Серетид аэрозоль для ингаляций дозированный 25+50 мкг/доза 120 доз флакон 1 шт. в Москве

Фармакологические свойства препарата Серетид™

Фармакодинамика. Серетид — комбинированный препарат, содержащий сальметерол и флютиказона пропионат, имеющие разный механизм действия. Сальметерол — селективный β2-агонист длительного действия (12 ч), имеющий боковую цепочку, которая связывается с наружным доменом рецептора. Обеспечивает эффективную защиту против индуцированной гистамином бронхоконстрикции и более длительную бронходилатацию (не менее 12 ч), чем рекомендуемые дозы традиционных β2-агонистов короткого действия. Сальметерол — сильный, длительного действия ингибитор освобождения из легочной ткани человека медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D2. Угнетает раннюю и позднюю фазы ответа на ингаляционные аллергены; последняя длится более 30 ч после введения одной дозы, то есть в то время, когда бронходилатационный эффект уже отсутствует. Введение одной дозы сальметерола ослабляет гиперреактивность бронхиального дерева. Это является свидетельством того, что сальметерол, кроме бронхолитического эффекта, имеет дополнительное действие, клиническая значимость которого до конца не установлена. Этот механизм действия отличается от противовоспалительного эффекта ГКС. Флютиказона пропионат — ГКС для местного применения, при ингаляционном введении оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие на легкие. Это проявляется уменьшением выраженности симптомов и снижением частоты приступов БА без побочных эффектов, характерных для системных ГКС. При продолжительном применении ингаляционного флютиказона пропионата в максимально рекомендуемых дозах суточная экскреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы и у взрослых, и у детей. После перехода пациентов, получавших другие ингаляционные ГКС, на прием флютиказона пропионата суточная экскреция гормонов коры надпочечников постепенно нормализуется, несмотря на предшествующее и и сопутствующее периодическое применение пероральных ГКС. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флютиказона пропионата. При продолжительном применении флютиказона пропионата резервная функция коры надпочечников остается в пределах нормы, о чем свидетельствует нормальное повышение выработки кортизола в ответ на соответствующую стимуляцию. Однако, следует учесть, что остаточное снижение адреналового резерва, вызванное предшествующей терапией, может сохраняться в течение длительного времени. В исследованиях установлено:

• у 71% пациентов, получавших лечение сальметеролом/флютиказоном, достигнут «хороший уровень контроля»* симптомов БА по сравнению с 59% пациентов, получавших лечение только ГКС;
• у 41% пациентов, получающих лечение сальметеролом/флютиказоном, достигнут «полный контроль»** симптомов БА по сравнению с 28% пациентов, лечившихся только ГКС;
• частота развития обострений была на 29% ниже у пациентов, получавших лечение сальметеролом/флютиказоном по сравнению с ингаляционными ГКС без салметерола;
• при достижении «хорошего» или «полного контроля» симптомов БА улучшаются показатели качества жизни, по данным специально разработанного опросника относительно показателей качества жизни больных БА.

*«Полный контроль» симптомов БА означает отсутствие симптомов заболевания и отсутствие необходимости применения агонистов β2-адренорецепторов короткого действия; уровень легочной функции составляет ≥80% от прогнозируемого, ночные пробуждения отсутствуют, нет обострений и побочных эффектов, требующих замены лечения; **«Хороший контроль» симптомов БА означает наличие случайных симптомов или периодически возникающую необходимость в применении агонистов β2-адренорецепторов короткого действия или уровень легочной функции ≤80% прогнозируемого плюс ночные пробуждения отсутствуют, нет обострений и побочных эффектов, требующих замены лечения.

По данным 2-х следующих исследований было продемонстрировано улучшение легочной функции, увеличение количества дней без симптомов БА; на 60% снизилось применение препаратов неотложной помощи при приеме дозы ингаляционного ГКС в составе Серетида, чем при приеме только ингаляционного ГКС, при условии поддержания адекватного контроля за воспалительным процессом в воздухоносных путях (по данным бронхиальной биопсии и бронхоальвеолярного лаважа). Указанное улучшение сохраняется не менее 12 мес. Фармакокинетика. Одновременное ингаляционное введение сальметерола и флютиказона не влияет на фармакокинетику каждого из этих веществ. Сальметерол Сальметерол проявляет действие местно в бронхах, поэтому его терапевтический эффект не зависит от концентрации в плазме крови. Концентрация сальметерола в плазме крови при ингаляционном применении в терапевтических дозах очень низкая (приблизительно 200 пг/мл и менее). При регулярном применении ингаляционного сальметерола ксинафоата в системном кровотоке определяется гидроксинафтоевая кислота в концентрации до 100 нг/мл. Эта концентрация приблизительно в 1000 раз ниже стационарных концентраций, определяющихся во время проведения токсикологических исследований. Побочных эффектов при регулярном длительном применении (в течение более чем 12 мес) препарата у пациентов с обструкцией дыхательных путей не выявлено. По данным исследования медикаментозного взаимодействия сальметерола и кетоконазола, при и сочетанном применении существенно повышается концентрация сальметерола в плазме крови. Флютиказона пропионат Абсолютная биодоступнисть флютиказона пропионата для каждого из имеющихся ингаляционных устройств была оценена по данным сравнительных исследований фармакокинетики при ингаляционном и в/в пути введения. У здоровых взрослых лиц абсолютная биодоступность для флютиказона пропионата Дискус составляла 7,8%, для флютиказона пропионата Эвохалер — 10,9%; для Серетида Эвохалер — 5,3%, для Серетида Дискус — 5,5% соответственно. У пациентов с БА и ХОБЛ степень системного влияния ингаляционного флютиказона пропионата меньше. Системная абсорбция осуществляется в основном легкими, вначале быстро, затем в течение более длительного времени. Остаток ингаляционной дозы проглатывается, оказывая минимальное системное влияние в связи с низкой растворимость флютиказона пропионата в воде и пресистемным метаболизмом препарата. Таким образом, его пероральная биодоступнисть составляет ≤1%. Отмечается линейная дозозависимость системного эффекта при повышении ингаляционной дозы препарата. Флютиказона пропионат характеризуется высоким плазматическим клиренсом (1150 мл/мин), большим объемом распределения (приблизительно 300 л) и периодом полувыведения около 8 ч. Степень связывания с белками плазмы крови умеренно высокая — около 91%. Флютиказона пропионат быстро элиминируется из системного кровотока, главным образом путем метаболизма до неактивных соединений при участии ферментативной системы цитохрома CYP 3A4. Почечный клиренс флютиказона пропионата очень незначительный (≤0,2%), из них ≤5% экскретируется в виде метаболитов. Следует с осторожностью назначать одновременно ингибиторы CYP 3A4 в связи с возможностью повышения системного действия флютиказона пропионата.

Описание лекарственной формы

Аэрозоль для ингаляций дозированный Серетид®: ингалятор — алюминиевый с вогнутым дном, герметично закрытый дозирующим клапаном; внутренняя поверхность ингалятора и клапана не должна иметь видимых дефектов.

Содержимое ингалятора — суспензия белого или почти белого цвета.

Порошок для ингаляций дозированный Серетид® Мультидиск®: ингалятор — круглое пластмассовое устройство 2 оттенков фиолетового (темно-фиолетовый и светло-фиолетовый) цвета диаметром около 8,5 см и высотой около 3 см, со счетчиком доз, показывающим 28 или 60 доз.

Содержимое ингалятора — порошок белого или почти белого цвета.

Показания к применению препарата Серетид™

Обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей Систематическое лечение обратимых бронхообструктивных заболеваниях дыхательных путей, включая БА у детей и взрослых при необходимости назначения бронходилататора в комбинации с ингаляционным ГКС. Препарат предназначен для лечения:

• пациентов, получающих эффективные поддерживающие дозы селективных агонистов β2-адренорецепторов длительного действия и ингаляционных ГКС;
• пациентов, у которых на фоне лечения ингаляционными ГКС отмечают симптомы заболевания;
• пациентов, регулярно получающих бронходилататоры и нуждающихся в применении ингаляционных ГКС.

ХОБЛ Базисная терапия ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких.

Применение препарата Серетид™

Препарат предназначен только для ингаляционного применения. Пациенты должны понимать, что препарат следует применять регулярно, даже в отсутствие приступов бронхообструкции, так как его назначают для профилактики заболевания. Пациенты должны находиться под регулярным медицинским наблюдением, им необходимо подобрать оптимальную дозу Серетида, изменять которую можно только по назначению врача. Обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей. Серетид назначают в минимально эффективной дозе, обеспечивающей контроль симптомов заболевания. При достижении контроля путем применения препарата 2 раза в сутки можно попытаться снизить дозу до минимально эффективной, кратность применения — 1 раз в сутки. Количество флютиказона пропионата в выбранной форме должно соответствовать тяжести заболевания. Если симптомы БА недостаточно контролируются при применении только ингаляционных ГКС, такой контроль можно улучшить при замене ингаляционной ГКС-терапии Серетидом в терапевтически эквивалентной дозе ГКС. Для пациентов, симптомы БА которых контролируются в достаточной мере применением только ГКС, их замена Серетидом может позволить снизить дозу ГКС при сохранении контроля симптомов БА. Серетид Дискус предназначен только для ингаляционного использования. Рекомендуемые дозы Взрослые и подростки в возрасте старше 12 лет: 1 ингаляция (50 мкг сальметерола/100 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки; или 1 ингаляция (50 мкг сальметерола/250 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки; или 1 ингаляция (50 мкг сальметерола/500 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки. Взрослые в возрасте 18 лет и старше: если взрослому пациенту в возрасте от 18 лет необходима краткосрочная (до 14 дней) дополнительная терапия ингаляционным ГКС, ему можно назначить двойную дозу любой формы Серетида, сопоставимую по профилю безопасности и переносимости с применением обычной дозы Серетида 2 раза в сутки. Дети в возрасте от 4 до 12 лет: 1 ингаляция (50 мкг сальметерола/100 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки. Данных о применении препарата у детей в возрасте до 4 лет нет, поэтому применение не рекомендуется. ХОБЛ. Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза — 1 ингаляция (50 мкг сальметерола/500 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки. Отдельные группы пациентов: нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста и у больных с патологией печени или почек. Дискус — устройство, предназначенное для высвобождения порошка с последующей его ингаляцией. Перед применением открыть и зарядить устройство, сдвинув рычаг. Затем поместить мундштук в рот и обхватить его губами, после чего провести ингаляцию дозы и закрыть устройство. Индикатор показывает количество доз, оставшихся в Дискусе. Правила пользования ингалятором Дискус Новый ингалятор Дискус должен быть закрытым. Содержит 60 доз препарата в виде порошка. Индикатор доз сверху показывает, сколько доз осталось. Таким образом, каждая доза точно измерена и гигиенично защищена. Нет необходимости в специальном уходе за ингалятором и пополнением доз. Номера с 5 до 0 появляются в красном цвете для того, чтобы предупредить об оставшихся дозах. Использование:

• открыть ингалятор;
• сдвинуть рычаг;
• вдохнуть;
• закрыть ингалятор.

Как работает ингалятор Дискус: при нажатии на рычаг в ингаляторе приоткрывается маленькое отверстие в мундштуке и распаковывается доза для ингаляции. При закрытии ингалятора рычаг автоматически поворачивается в исходное положение и ингалятор готов к приготовлению следующей дозы в случае необходимости. Футляр защищает ингалятор, когда он не используется. Уход за ингалятором Дискус: необходимо протереть мундштук ингалятора сухой салфеткой. Необходимо помнить:

• ингалятор хранят в сухом месте;
• ингалятор должен быть закрытым, когда не используется;
• никогда не выдыхать в ингалятор Дискус;
• нажимать на рычаг только при готовности принять дозу;
• никогда не превышать рекомендуемой дозы.

Серетид Эвохалер предназначен только для ингаляционного применения. Рекомендуемые дозы Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше: 2 ингаляции 25 мкг сальметерола/50 мкг флютиказона пропионата 2 раза в сутки; или 2 ингаляции 25 мкг сальметерола/125 мкг флютиказона пропионата 2 раза в сутки; или 2 ингаляции 25 мкг сальметерола/250 мкг флютиказона пропионата 2 раза в сутки. Взрослые в возрасте 18 лет и старше: если взрослому пациенту необходима кратковременная (до 14 дней) дополнительная терапия ингаляционным кортикостероидом, ему можно применять двойную дозу любой формы Серетида Эвохалер, что по профилю безопасности и переносимости будет сопоставимо с применением обычной дозы Серетида Эвохалера 2 раза в сутки. Дети в возрасте 4 лет и старше: 2 ингаляции 25 мкг сальметерола/50 мкг флютиказона пропионата 2 раза в сутки. Нет данных относительно применения Серетида Эвохалер у детей в возрасте до 4 лет. ХОБЛ Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза — 2 ингаляции (25 мкг сальметерола/250 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки. Отдельные группы пациентов: нет необходимости корректировать дозу у пациентов пожилого возраста и у больных с недостаточной функцией почек или печени. Пациентам, которым тяжело координировать вдох с распылением ингалятора, рекомендуется применять спейсер (устройство для облегчения введения ингаляционных препаратов АэроЧамбер Плюс — см. ниже). Применение устройства для введения дозированных ингаляционных аэрозолей АэроЧамбер Плюс Во избежание ухудшения контроля над заболеванием при неправильном применении дозированных ингаляционных аэрозолей рекомендовано использование дополнительного устройства — спенсера с маской АэроЧамбер Плюс. Это объемная камера, через которую аэрозоль из ингалятора поступает в дыхательные пути пациента. Спейсер АэроЧамбер Плюс можно использовать у детей в возрасте младше 4 лет, а спейсер с лицевой маской — с первых дней жизни (0–18 мес — оранжевая маска, 1 год–5 лет — желтая маска). Использование АэроЧамбера Плюс позволяет снизить орофарингеальную диспозицию препарата: меньшее количество частиц аэрозоля задерживается в ротоглотке, гортани и трахее, а большее достигает нижних отделов дыхательных путей (благодаря наличию клапана и диафрагмы в этом спейсере). Кроме того, он замедляет скорость струи аэрозоля, благодаря чему элиминируются его крупные нереспирабельные частицы (4,7 мкм). АэроЧамбер Плюс имеет универсальный адаптер. Правила пользования спейсером АэроЧамбер Плюс:

• внимательно проверить спейсер на отсутствие повреждений или посторонних предметов;
• снять крышку с мундштука ингалятора;
• встряхнуть ингалятор;
• вставить мундштук ингалятора в адаптер;
• осторожно и плотно прижать маску к лицу;
• нажать на ингалятор 1 раз и медленно вдохнуть;
• держать маску прижатой к лицу в течение 6 вдохов после нажатия на ингалятор;
• осторожно снять маску с лица.

Правила ухода за спейсером АэроЧамбер Плюс:

• необходимо вымыть спейсер перед первым применением, после чего моют спейсер 1 раз в неделю;
• отсоединить адаптер для ингалятора, не отсоединять маску и клапаны;
• погрузить спейсер с отсоединенным адаптером в теплую воду с моющим средством на 15 мин;
• тщательно промыть спейсер теплой водой;
• стряхнуть остатки воды со спейсера, не вытирать насухо;
• оставить спейсер при комнатной температуре в вертикальном положении до полного высыхания, после чего вновь присоединить адаптер;
• через 24 мес при постоянном использовании спейсер следует заменить.

Состав и форма выпуска

Серетид®

в алюминиевом ингаляторе 120 доз (в комплекте с дозирующим устройством); в коробке картонной 1 ингалятор.

Серетид® Мультидиск®

в круглом пластмассовом ингаляторе 1 блистер с 28 или 60 ячейками; в пачке картонной 1 ингалятор.

Побочные эффекты препарата Серетид™

Поскольку Серетид содержит сальметерол и флютиказона пропионат, можно ожидать развития побочных реакций тех типов и степени тяжести, характерных для каждого компонента в отдельности. Дополнительные побочные эффекты при одновременном применении 2 компонентов препарата не отмечены. Как и при применении других ингаляционных препаратов, может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с немедленным увеличением выраженности одышки после ингаляции. При развитии подобного состояния следует немедленно применить ингаляционный бронходилататор быстрого и короткого действия. Препарат Серетид следует немедленно отменить, пациента обследовать и при необходимости назначить альтернативную терапию. Данные клинических исследований Сальметерол-флютиказона пропионат Сообщалось о единичных случаях появления гематом. Обычно отмечали такие побочные действия: охриплость голоса/дисфония, раздражение горла, головная боль, кандидоз полости рта и горла, ощущение сердцебиения. У пациентов с ХОБЛ возможно развитие пневмоний. Постлицензионные данные Сальметерол-флютиказона пропионат Описаны нечастые кожные реакции гиперчувствительности. Есть отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности, которые проявляются в виде ангионевротического отека (в основном отек лица и ротоглотки), респираторных симптомах (одышка и/или бронхоспазм) и очень редко — анафилактических реакциях. Отмечены единичные случаи беспокойства, нарушения сна и изменения поведения, включая гиперактивность и возбуждение (преимущественно у детей), а также единичные случаи гипергликемии. Салметерол Имеются сообщения о фармакологических побочных эффектах лечения β2-агонистами, таких как тремор, ощущение сердцебиения, головная боль (обычно преходящие, выраженность которых уменьшается при регулярном применении препарата). У пациентов с более высокой чувствительностью отмечают аритмию сердца (включая фибрилляцию предсердий, наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию). Редко — артралгия и очень редко — реакции гиперчувствительности и анафилаксии, включая отек и ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилактический шок. Есть сообщения о раздражении слизистой оболочки рта и глотки. Нечасто — сыпь, часто — спазм мышц. Имеются отдельные сообщения о развитии гипергликемии. Флютиказона пропионат У некоторых пациентов отмечали охриплость голоса и кандидоз слизистой оболочки полости рта и горла. Описаны кожные реакции гиперчувствительности, в единичных случаях — ангионевротический отек лица и ротоглотки, развитие респираторных симптомов — одышки и бронхоспазма и крайне редко — анафилактических реакций. Снижению частоты развития дисфонии и кандидоза может способствовать полоскание после ингаляции препарата полости рта и горла водой. Симптоматический кандидоз можно лечить противогрибковыми препаратами для местного применения, не прекращая при этом приема Серетида. Возможные системные эффекты включают угнетение функции коры надпочечников, синдром Кушинга, кушингоидные признаки, задержку роста у детей и подростков, снижение минерализации костей, возникновение катаракты и глаукомы. Имеются отдельные сообщения о развитии гипергликемии. Существуют отдельные сообщения о развитии беспокойства, нарушений сна и поведения, включая гиперактивность и возбуждение (главным образом у детей).

Особые указания по применению препарата Серетид™

Лечение обратимых обструктивных заболеваний дыхательных путей следует проводить по последовательной программе, состояние пациента необходимо регулярно контролировать как клинически, так и путем определения показателей функции внешнего дыхания. Серетид не является препаратом для купирования острых симптомов, когда необходимо применение быстро- и короткодействующих бронходилататоров (например, сальбутамола). Следует рекомендовать пациенту всегда иметь при себе соответствующий препарат для облегчения симптомов. Повышение частоты применения бронходилататоров короткого действия для купирования приступов БА свидетельствует об ухудшении контроля заболевания, в таком случае пациент должен обратиться к врачу. Быстрое и прогрессирующее ухудшение контроля над БА представляет потенциальную угрозу для жизни, что требует пересмотра лечебной тактики, при этом может возникнуть необходимость повышения дозы ГКС. Пациенту необходимо провести обследование также в том случае, если назначенная доза Серетида не обеспечивает адекватного контроля над симптомами БА. Следует оценить необходимость дополнительного назначения ГКС, а также антибиотикотерапии в случае инфекции. Учитывая риск обострения БА или ХОБЛ, лечение Серетидом нельзя резко прекращать, дозу следует снижать постепенно под врачебным контролем. Как и другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, Серетид следует с осторожностью назначать пациентам с активным или латентным туберкулезом легких, с тиреотоксикозом. В клинических исследованиях пациентов с ХОБЛ, которые получали Серетид, было доказано повышение заболеваемости пневмонией. Врачи должны быть внимательными относительно возможного развития пневмонии у этой категории больных, поскольку клинические симптомы пневмонии и обострения ХОБЛ часто совпадают. При применении всех симатомиметиков, особенно в дозах, которые превышают терапевтические, иногда могут возникать кардиососудистые эффекты, такие как повышение систолического АД и ЧСС. Поэтому Серетид должен с осторожностью применяться для лечения пациентов с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Применение всех симпатомиметиков в дозах, которые превышают терапевтические, может приводить к транзиторному повышению уровня калия в плазме крови. Поэтому Серетид должен с осторожностью применяться у пациентов, предрасположенных к гипокалиемии. Системные эффекты могут возникать при применении любого ингаляционного ГКС, особенно в высоких дозах на протяжении продолжительного времени; эти эффекты значительно менее вероятны, чем при пероральном применении ГКС (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоидные признаки, угнетение надпочечных желез, задержку роста у детей, снижение минерализации костей, катаракту и глаукому. Поэтому важно титровать дозу ингаляционного ГКС до минимально эффективной, обеспечивающей возможность контролировать симптомы БА. Следует всегда иметь в виду возможность нарушения функции надпочечников в экстремальных ситуациях, что может потребовать применения ГКС. Рекомендуется регулярно контролировать динамику роста у детей, получающих ингаляционный ГКС в течение длительного периода. Некоторые пациенты могут быть более чувствительными к действию ингаляционных ГКС, чем большинство пациентов. Учитывая возможность нарушения функции коры надпочечников, следует с особой осторожностью переводить пациентов с пероральной терапии ГКС на ингаляционное применение флютиказона пропионата, регулярно контролируя при этом функцию коры надпочечников. После назначения ингаляционного флютиказона пропионата прекращать системную терапию следует постепенно. Пациенты должны иметь при себе специальную карту, указывающую на необходимость дополнительного введения ГКС в стрессовых ситуациях. Имеются отдельные сообщения о развитии гипергликемии, что следует учитывать при назначении Серетида больным сахарным диабетом. По данным постмаркетингового применения препарата сообщалось о клинически значимом медикаментозном взаимодействии у пациентов, применявших флютиказона пропионатом и ританавир, что было причиной системного влияния ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение надпочечников. Поэтому следует избегать сочетанного применения флютиказона пропионата и ританавира, за исключением случаев, когда польза от данного применения будет больше, чем риск системного влияния ГКС. По данным большого клинического исследования, проведенного в США (SMART), где сравнивалась безопасность применения Серевента (компонента Серетида Эвохалер) или плацебо как дополнение к обычной терапии, показано повышение астмозависимых случаев смерти у пациентов, лечившихся Серевентом. По данным этих исследований предположено, что у пациентов афроамериканского происхождения более высокий риск развития тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы или летальных исходов при применении Серевента по сравнению с применением плацебо. Не известно, связано это с фармакогенетическими или другими факторами. В исследовании SMART не определяли, может ли изменять сочетанное применение ингаляционных ГКС риск астмозависимых летальных случаев. По данным исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами сочетанное применение с кетоконазолом для системного применения повышает действие салметерола. Это может приводить к удлинению интервала Q–T. Поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении салметерола и сильных ингибиторов CYP 3A4 (например, кетоконазола). Период беременности и кормления грудью. Назначение медикаментов в период беременности и кормления грудью допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. Опыт применения сальметерола ксинафоата и флютиказона пропионата в период беременности и кормления грудью недостаточен. Исследования репродуктивной токсичности на животных, проводившиеся как с отдельными компонентами препарата, так и с их сочетанием выявили влияние на плод, которое можно ожидать при применении сильного β2-агониста и ГКС в высоких дозах. Опыт клинического применения препаратов этих классов свидетельствует об отсутствии подобных эффектов в терапевтических дозах. Сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат не имеют генотоксического потенциала. Концентрации сальметерола ксинафоата и флютиказона пропионата в плазме крови после ингаляции в терапевтических дозах очень низкие, следовательно, можно ожидать, что их концентрация в грудном молоке будет соответственно тоже низкой. Данных о концентрации препаратов в грудном молоке человека нет. Дети. Нет данных в отношении применения Серетида у детей в возрасте младше 4 лет, поэтому применение препарата не рекомендуют. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Специфические исследования не проводили; исходя из фармакологии обоих препаратов, можно предположить отсутствие какого-либо эффекта.

Фармакокинетика

При совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказона пропионат не влияют на фармакокинетику друг друга, поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препаратов Серетид® и Серетид® Мультидиск можно рассматривать по отдельности.

Даже несмотря на очень низкую концентрацию салметерола и флутиказона пропионата в плазме, нельзя исключить взаимодействия с другими субстратами и ингибиторами изофермента CYPЗА4.

Салметерол: действует местно в легочной ткани, поэтому его содержание в плазме не коррелируют с терапевтическим эффектом. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его Cmax в плазме крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После многократных ингаляций салметерола ксинафоата в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, Css которой составляют около 10 пг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных уровней, наблюдавшихся в исследованиях токсичности.

Флутиказона пропионат: абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона пропионата у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора (при использовании салметерола/флутиказона пропионата с помощью дозированного аэрозоля для ингаляций она составляет 5,3 % от номинальной дозы). У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ наблюдаются более низкие концентрации флутиказона пропионата в плазме. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие, причем вначале она более быстрая, но затем замедляется.

Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад с системную абсорбцию вследствие низкой растворимости препарата в воде и ввиду его пресистемного метаболизма. Биодоступность из ЖКТ составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме. Распределение флутиказона пропионата характеризуется быстрым клиренсом из плазмы (1150 мл/мин), большим Vss (около 300 л) и конечным T1/2, равным примерно 8 ч. Флутиказона пропионат обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы (91%). Он быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 до неактивного карбоксильного метаболита.

Почечный клиренс неизмененного флутиказона пропионата ничтожно мал (<0,2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYPЗА4 и флутиказона пропионата, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выводится через ЖКТ, преимущественно в виде гидроксилированного метаболита.

Взаимодействия препарата Серетид™

Следует избегать назначения пациентам с обратимой бронхообструкцией неселективных и селективных блокаторов β2-адренорецепторов, кроме случаев крайней необходимости. В обычных условиях после ингаляционного применения препарата достигаются низкие концентрации флютиказона в плазме крови, благодаря экстенсивному метаболизму первичного прохождения и высокому системному клиренсу препарата, опосредованного цитохромом Р450 3А4 в печени и кишечнике. Поэтому клинически значимые взаимодействия, обусловленные флютиказона пропионатом, маловероятны. По данным исследований медикаментозного взаимодействия на здоровых добровольцах показано, что ринатавир (сильный ингибитор цитохрома Р450 3A4) может значительно повышать концентрацию флютиказона пропионата в плазме крови, что может привести к существенному снижению концентрации кортизола в плазме крови. По данным постмаркетингового применения препарата, сообщалось о клинически значимом медикаментозном взаимодействии у пациентов, которым проводилась терапия путем ингаляционного или интраназального введения флютиказона пропионата и ританавира, что явилось причиной системного влияния ГКС, включая синдром Кушиига и угнетение функции коры надпочечников. Поэтому следует избегать одновременного применения флютиказона пропионата и ританавира, за исключением случаев, когда польза от применения будет преобладать над риском системного влияния ГКС. По данным исследований других ингибиторов цитохрома Р450 3А4 доказано, что другие ингибиторы цитохрома Р450 3А4 имеют очень незначительное (эритромицин) или небольшое (кетоконазол) влияние на повышение системной концентрации флютиказона пропионата в плазме крови, не приводя к значительному снижению концентрации кортизола. Однако сильные ингибиторы цитохрома Р450 3A4 (например, кетоконазол) следует применять с осторожностью, учитывая возможность системного влияния флютиказона пропионата. Сочетанное применение кетоконазола и сальметерола служит причиной существенного повышения концентрации сальметерола в плазме крови (максимальной концентрации в плазме крови в 1,4 раза и в 15 раз — AUC), что может обусловить удлинение интервала Q–T (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Передозировка препарата Серетид™, симптомы и лечение

Симптомы передозировки сальметерола, которые можно ожидать, являются типичными для чрезмерного стимулирования β2-адренорецепторов, включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического АД и гипокалиемию. В качестве оптимальных антидотов применяют кардиоселективные блокаторы β-адренорецепторов, которые следует применять с осторожностью при проведении лечения пациентов с бронхоспазмом в анамнезе. Если лечение Серетидом необходимо отменить в связи с передозировкой β2-агониста, входящего в состав препарата, следует назначить пациенту соответствующую заместительную терапию ГКС. Ингаляции флютиказона пропионата в дозах, превышающих рекомендуемые, могут привести к временному угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это состояние не требует неотложной помощи, поскольку функция коры надпочечников восстанавливается через несколько дней. Тем не менее при применении доз, превышающих рекомендуемые, на протяжении длительного времени возможно существенное угнетение функции коры надпочечников. Случаи острых адреналовых кризов отмечали редко, главным образом у детей, получавших дозы препарата выше рекомендуемых в течение длительного периода (несколько месяцев или лет). Может отмечаться гипогликемия, сопровождающаяся нарушением сознания и/или судорогами. К факторам, провоцирующим острый адреналовый криз, относятся травмы, хирургические вмешательства, инфекции или резкое снижение дозы ингаляционного флютиказона пропионата. Поэтому не следует применять Серетид в дозах, превышающих рекомендуемые. Следует регулярно пересматривать режим дозирования и снижать дозу до минимального уровня, но достаточного для эффективного контроля болезни.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

детский возраст до 4 лет.

С осторожностью: туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, неконтролируемая артериальная гипертензия, аритмии, удлинение интервала QT на ЭКГ, ИБС, гипоксия различного генеза, катаракта, глаукома, гипотиреоз, остеопороз, беременность, период лактации.