровождавшемся угнетением или, остановкой дыхания. Имеются отдельные сообщения об изменениях на ЭКГ, развитии аритмии, миокардита. Со стороны пищеварительного тракта и печени: возможны тошнота, рвота, запор. Сообщалось о повышении активности ферментов печени, в редких случаях — о развитии холестаза. Со стороны органов мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях недержания мочи и задержки мочеиспускания. Прочие: увеличение массы тела; имеются отдельные сообщения о развитии кожных реакций. Описаны случаи внезапной смерти, отмечаемые с одинаковой частотой как среди лиц с психическими расстройствами, получающих антипсихотические препараты, так и среди больных, которые не получают этих препаратов.

Причины употребления препарата у наркозависимых

Выраженное седативное, затормаживающее действие «Клозапина» давно известно в среде наркозависимых. Особенность препарата усиливать эффект от употребления других видов запрещенных средств (депрессантов) также применяется для получения эйфории. Это средство намного чаще, чем прочие нейролептики используется с рекреационными целями.

Способность «Клозапина» облегчать засыпание известно среди наркоманов. Они часто не могут полноценно отдыхать по ночам, и широко используют данный нейролептик для устранения бессонницы. Подпольные производители синтетических веществ в дополнении к смеси могут использовать «Азалептин» или другой вид нейролептика с целью потенцирования эффекта. Их мало заботит проблема здоровья потребителя, для них гораздо важнее получение прибыли.

По степени холинолитического воздействия на организм «Клозапин» часто сравнивают с «Тропикамидом». Последнее средство выпускается в виде капель и рассматривается многими как дешевый тип наркотика. С 2013 года в РФ «Азалептин» вошел в список сильнодействующих средств. Его продажа без специального рецептурного бланка запрещена законодательством.

Особые указания по применению препарата Клозапин

Учитывая высокий риск развития агранулоцитоза при лечении клозапином, его надо назначать только тем больным с шизофренией, у которых отсутствует эффект от лечения классическими нейролептиками или в случае их непереносимости. Обязательным условием является также наличие у пациента исходно нормального количественного и качественного состава (лейкоцитарная формула) лейкоцитов в крови. В процессе лечения клозапином необходим систематический контроль количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы: еженедельно на протяжении первых 18 нед и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем в течение всего курса лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении клозапина пациентам с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой; заболеваниями печени, почек, сердца. У этих пациентов необходим систематический контроль функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы. В связи со способностью клозапина вызывать седативный эффект и понижать порог судорожной готовности больным следует избегать вождения транспортных средств или работы с потенциально опасными механизми, особенно на протяжении первых недель лечения. Безопасность применения клозапина в период беременности не установлена. При назначении клозапина в период кормления грудью следует прервать грудное вскармливание.

Клозапин

В 1959 г. был синтезирован первый препарат нового поколения психотропных средств — клозапин (клозарин, лепонекс, азалептин), впоследствии открывший путь для синтеза атипичных антипсихотиков.

На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце 70-х годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.

Химическая группа: дибензодиазепин.

Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг

Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в 1-4 часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.

Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют 300-600 мг, максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более 3-6 мг на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — 10-100 мг в день.

В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.

Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в 30-50% случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.

Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.

Показания к терапии шизофрении клозапином

• Резистентные варианты
• Стойкие суицидальные мысли
• Частые проявления агрессии и дисфории
• Коморбидная зависимость от психоактивных веществ
• Выраженные проявления когнитивного дефицита
• Поздняя дискинезия

Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).

Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.

Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.

Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после 3-4 месяцев лечения. Если в течение 4-6 месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.

Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).

Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.

Препарат также блокирует деполяризацию А10-дофаминовых нейронов. Это согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка с-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. Галоперидол в отличие от клозапина активирует экспрессию белка с-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящимися к группе А9, расположенными в дорсальном стриатуме.

Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина 80-90% рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.

В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.

Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых 4-18 недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).

Побочные эффекты клозапина

• Нарушение процесса кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз)
• Неврологические расстройства (эпилептиформные припадки — 1-2%, миоклонические тики, атонические пароксизмы)
• Сонливость, особенно у пожилых пациентов
• Гастроэнтерологические расстройства (запоры, усиленное слюноотделение, особенно в ночное время)
• Сердечно-сосудистые расстройства (ортостатическая гипотензия на начальном и гипертензия на позднем этапах терапии, тахикардия, миокардит, эмболия легочных артерий) Нарушение аккомодации (циклоплегия)
• Метаболические нарушения (нарушение углеводного и жирового обмена, последнего за счет антагонизма к Н1 и 5НТ2С-рецепторам)
• Ночной энурез

При лечении клозапином нейтропения регистрируется у 1-3% больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.

С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у 0,38-1% больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.

Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.

Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.

Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.

Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.

Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.

В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.

В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).

При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).

При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.

К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.

Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.

Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.

Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.

В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.

Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).

Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами

В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.

Вернуться к Содержанию

Взаимодействия препарата Клозапин

Клозапин может потенцировать центральные эффекты этанола, ингибиторов МАО и средств, угнетающих ЦНС (наркотических анальгетиков, антигистаминных препаратов, производных бензодиазепина). При одновременном назначении клозапина и бензодиазепинов, а также в случае недавнего лечения бензодиазепинами повышен риск развития гипотензивных реакций, коллапса, а также угнетения и остановки дыхания. Возможно взаимное усиление эффектов при одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным свойством, а также лекарственных средств, угнетающих дыхание. При одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например варфарина), возможно повышение содержания в крови свободной фракции какого-либо из активных веществ, что может приводить к возникновению побочных эффектов.

Передозировка препарата Клозапин, симптомы и лечение

Сонливость, кома, арефлексия, спутанность сознания, возбуждение, бред, повышение рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, мидриаз, нарушение остроты зрения, изменение температуры тела, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, аритмия, нарушения проводимости миокарда, угнетение дыхания. Лечение: промывание желудка; при необходимости — назначение активированного угля. Симптоматическое лечение в условиях мониторирования функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем; контроль водно-электролитного баланса и КОР. При артериальной гипотензии следует избегать назначения адреналина и его производных. В течение не менее 4 дней необходимо наблюдение врача из-за возможности развития поздних реакций. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны.

Список аптек, где можно купить Клозапин:

• Москва
• Санкт-Петербург