Инструкция по применению МИКОСИСТ® (MYCOSYST®)

Фармакологические свойства препарата Микосист

флуконазол (2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис (1Р-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол) — противогрибковый препарат, относящийся к группе бис-триазолов. Механизм противогрибкового действия обусловлен способностью нарушать биосинтез эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов. Эффективен при системных инфекциях, вызванных грибами рода Candida и Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, грибами рода Microsporum и Trichophyton. Фармакокинетика Микосиста при приеме внутрь и в/в введении одинакова. Хорошо всасывается после приема внутрь. Прием пищи, антацидов не влияет на абсорбцию флуконазола. Биодоступность — 90%. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 1–2 ч, период полувыведения — около 30 ч. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4–5-му дню лечения (при приеме 1 раз в сутки). В 1-й день лечения введение ударной дозы (в 2 раза превышающей обычную суточную) ко 2-му дню позволяет достичь уровня, соответствующего 90% равновесной концентрации. С белками плазмы крови связывается 11–12% препарата. Легко проникает в биологические жидкости организма и через ГЭБ, поэтому его можно эффективно применять и при внутричерепных инфекциях. При менингите, вызванном грибами, концентрация препарата в ликворе достигает приблизительно 80% уровня в плазме крови. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. Во всех слоях кожи достигаются более высокие концентрации, чем в сыворотке крови. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — 5,8 мкг/г; при приеме в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г. После 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г — в пораженных ногтях. Через 6 мес после окончания терапии флуконазол по-прежнему выявляют в ногтях. Экскретируется главным образом с мочой (около 80% введенной дозы в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Длительный период полувыведения флуконазола позволяет назначать его однократно при вагинальном кандидозе и принимать 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при курсовом применении по другим показаниям.

Микосист 150 мг №1 капс.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства МИКОСИСТ® Торговое название Микосист® Международное непатентованное название Флуконазол Лекарственная форма Капсулы 50 мг, 100 мг, 150 мг Состав Одна капсула содержит активное вещество — флуконазол 50 мг, 100 мг или 150 мг, вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактоза безводная состав желатиновой капсулы: корпус: титана диоксид (Е 171), желатин крышечка: индигокармин (E 132), титана диоксид (Е 171), желатин. Описание Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №4, с корпусом белого цвета и крышечкой светло-синего цвета (для дозировки 50 мг). Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №2, с корпусом белого цвета и крышечкой бирюзового цвета (для дозировки 100 мг). Твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером №1, с корпусом белого цвета и крышечкой синего цвета (для дозировки 150 мг). Содержимое капсул – порошок или плотная порошкообразная масса белого или почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Флуконазол Код АТХ J02A C01 Фармакологические свойства Фармакокинетика После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет 90%. Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в плазме крови. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в плазме крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день. 11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения — 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней — 7,1мкг/г. При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет 4,05 мкг/г, в то время как в поражённых — 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии. Период полувыведения составляет 30 часов, который при нарушении функции почек удлиняется (до 98 часов). Флуконазол выводится главным образом через почки, период полувыведения (Т1/2) — 30 часов, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%. Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю. Фармакодинамика Флуконазол – действующее вещество препарата Микосист® относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р450-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов. Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, Микосист® капсулы эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций. Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton. В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным и компромитированным иммунитетом. Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу. Для препарата Микосист® капсулы характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточной дозы препарата не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Показания к применению Лечение у взрослых — системный кандидоз (кандидемия, диссеминированный кандидоз эндокарда, в полости брюшины, органов дыхания, мочеполовой системы) — кандидоз кожи и слизистых оболочек: орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивный бронхо-пульмональный, уретрит, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (молочница, вызванная зубным протезом), кандидозный вагинит (острый или рецидивирующий), баланит — криптококковый менингит — кокцидиомикоз — отрубевидный лишай — микозы, вызванные дерматофитами (микоз стоп, гладкой кожи, когда наружная терапия неэффективна) — онихомикозы, когда другие препараты не могут применяться — эндемические микозы: кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз Профилактика у взрослых — рецидив криптококкового менингита у больных с ВИЧ-инфекцией и у больных с высоким риском его развития. — кандидоз у больных, получающих цитостатики или лучевую терапию или у пациентов после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток или у больных с ВИЧ-инфекцией (например, орофарингеальный или эзофагеальный кандидоз). — для снижения заболеваемости при рецидивирующих вагинитах, баланитах по 4 и более эпизодов в год. Способ применения и дозы Капсулы надо принимать целиком, с небольшим количеством воды, до или после еды. Микосист® может применяться перорально или внутривенно, способ применения зависит от состояния больного. Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. Лечение можно начинать до получения результатов микобиологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами. Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекций и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, для излечения которого достаточно однократного приёма 150 мг препарата Микосист® капсулы. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных требуют длительного лечения. Дозы и продолжительность для лечения и профилактики у взрослых Показания Дозы Продолжительность лечения Криптококковые инфекции — Лечение криптококкового менингита Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 200-400 мг один раз в день Обычно не менее 6-8 недель. При жизнеугрожающих состояниях суточная доза может быть повышена до 800 мг — Поддержива ющая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском его развития 200 мг в день Неограничена с суточной дозой 200 мг Кокцидиоидомикоз от 200 до 400 мг От 11 до 24 месяцев и дольше в зависимости от состояния пациента. Может использоваться доза 800 мг в сутки для лечения некоторых видов инфекций, в особенности инфекций с поражением мозговых оболочек Инвазивный кандидоз Доза насыщения: 400 мг в первый день, затем 400 мг один раз в день Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первого негативного результата посева и разрешения симптомов кандидемии Кандидозы слизистых оболочек — Орофаринге- альный кандидоз Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день 7-21 день до ремиссии орофарингеального кандидоза. У пациентов с тяжелой иммуносупрессией препарат можно назначать более длительное время -Эзофагиальный кандидоз Доза насыщения: 200-400 мг в первый день, затем 100-200 мг один раз в день 14-30 дней до ремиссии эзофагиального кандидоза. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время — Кандидурия 200-400 мг в сутки 7-21 день. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом препарат можно назначать более длительное время — Хронический атрофический кандидоз ротовой полости 50 мг в день 14 дней — Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек 50-100 мг в сутки До 28 дней. Более длительная продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции или иммунодефицита и вызванной им инфекции Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ инфекцией, у которых риск их развития повышен — Орофаринге- альный кандидоз 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю Неограниченный период лечения для пациентов с хроническим иммунодефицитом — Эзофагиальный кандидоз 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю Неограниченный период лечения для пациентов с хроническим иммунодефицитом Генитальные кандидозы — Острый кандидозный вагинит — Кандидозный баланит 150 мг Однократная доза — Лечение и профилактика рецидивирующих вагинитов по 4 и более эпизодов в год 150 мг каждый третий день всего 3 дозы (1-й, 4-й, 7-й день ), с последующей поддерживающей дозой 150 мг один раз в неделю 6 месяцев для поддерживающей дозы Дерматомикозы — микоз стоп, — микоз гладкой кожи, — микоз голеней, 150 мг один раз в неделю или 50 мг в день от 2 до 4 недель, для лечения микоза стоп может понадобиться продолжительность лечения до 6 недель — отрубевидный лишай 300-400 мг один раз в неделю от 1 до 3 недель 50 мг в день от 2 до 4 недель -онихомикоз 150 мг один раз в неделю Лечение следует продолжать до тех пор, пока пораженная часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки пальцев рук и 6-12 месяцев для отрастания ногтевой пластинки пальцев ног. Скорость роста ногтевой пластинки может сильно отличаться у отдельных людей и с с возрастом замедляется. В некоторых случаях после эффективной терапии хронической инфекции ногтевая пластинка может остаться деформированной. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией 200-400 мг Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение флуконазолом ещё в течение 7 дней При хронической почечной недостаточности При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют. В остальных случаях лечение следует начать с дозы насыщения, то есть с приёма внутрь 50-400 мг препарата, согласно рекомендованной суточной дозе при каждом отдельном показании). Далее, при клиренсе креатинина > 50 мл/мин – обычная рекомендованная суточная доза. При клиренсе креатинина < 50 мл/мин, обычную суточную дозу необходимо снизить вдвое, кратность приема 1 раз в день. У больных на длительном гемодиализе – обычная рекомендуемая доза после каждого сеанса. При печеночной недостаточности Имеются ограниченные данные о применении у пациентов с нарушением функции печени, поэтому флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. Применение у пожилых пациентов Доза должна быть скорректирована согласно функции почек. Побочные действия Часто >1/100 – <1/10 — головная боль — тошнота, рвота, боли в животе, диарея — кожные высыпания — повышение активности печеночных ферментов (АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфатазы) Не часто >1/1000 – <1/100 — анемия — нарушение вкуса, головокружение, извращение чувствительности, сонливость, бессонница — вертиго — сухость во рту, нарушение пищеварения, вздутие живота, запоры — холестаз, желтуха — кожный зуд, повышенное потоотделение, крапивница, токсидермия — мышечные боли — усталость, нарушение самочувствия, слабость, повышение температуры — повышение уровня билирубина Редко >1/10000 – <1/1000 — анафилактическая реакция, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, отек лица — мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения У ВИЧ-инфицированных больных побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов схож. Постмаркетинговые исследования — реакции гиперчувствительности (отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз) — лейкопения (нейтропения и агранулоцитоз), тромбоцитопения — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия — гепатит, лекарственное поражение печени — алопеция Противопоказания — повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата — повышенная чувствительность к другим производным триазола в анамнезе — одновременный прием с терфенадином (во время применения высоких доз флуконазола от 400 г и выше) — одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QT (пимозид, хинидин, цизаприд, астемизол, эритромицин) — беременность и период лактации — детский возраст до 18 лет (в связи с содержанием в составе капсулы красящего вещества) — наследственная непереносимость глюкозы, лактозы, галактозы, синдром мальабсорбции С осторожностью Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия). Лекарственные взаимодействия Флуконазол противопоказано совместно применять со следующими препаратами: — Цизаприд У тех больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали кардиальные состояния, включая приступов «torsade de pointes». Лицам, получившим флуконазол, применять цизаприд нельзя. — Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP 3A4) Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT. В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного. — Астемизол (субстрат фермента CYP 3A4) Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельного воздействия на сердце. — Пимозид Несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию torsade de pointes. Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан. — Хинидин Несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития torsades de pointes. Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан. — Эритромицин Совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан. Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола -Гидрохлоротиазид У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40 %. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом взаимодействии, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола. — Рифампицин (индуктор фермента CYP450) При применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания флуконазола снизилась на 25 %, период полувыведения снизился на 20 %. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола. Действие флуконазола на метаболизм других препаратов Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома P450, CYP 2C9 и в меньшей степени CYP 3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2C9 или CYP 3A4 (например: алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Из-за этого, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным. Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще в течение 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола. — Алфентанил (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за ингибирования фермента CYP 3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов. — Амитриптилин, нортриптилин Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина: 5-нортриптилин и/или S-амитриптилин могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы. — Азитромицин В открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было. — Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP 3A4), например мидазолам,триазолам При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полусуществования. Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с флуконазолом. Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо следить за больным. — Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта. — Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP 3A4) Некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, никардипин, верапамил, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках, и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, израпидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также, при применении флуконазола с антагонистами кальция. — Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2C9) В одном клиническом испытании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение максимальной концентрации на 68% и увеличение площади под кривой целекоксиба на 134 %. Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2C9 и таким образом, уменьшением расщепления целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %. — Циклоспорин (субстрат фермента CYP 3A4) Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. В течение совместного применения флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина (2,7 мг/кг/сутки) AUC циклоспорина увеличивалась в 1,8 раз. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. — Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. -Диданозин Совместное применение диданозина и флуконазола практически не влияло на фармакокинетику или на эффективность диданозина. Несмотря на это целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола. Целесообразнее проводить курс терапии флуконазолом перед применением диданозина. — Фентанил Был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с двенадцатью здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания. Пациенты должны тщательно наблюдаться из-за потенциального риска угнетения дыхания. Может понадобиться коррекция дозы фентанила. — Галофантрин (субстрат фермента CYP 3A4) Препараты, блокирующие фермент CYP 3A4, могут привести к блокировке расщепления галофантрина. Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsades de pointes) и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать. — Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2C9 или CYP 3A4) При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP 3A4 (напр.: симвастатин, аторвастатин) или ферментом CYP 2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. Необходимо следить за больными, для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза. — Пероральные антикоагулянты, производные кумарина (субстрат фермента CYP 2C9) Протромбиновое время может увеличиваться (в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9), поэтому необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. По наблюдениям могут отмечаться осложнения с кровотечениями, такие как: синяки, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена. Может понадобиться коррекция дозы варфарина. — Лозартан (субстрат фермента CYP 2C9) Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать артериальное давление. — Метадон Флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона. — Пероральные контрацептивные средства При исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных, контрацептивных средств. 200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %, соответственно. На основании этих исследований, повторные дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств. — Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг). Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС. — Фенитоин (субстрат фермента CYP 2C) При совместном повторном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени фенитоина на 75 %, а максимальную концентрацию на 128 %. При необходимости совместного применения этих препаратов, уровень фенитоина надо регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина. — Преднизолон (субстрат фермента CYP 3A4) У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отнятие флуконазола, вероятно, вызывало повышение активности фермента CYP 3A4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, надо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников, при отнятии флуконазола. — Рифабутин (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается на 80 %. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать. При совместном применении следует учитывать симптомы токсичности рифабутина. — Саквинавир Вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на СУРЗА4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол повышает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозировки саквинавира. — Пероральные антидиабетические средства, производные сульфонилмочевины (субстрат фермента CYP 2C) При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), у здоровых добровольцев отмечали увеличение времени полусуществования. Эти препараты можно применять совместно, но надо учитывать возможность гипогликемии. Рекомендуется соответствующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины. — Такролимус и сиролимус (субстрат фермента CYP 3A4) При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса в 5 раз. Нефротоксичность также отмечали при совместном применении флуконазола и такролимуса. Доза назначаемого перорально такролимуса должна быть уменьшена в зависимости от его концентрации. Флуконазол увеличивает сывороточную концентрацию сиролимуса предположительно ингибируя его метаболизм через CYP3A4 и P-гликопротеин. Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / измерения концентрации.

Показания к применениюпрепарата Микосист

Системный кандидоз — кандидемия, диссеминированный кандидоз (эндокарда, органов брюшной полости, дыхательных путей, мочеполовой системы, глаз); кандидоз слизистых оболочек — орофарингеальный, неинвазивный бронхопульмональный и пищеводный, кандидурия, хронический атрофический кандидоз полости рта (молочница, вызванная зубными протезами); острый или рецидивирующий кандидоз влагалища; профилактическое применение в целях снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥3 эпизода в год); кандидозный баланит; кандидоз кожи. Заболевания, вызванные дерматофитами, при неэффективности местного применения противогрибковых средств: микозы стоп, туловища, голени, отрубевидный лишай, онихомикоз. Эндемические микозы: кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунным статусом. Системные поражения, вызванные грибами рода Cryptococcus, в частности микозы дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек, криптококковый менингит; профилактика рецидивов криптококковой инфекции у больных СПИДом. Профилактика микозов у больных, получающих цитостатическую или лучевую терапию. Для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органов и получающих антибиотики, цитостатическую и иммунодепрессивную терапию, или в случае, когда существует риск инфицирования грибами по другим причинам.

Микосист® (Mycosyst®)

Препарат принимают внутрь.

При переводе с внутривенного введения на прием капсул и наоборот нет: необходимости изменять суточную дозу.

Применение у взрослых

При криптококковых инфекциях обычная доза флуконазола составляет 400 мг один раз в сутки в первый день лечения, в дальнейшем — по 200-400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием, и обычно составляет от 6 до 8 недель.

Рекомендуемая продолжительность лечения при терапии криптококкового менингита составляет 10-12 недель после отрицательного результата микробиологического исследования пробы спинномозговой жидкости.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол назначают больному в дозе не менее 200 мг в сутки в течение длительного периода.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях суточная доза флуконазола составляет 400 мг в первые сутки и 200 мг в последующие дни. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Продолжительность лечения зависит от клинической эффективности.

При тяжелом системном кандидозе — возможно увеличение дозы до 800 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Следует продолжать не менее 2 недель после получения отрицательной гемокультуры или после исчезновения симптомов заболевания.

При орофарингеальном кандидозе, включая больных с нарушениями иммунитета, обычная доза флуконазола составляет 50-100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса первичной терапии — по 150 мг 1 раз в неделю. В случае необходимости лечение может быть продлено, особенно при тяжелых нарушениях иммунитета.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном С ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с антисептическими средствами для обработки протеза.

При других кандидозных инфекциях, например, при эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек суточная доза составляет 50-100 мг в течение 14-30 дней.

При тяжелом кандидозе слизистых оболочек — 100-200 мг в сутки:

Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями доза флуконазола должна составлять 50 мг один раз в сутки до тех пор, пока больной находится в группе повышенного риска вследствие цитостатической или лучевой терапии.

При вагинальном кандидозе — 150 мг однократно. Для снижения частоты — рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев, иногда может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи (в т.ч. кандидозах), включая микозы стоп, кожи паховой области рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев, соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг в сутки в течение 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяца при кокцидиоидозе; 2-17 месяцев при паракокцидиоидозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

Применение у детей

Длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в ; результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У новорожденных флуконазол выводится медленнее, поэтому в первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-4-х недель жизни ту же дозу вводят с интервалом 48 часов.

Применение у пожилых пациентов

При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычных рекомендаций по дозированию препарата. Для больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

Флуконазол выводится преимущественно почками в неизмененном виде. При однократном применении флуконазола изменений дозы не требуется. При необходимости курса лечения у больных (включая детей) с нарушенной функцией почек следует первоначально ввести «ударную» дозу от 50 мг до 400 мг. В дальнейшем суточную дозу (в зависимости от показания) определяют по следующей таблице:

Применение препарата Микосист

Внутрь или в виде в/в инфузий (максимальная скорость введения — 10 мл/мин) в зависимости от состояния больного. Суточная доза не изменяется в зависимости от способа применения. В 100 мл инфузионного р-ра содержится 200 мг флуконазола, в 0,9% р-ре натрия хлорида. Внутривенная инфузия совместима с такими инфузионными р-рами: 20% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, р-ром калия хлорида в глюкозе (состав: в 1000 мл воды для инъекций — 3,8 г калия хлорида, 33,75 г безводной глюкозы, 5 г 0,1-N кислоты хлористоводородной), р-ром натрия гидрокарбоната (состав: в 1000 мл воды для инъекций — 13 г натрия гидрокарбоната), изотоническим р-ром натрия хлорида. Взрослым суточную дозу определяют индивидуально с учетом характера и тяжести инфекции. Лечение продолжают до клинико-гематологической ремиссии (исключение — острый влагалищный кандидоз, обычно излечиваемый при однократном приеме препарата в дозе 150 мг). Преждевременное прекращение лечения приводит к возникновению рецидивов. Криптококковый менингит у больных СПИДом, а также возвратный орофарингеальный кандидоз, как правило, требуют длительного лечения. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных формах кандидоза Микосист обычно назначают в дозе 400 мг в 1-й день терапии, а затем — по 200 мг/сут. В зависимости от клинической картины суточную дозу можно повысить до 400 мг. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. При криптококковом менингите и других криптококковых инфекциях назначают 400 мг в 1-й день, затем 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность курса лечения зависит от клинической и микологической картины, а при криптококковом менингите должна составлять не менее 6–8 нед. Для профилактики криптококкового менингита у больных СПИДом после лечения можно назначить 200 мг/сут постоянно. При орофарингеальном кандидозе суточная доза — 50–100 мг в течение 7–14 дней. Больным с тяжелыми иммунодефицитными состояниями препарат можно назначать на более длительный срок. При атрофическом кандидозе полости рта обычная суточная доза — 50 мг в течение 14 дней при одновременном проведении местного лечения. При других кандидозах слизистых оболочек, например при эзофагите, неинвазивном бронхопульмональном кандидозе, кандидурии, мукокутанном кандидозе, обычно назначают в дозе 50–100 мг/сут в течение 14–30 дней. При тяжелых поражениях слизистых оболочек, вызванных грибами рода Candida, суточную дозу можно повысить до 100 мг. Для предупреждения рецидивов кандидоза у больных со сниженным иммунитетом препарат назначают в суточной дозе 50–400 мг. При микозах стоп, туловища, голени, вызванных дерматофитами, и кандидозе кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг/сут. Лечение проводят в течение 2–4 нед, но при микозах стоп может потребоваться 6-недельный курс. Для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая доза — 50 мг/сут в течение 2–4 нед. При онихомикозе рекомендуемая доза — 150 мг 1 раз в неделю до полного замещения зараженного ногтя здоровым. Для роста ногтя обычно требуется 3–6 мес, для роста ногтей на больших пальцах стоп необходимо более длительное время — до 6–12 мес. Скорость роста ногтей неодинаковая, в пожилом возрасте она замедляется. При паракокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, споротрихозе Микосист применяют в дозе 200–400 мг/сут в течение 1–2 лет. При кокцидоидомикозе дозу определяют индивидуально и лечение длится 1–2 года. При остром влагалищном кандидозе применяют 150 мг флуконазола однократно. При хронических, часто рецидивирующих влагалищных кандидозах курс лечения можно повторить: 150 мг/мес в течение нескольких месяцев. При почечной недостаточности дозу необходимо снизить в зависимости от степени нарушений функции. При однократном введении препарата (влагалищный кандидоз) дозу изменять не следует. При непрерывной терапии больным со сниженной функцией почек лечение следует начинать с ударной дозы — 50–400 мг. Затем частоту применения или дозу изменяют с учетом клиренса креатинина:

Больным пожилого возраста при нормальной функции почек препарат можно назначать в обычной дозе для взрослых. При почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) дозу следует снизить. Детям, как и взрослым, дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от клинического и микологического эффекта. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать максимальную дозу для взрослых. При кандидозе слизистых оболочек в 1-е сутки назначают 6 мг/кг, затем по 3 мг/кг/сут. При системных кандидозах или криптококковой инфекции рекомендуемая доза — 6–12 мг/кг в зависимости от тяжести заболевания. С профилактической целью детям с нейтропенией препарат назначают в суточной дозе 3–12 мг/кг. При нарушении функции почек суточную дозу для детей необходимо снизить в соответствии с указанием для взрослых. Детям в первые недели жизни препарат назначают в такой же дозе (в мг/кг), как и детям более старшего возраста, но каждые 3 дня, то есть с интервалом 72 ч, поскольку у новорожденных флуконазол выводится медленно. Детям в возрасте 3–4 нед ту же дозу применяют каждые 2 дня, то есть с интервалом 48 ч.

Инструкция по применению МИКОСИСТ® (MYCOSYST®)

Противопоказано применение флуконазола совместно со следующими препаратами

Цизаприд:

у больных, которых одновременно лечили цизапридом и флуконазолом, отмечали нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. пароксизмы желудочковой тахикардии. В ходе контролируемого клинического исследования было показано, что совместный прием 200 мг флуконазола 1 раз/сут и 20 мг цизаприда 4 раза/сут приводил к значительному увеличению концентрации цизаприда в плазме крови и увеличению интервала QTc. Совместный прием флуконазола и цизаприда противопоказан.

Терфенадин

(при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP3A4):

• т.к. при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили исследование совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном исследовании с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказано удлинение интервала QT. В другом исследовании, в котором флуконазол применяли в дозе 400 мг и 800 мг, доказано что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применение терфенадина совместно с флуконазолом в дозе 400 мг и выше. При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг необходимо строго контролировать состояние больного.

Астемизол:

совместный прием астемизола и флуконазола может снижать клиренс астемизола. Это приводит к увеличению концентрации пимозида в плазме крови, что может вызвать увеличение интервала QT и, в редких случаях, к желудочковой тахикардии типа «пируэт». Совместный прием астемизола и флуконазола противопоказан.

Пимозид:

несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Совместный прием флуконазола и пимозида противопоказан.

Хинидин:

несмотря на то, что исследования in vitro и in vivo не проводились, совместный прием флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и редкими случаями развития желудочковой тахикардии типа «пируэт». Совместный прием флуконазола с хинидином противопоказан.

Эритромицин:

совместный прием флуконазола и эритромицина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, следовательно, внезапной коронарной смерти. Совместный прием флуконазола и эритромицина противопоказан.

Не рекомендуется совместное применение со следующими препаратами

Галофантрин

(флуконазол, в связи с ингибирующим действием на CYP3A4, может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови.Совместное применение флуконазола и галофантрина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, соответственно, риск внезапной сердечной смерти. Данной комбинации следует избегать.

Амиодарон:

одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано. По этой причине следует проявлять осторожность при совместном применении этих двух препаратов, особенно, если доза флуконазола высокая (800 мг).

При совместном применении со следующими лекарственными препаратами требуется осторожность и коррекция дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Гидрохлоротиазид:

у здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40%. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом эффекте, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

Рифампицин (индуктор изоферментов CYP450):

при применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, AUC флуконазола уменьшилась 25%, T1/2 снизился на 20%. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что совместный прием флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после тотального облучения перед трансплантацией костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Действие флуконазола на метаболизм других препаратов

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента CYP2C9 и в меньшей степени CYP3A4. Из-за этого, кроме перечисленного взаимодействия, может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9 или CYP3A4 (например, алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Поэтому необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за состоянием больного. Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного T1/2 флуконазола.

Амфотерицин В:

совместное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и со сниженным иммунным статусом показало следующие результаты:

• наблюдался незначительный кумулятивный противогрибковый эффект при лечении системных инфекций, вызванных Candida albicans; при лечении внутричерепных инфекций, вызванных Cryptococcus neoformans, взаимодействия препаратов не выявлено;
• при лечении системных инфекций, вызванных Aspergillus fumigatus, наблюдался антагонизм флуконазола и амфотерицина В. Клиническая значимость полученных в ходе этих исследований результатов неизвестна.

Алфентанил:

при совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила в/в AUC алфентанила увеличивалась на 50%, а клиренс снизился на 55%, вероятно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

Амитриптилин, нортриптилин:

имеется ряд сообщений о повышении концентрациях амитриптилина и нортриптилина, и о токсичности с трициклическими антидепрессантами, в случае, когда совместно применяли амитриптилин с флуконазолом. При совместном введении флуконазола и нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение нортриптилина в плазме крови. Из-за риска токсичности амитриптилина необходимо контролировать уровень амитриптилина в плазме крови и может стать необходимым изменение дозы амитриптилина.

Антикоагулянты
(субстрат изофермента CYP2C9):
исходя из постмаркетингового опыта, как и в отношении других азоловых противогрибковых средств, сообщалось о геморрагиях (синяках, носовых кровотечениях, гематурии, мелене), сопровождающихся удлинением протромбинового времени у пациентов, получающих флуконазол одновременно с варфарином. При совместном назначении флуконазола и варфарина протромбиновое время может удлиняться в 2 раза, вероятно вследствие ингибирования метаболизма варфарина при участии CYP2C9. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия) (субстрат изофермента CYP3A4), например, мидазолам, триазолам:

совместный прием мидазолама и флуконазола приводит к увеличению концентраций мидазолама и психомоторному возбуждению. Совместный прием 200 мг флуконазола и 7.5 мг мидазолама перорально повышал показатели AUC и T1/2 мидазолама в 3.7 и 2.2 раза соответственно. Совместный прием 200 мг флуконазола в сут и 0.25 мг триазолама перорально повышал показатели AUC и T1/2 триазолама в 4.4 и 2.3 раза соответственно. При совместном приеме флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепина и контролировать состояние пациента.

Блокаторы кальциевых каналов
(антагонист кальция)
(субстрат фермента CYP3A4):

• некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридина (нифедипин, исрапидин, никардипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. В научной литературе сообщали о периферических отеках и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, исрапидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также при применении флуконазола с антагонистами кальция.

Карбамазепин:

флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина, наблюдалось увеличение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Это приводит к повышению риска увеличения токсичности карбамазепина. В зависимости от изменения концентрации и связанных с этим эффектов, может потребоваться коррекция дозы карбамазепина. Рекомендуется тщательный контроль в отношении развития нежелательных явлений.

Целекоксиб

(субстрат изофермента CYP2C9):

• в одном клиническом исследовании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали увеличение Cmax в плазме на 68% и увеличение AUC целекоксиба на 134%. Это взаимодействие отмечалось из-за ингибирования активности изофермента CYP2C9 и таким образом, замедления метаболизма целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50%.

Циклофосфамид:

комбинированная терапия циклофосфамидом и флуконазолом приводит к повышению содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови. Данная комбинация может использоваться, принимая во внимание риск, связанный с повышенным содержанием билирубина и креатинина в плазме крови.

Диданозин:

совместное применение диданозина и флуконазола не влияло на фармакокинетику или на эффективность диданозина. Несмотря на это целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола. Может быть благоприятным, если проводят курс терапии флуконазолом перед применением диданозина.

Фентанил:

был зарегистрирован один фатальный случай вероятного взаимодействия фентанила и флуконазола. Автор посчитал, что пациент умер вследствие интоксикации, вызванной фентанилом. Кроме того, в рандомизированном перекрестном исследовании с 12 здоровыми добровольцами было продемонстрировано, что флуконазол существенно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может вызвать угнетение дыхания.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

(субстрат изофермента CYP2C9 или CYP3A4) При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, аторвастатин) или изоферментом CYP2C9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. В связи с взаимодействием флувастатина и флуконазола, AUC флувастатина может увеличиваться на 200%. Необходимо с осторожностью применять совместно флуконазол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае предлагается снизить дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимо следить за больными для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень КФК в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень КФК значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

Иммунодепрессанты

(например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).
Циклоспорин:
флуконазол значимо увеличивает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина (2.7 мг/кг массы тела в сут) наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Прием данной комбинации возможен в случае уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от концентрации циклоспорина.
Эверолимус:
несмотря на отсутствие исследований in vivo или in vitro, посредством ингибирования изофермента CYP3A4 флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови.
Сиролимус:
флуконазол увеличивает концентрации сиролимуса в плазме крови преимущественно путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Прием данной комбинации возможен в случае коррекции дозы сиролимуса, с учетом зависимости эффекта от концентрации.
Такролимус:
флуконазол, в связи с ингибированием метаболизма такролимуса с помощью CYP3A4 в кишечнике, может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке до 5 раз после приема внутрь. При в/в введении такролимуса значимых изменений фармакокинетических параметров не наблюдалось. Повышение концентрации такролимуса было связано с увеличением нефротоксичности. При приеме внутрь доза такролимуса должна быть снижена в зависимости от его концентрации в крови.

Лозартан

(субстрат фермента CYP2C9):

• флуконазол ингибирует превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. При совместном применении лозартана с флуконазолом, концентрация лозартана увеличивается, снижается концентрация активного метаболита. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать АД.

Метадон:

флуконазол может увеличивать сывороточную концентрацию метадона. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

НПВС:

Cmax и AUC флурбипрофена при одновременном назначении с флуконазолом увеличивались на 23% и 81% соответственно. Подобным образом Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] увеличивались на 15% и 82% соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол может увеличивать системные эффекты других НПВС, метаболизирующихся при участии CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций и токсических явлений, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Пероральные контрацептивы:

было проведено два исследования по изучению фармакокинетики флуконазола при многократном приеме совместно с комбинированными пероральными контрацептивами. Флуконазол в дозе 200 мг увеличивал AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием флуконазола в этих дозах, вероятно, не оказывает влияния на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Фенитоин

(субстрат изофермента CYP2C):

• при совместном введении в/в 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение AUC фенитоина на 75%, а Cmax на 128%. При необходимости совместного применения этих препаратов, концентрацию фенитоина в плазме следует регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

Преднизолон

(субстрат изофермента CYP3A4):

• у одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызывала повышение активности фермента CYP3A4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, следует контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников, при отмене флуконазола.

Рифабутин

(субстрат изофермента CYP3A4):

• при совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается (на 80%). У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать.

Пероральные гипогликемические средства, производные сульфонилмочевины

(субстрат изофермента CYP2C):

• при совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) у здоровых добровольцев отмечали увеличение T1/2. Эти препараты можно применять совместно, но следует учитывать возможность гипогликемии. В случае совместного приема требуется контролировать содержание гюкозы в крови, при необходимости следует снизить дозу препарата, являющегося производным сульфомочевины.

Саквинавир:

вследствие ингибирования метаболизма саквинавира в печени посредством влияния на CYP3А4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира приблизительно на 50%, Cmax саквинавира приблизительно на 55% и снижает его клиренс приблизительно на 50%. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Теофиллин:

в плацебо-контролируемых исследованиях лекарственного взаимодействия флуконазола в дозе 200 мг/сут, примененного в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18%. Поэтому при применении теофиллина в высоких дозах совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных, и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

Тофацитиниб:

действие тофацитиниба усиливается при его совместном применении с лекарственными препаратами, которые одновременно умеренно ингибируют CYP3А4 и сильно ингибируют CYP2С19 (например, флуконазолом). Может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Триметрексат:

флуконазол препятствует метаболизму триметрексата, что приводит к увеличению концентрации триметрексата в плазме крови. В случае необходимости совместного применения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярно контролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата.

Алкалоиды барвинка:

несмотря на то, что данный аспект не подвергался изучению, флуконазол может повышать концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина) и вызывать развитие нефротоксичности, что вероятно связано с ингибирующим влиянием на CYP3А4.

Витамин А:

было зарегистрировано одно сообщение о случае, имевшем место у пациента, находившегося на сочетанной терапии трансретиноидной кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом. У пациента развились нежелательные проявления в форме ложной опухоли головного мозга, которая исчезла после прекращения приема флуконазола. Можно применять данную комбинацию препаратов, но необходимо помнить о возможности возникновения нежелательных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4):

совместный прием вориконазола (400 мг внутрь каждые 12 ч в 1 день, затем 200 мг каждые 12 ч в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг внутрь в 1 день, затем 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у 6 здоровых мужчин приводил к увеличению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ:

• 40%, 128%) соответственно. В последующем клиническом исследовании, включавшем 8 здоровых мужчин, прием вориконазола и флуконазола в меньшей дозе или с меньшей частотой не приводил к устранению или ослаблению данного эффекта. Совместный прием вориконазола и флуконазола в любых дозах не рекомендуется.

Зидовудин:

флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно вследствие приблизительно 45% снижения клиренса перорально принятого зидовудина. T1/2 зидовудина увеличивается приблизительно на 128% при совместном назначении с флуконазолом. Таким образом, пациенты получающие такую комбинацию должны находится под наблюдением в отношении развития побочных реакций на зидовудин. Может также потребоваться снижение дозы зидовудина.

Азитромицин:

в открытом рандомизированном трехстороннем перекрестном исследовании 18 здоровых добровольцев производилась оценка влияния азитромицина при однократном приеме внутрь в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при однократном приеме в дозе 800 мг, а также оценка влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

Ивакафтор:
совместный прием флуконазола с ивакафтором (муковисцидозный трансмембранный регулятор) увеличивает концентрацию ивакафтора в 3 раза, а концентрацию гидроксиметил-ивакфактора (М1) в 1.9 раза. Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг/сут.

Побочные эффекты препарата Микосист

Тошнота, рвота, боль внизу живота, метеоризм, диарея, кожная сыпь, головная боль. У некоторых пациентов, прежде всего с тяжелым основным заболеванием (онкологическая патология, СПИД), возможно поражение почек и печени, нарушение кроветворения, однако их причинно-следственная связь с приемом флуконазола не установлена. Кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезная сыпь, полиморфная эритема) наиболее вероятны у пациентов с приобретенными иммунодефицитными состояниями; при появлении кожной сыпи лечение флуконазолом необходимо прекратить. У больных СПИДом, принимавших флуконазол, отмечали судороги, лейкопению, тромбоцитопению и алопецию, однако причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена. Подобно другим производным азола, при лечении флуконазолом могут развиваться анафилактические реакции. При возникновении симптомов, указывающих на поражение печени, прием флуконазола следует прекратить. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; симптомы исчезают после прекращения терапии.

Взаимодействия препарата Микосист

Несмотря на отсутствие данных о химической несовместимости, смешивать препарат с другими инфузионными р-рами не рекомендуется. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами может вызывать удлинение протромбинового времени (в среднем на 12%). Флуконазол может тормозить метаболизм пероральных противодиабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) с развитием гипогликемии. Тиазидные диуретики могут повышать уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 40%. Флуконазол может значительно повышать уровень фенитоина в плазме крови, поэтому при их одновременном применении следует контролировать уровень фенитоина в крови. При назначении флуконазола больным, длительно получающим рифампицин, AUC для флуконазола снижалась на 25%, а период полувыведения — на 20%, что может потребовать повышения дозы препарата. При одновременном применении флуконазола с циклоспорином рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в плазме крови. Флуконазол может снижать клиренс теофиллина в среднем на 18%, что может потребовать снижения дозы последнего. Производные азола при сочетании с терфенадином могут вызывать развитие аритмий. При одновременном применении флуконазола с цидовудином возможно повышение AUC для последнего на 20–74%, что требует мониторинга его концентрации в крови.