Инструкция по применению ЦИКЛОСПОРИН ГЕКСАЛ (CICLOSPORIN HEXAL)

Фармакологические свойства препарата Циклоспорин

Иммунодепрессивное средство; циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную аллергическую реакцию замедленного типа, реакцию трансплантат против хозяина, при аллергическом энцефаломиелите, артрите, обусловленном адъювантом Фройнда, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне блокирует покоящиеся лимфоциты, находящиеся в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет индуцируемую антигеном продукцию и секрецию лимфокинов (включая интерлейкин-2 — фактор роста Т-лимфоцитов) активированными Т-лимфоцитами. Циклоспорин, по-видимому, действует на лимфоциты обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–5 ч. Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла; в плазме крови содержится 33–47%, в лимфоцитах — 4–9%, в гранулоцитах — 5–12% и в эритроцитах — 41–58%. В плазме крови приблизительно 90% циклоспорина связано с белками, главным образом с липопротеинами. Циклоспорин подвергается биотрансформации, включающей различные реакции, в результате которых образуется около 15 метаболитов. Выведение из организма происходит главным образом с желчью и лишь 6% дозы — с мочой (в основном в виде метаболитов). Период полувыведения составляет от 6,3 ч у здоровых лиц и до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Показания к применению препарата Циклоспорин

В трансплантологии:

• профилактика реакции отторжения после трансплантации солидных органов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы;
• терапия при реакции отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты;
• профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

При аутоиммунных заболеваниях:

• эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия неэффективна или приводит к развитию тяжелых побочных реакций; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку);
• нефротический синдром у взрослых и детей, зависимый от ГКС и резистентный к ним, обусловленный патологией сосудистого клубочка (при таких заболеваниях, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит) — для индукции ремиссии и ее поддержания, а также для поддержания ремиссии, индуцированной ГКС, и их последующей отмены;
• тяжелое течение ревматоидного артрита в активной фазе (в случаях, когда применение традиционных противоревматических препаратов неэффективно или невозможно);
• псориаз (показан больным с тяжелым течением псориаза, когда обычная терапия неэффективна или ее проведение невозможно);
• атопический дерматит в тяжелой форме, в случаях, когда показана системная терапия.

Использованная литература

1. Лекарственный мониторинг и взаимозаменяемость оригинальных и генерических иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом. Национальные клинические рекомендации, 2014. — 23 с.
2. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов / под ред. С.В. Готье. — Т. : ООО «ИздательствоТриада», 2011. — 382 с.
3. Столяревич, Е.С. «Сандиммун−Неорал и генерические препараты циклоспорина; проблема взаимозаменяемости». Нефрология и диализ, 2006. — Т. 8. — №2. — С. 141−147.
4. Столяревич, Е.С, Суханов, А.В., Багдасарян, А.Р. и др. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки. Нефрология и диализ, 2004. — Т. 6. — №2. — С. 145 – 154.
5. Barama, A., Yilmaz, S., Gough, J. et al Lower cyclosporine exposure increases the risk for sub-clinical rejection in renal transplant recipients. Transplantation, 2000. — Vol. 69. — P. 225.

Применение препарата Циклоспорин

Дозу устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы и коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят в зависимости от данных клинических и лабораторных исследований, а также от уровня концентрации циклоспорина в плазме крови, которую определяют ежедневно. Взрослым при пересадке солидных органов лечение циклоспорином следует начинать в дозе 10–15 мг/кг (разделенной на 2 приема) за 12 ч до операции. В течение 1–2 нед после операции назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/ кг/ сут. При назначении циклоспорина в комбинации с ГКС или другими иммунодепрессантами в начале лечения его дозу можно снизить до 3–6 мг/кг. При пересадке костного мозга циклоспорин назначают в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационный период в течение не менее 2 нед внутрь в суточной дозе 12,5–15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12,5 мг/кг/cут. Циклоспорин можно вводить в/в капельно в дозе 3–5 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают непосредственно во время посттрансплантационного периода (до 2 нед), затем переходят на поддерживающую терапию пероральными формами препарата. Поддерживающее лечение продолжают не менее 3–6 мес, после чего дозу постепенно снижают таким образом, чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено. У некоторых больных после прекращения лечения препаратом возможно развитие реакции «трансплантат против хозяина». В этом случае лечение следует возобновить. В случае хронического течения слабо выраженной реакции «трансплантат против хозяина» следует использовать низкие дозы циклоспорина. Детям в возрасте старше 1 года назначают в тех же дозах, что и взрослым (из расчета на 1 кг массы тела). При эндогенном увеите для индукции ремиссии назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 1 или несколько приемов до уменьшения выраженности воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях дозу можно повысить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок (если не удается достичь желаемого эффекта, можно дополнительно назначить системно преднизолон в суточной дозе 200–600 мкг/кг). В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения минимальной эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут. При нефротическом синдроме для индукции ремиссии циклоспорин назначают в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) при нормальной функции почек (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг/кг. Если при монотерапии циклоспорином не удается достичь желаемого эффекта, особенно у больных с резистентностью к ГКС, возможно комбинирование циклоспорина с назначаемыми перорально ГКС в низких дозах. Если через 3 мес лечения не удается достичь положительного эффекта, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения дозу следует медленно снизить до минимальной эффективной. При ревматоидном артрите в течение первых 6 нед лечения суточная доза составляет 3 мг/ кг в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно повысить при условии удовлетворительной переносимости, однако она не должна превышать 5 мг/ кг/ сут. Курс лечения — до 12 нед. При псориазе для индукции ремиссии суточная доза составляет 2,5 мг/кг в 2 приема. В тяжелых случаях заболевания, когда необходимо достичь быстрого эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если через 1 мес лечения не отмечено желаемого результата, суточную дозу можно постепенно повышать, однако она не должна превышать 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного клинического эффекта при применении циклоспорина в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 нед, лечение следует прекратить. Доза для поддерживающего лечения больных с псориазом должна быть минимально эффективной (не выше 5 мг/кг/сут). При атопическом дерматите рекомендуют начальную дозу 2,5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях дозу можно повысить до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного клинического результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.

Подробное описание исследования

Циклоспорин (англ. Cyclosporin, или Ciclosporin) относится к фармакологической группе иммунодепрессантов, то есть лекарств, подавляющих иммунитет.

Иммунодепрессанты представлены:

1. Неизбирательными лекарственными препаратами, подавляющими все звенья иммунитета;
2. Избирательными, которые обеспечивают выборочную иммуносупрессию;
3. Средствами, дополнительно демонстрирующими противовоспалительную активность (глюкокортикостероидные гормоны).

Востребованность циклоспорина в клинической практике обусловлена способностью избирательно подавлять выработку и активность Т-лимфоцитов. Это обеспечивает сохранность антибактериального, противоопухолевого и вирусного иммунного ответа. Действие иммунодепрессанта обратимо: через некоторое время после завершения терапии иммунитет полностью восстанавливается.

Т-лимфоциты отвечают за реализацию механизма «свой-чужой», распознают и уничтожают микроорганизмы и продуцируемые ими белки, обеспечивают выработку информационных цитокинов, отвечающих за передачу сигнала между иммунными клетками. В ряде ситуаций их активность ухудшает состояние пациента, провоцирует развитие заболеваний.

Угнетение клеточного иммунитета в лечебных целях актуально в следующих случаях:

1. Трансплантация органов (профилактика отторжения);
2. Нейтрализация уже развившихся реакций «трансплантат против хозяина»;
3. Аутоиммунные заболевания;
4. Тяжелые воспалительные процессы с высокой степенью активности.

Особенностью терапии является необходимость точного подбора дозы. Изначально биодоступность препарата (доля дозы, которая достигает точки действия в неизменном виде) относительно невысока, в большинстве случаев не более 30%. При этом ее существенному повышению способствуют увеличение длительности лечения и наращивание дозировки.

Циклоспорин относится к лекарственным средствам «критичной дозы». Это означает, что для достижения эффекта без возникновения побочных реакций в организме требуется определенная концентрация в крови. При выходе за её пределы либо существенно снижается эффективность терапии, что критично, в частности, для пациентов после пересадки органов, либо развиваются токсические осложнения. Регулярный контроль концентрации иммунодепрессанта в плазме крови позволяет предотвратить ухудшение самочувствия и снижение качества лечения.

Изучение реакций на терапию у различных пациентов позволило выделить отдельную группу, нуждающуюся в тщательном контроле концентрации циклоспорина в крови. Это лица, получающие не оригинальный препарат, а дженерик, или генерик, — средство-«копию», в качестве основного ингредиента которого используется вещество, ранее запатентованное разработчиком. Данные лекарства обычно дешевле и доступнее, так как их производитель не финансировал предварительные исследования, а использовал в качестве основы готовый активный компонент. Поскольку химическая формула такого средства не полностью идентична оригинальному, их фармакокинетические свойства могут разниться, иногда довольно существенно. В случае перехода с оригинального препарата на дженерик концентрация лекарственного средства в крови может измениться.

Систематическая оценка концентрации циклоспорина в крови помогает осуществлять эффективный мониторинг лечения, избежать побочных эффектов и передозировки препаратом.

Побочные эффекты препарата Циклоспорин

Со стороны почек — нередко развивается нарушение функции почек, проявляющееся повышением концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови (обычно эти эффекты наблюдаются в течение первых недель лечения, имеют дозозависимый характер и уменьшаются при снижении дозы). При длительном лечении у некоторых больных могут развиваться структурные изменения в почках (например, интерстициальный фиброз), который у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями, обусловленными развитием хронической реакции отторжения. Со стороны пищеварительного тракта и печени — анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, панкреатит. Возможны обратимые нарушения функции печени, проявляющиеся повышением концентрации билирубина, активности печеночных ферментов в сыворотке крови (выраженность этих нарушений дозозависима). Со стороны сердечно-сосудистой системы — АГ (артериальная гипертензия) (особенно у больных после пересадки сердца). Со стороны нервной системы и скелетных мышц — возможны головная боль, парестезии, судороги; редко — мышечный спазм, мышечная слабость, миопатия, тремор. У больных после пересадки печени были описаны признаки энцефалопатии, нарушения зрения, сознания, а также двигательной функции (однако окончательно не установлено, вызваны ли эти изменения применением циклоспорина, основным заболеванием или другими факторами). Со стороны эндокринной системы — обратимые дисменорея и аменорея. Со стороны системы крови — слабо выраженная анемия. В редких случаях отмечено развитие тромбоцитопении, обусловленное микроангиопатической гемолитической анемией и почечной недостаточностью (гемолитический уремический синдром). Аллергические реакции — кожная сыпь. Изменение лабораторных показателей — гиперкалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Прочие — гипертрихоз, повышенная утомляемость, гипертрофия десен; отеки, увеличение массы тела; редко — обратимая незначительная гиперлипидемия. Имеются отдельные сообщения о развитии злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний при лечении циклоспорином (как и другими препаратами, обладающими иммунодепрессивным эффектом), в том числе у больных с нефротическим синдромом. Есть сообщения о развитии злокачественной опухоли (в частности, кожи) у больных с псориазом.

Хроническая индуцированная крапивница: алгоритм лечения

Хроническая крапивница — заболевание кожи, характеризующееся появлением рецидивирующих волдырей и/или ангиоотеков в течение > 6 недель и значительным снижением качества жизни пациентов. Хроническую крапивницу классифицируют как спонтанную и индуцированную (ХИНК). Симптомы последней вызывает действие на кожу внешних, в первую очередь физических, факторов: холод, тепло, вода, давление, механическое раздражение и др. Таким образом, существует несколько подтипов ХИНК: холодовая и тепловая крапивницы, замедленная крапивница вследствие давления, симптоматический дермографизм (дермографическая или механическая крапивница), аквагенная крапивница, солнечная крапивница, вибрационный ангиоотек, холинергическая и контактная крапивницы. Известно, что хронической крапивницей страдает 0,5–1% людей в общей популяции, при этом на долю ХИНК приходится 6–30% всех случаев. Silpa-Archa и соавт. выявили, что наиболее распространенными видами индуцированной крапивницы являются дермографическая крапивница (40,7%), холодовая крапивница (23,3%) и замедленная крапивница вследствие давления (12,8%), а наиболее редкими — холинергическая (5–7%), солнечная (4,7%) и аквагенная (1,2%) крапивницы. При этом у 13,9% людей ХИНК протекает вместе с хронической спонтанной крапивницей.

Исключение контакта кожи с причинным фактором является эффективным видом профилактики симптомов ХИНК. Например, к ремиссии холодовой крапивницы может привести прекращение взаимодействия кожи с холодной водой. Тем не менее у части больных исключение триггеров не приводит к полному исчезновению симптомов и нормализации качества жизни и им требуется медикаментозное лечение. Международный согласительный документ по крапивнице, пересмотренный в конце 2021 г., предлагает 4-ступенчатый подход к терапии ХИНК (рис.). Препаратами первой линии являются неседативные Н1-антигистаминные препараты (АГП) 2-го поколения в стандартных суточных дозах (обычно 1 таблетка в сутки). При сохранении симптомов через 2–4 недели лечения или ранее, если симптомы значительно выражены, возможно увеличение дозы АГП 2-го поколения до 4 раз. К терапии третьей линии относится омализумаб, моноклональные анти-IgE антитела, к четвертой — циклоспорин А. Один из этих препаратов добавляется к АГП в случае недостаточной эффективности последних в течение 2–6 недель или ранее, если симптомы непереносимы. При этом и омализумаб, и циклоспорин, а также увеличение дозы АГП используются «off label» для лечения ХИНК, т. е. требуют информированного согласия пациента и согласования консилиума. Симптоматическое лечение ХИНК направлено на тучные клетки, ключевое звено патогенеза крапивницы. При этом ингибируется активация тучных клеток (например, омализумаб, циклоспорин) или блокируется действие медиаторов тучных клеток (например, АГП, монтелукаст).

В данном обзоре мы рассматриваем существующие научные доказательства эффективности каждого из перечисленных видов лечения, а также альтернативную терапию ХИНК.

Антигистаминные препараты

АГП 2-го поколения являются средством первого выбора для терапии любого вида хронической крапивницы и ХИНК, в частности, согласно клиническим рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European academy of allergy and clinical immunology, EAACI), Глобальной сети по аллергии и астме (GA2LEN), Европейского дерматологического форума (EDF) и Всемирной организации по аллергии (World allergy organization, WAO) и рекомендациям Американской академии по аллергии, астме и иммунологии (American academy of allergy asthma and immunology, AAAAI). Американский согласительный документ допускает применение АГП 1-го поколения на ночь, если пациента беспокоит выраженный ночной зуд и бессонница. При этом нужно учитывать возможные побочные эффекты, например седативный.

Увеличение дозы АГП 2-го поколения находится на второй ступени алгоритма (рис.), несмотря на то, что для некоторых форм ХИНК опубликованные доказательства эффективности такого лечения пока отсутствуют (табл.). Прием АГП в высоких дозах считается более безопасным, чем применение стероидных гормонов или некоторых других видов лечения, и позволяет снизить частоту их назначения. Седативный эффект нехарактерен для АГП 2-го поколения, хотя у части больных может появляться на высоких дозах.

Таким образом, с одной стороны, АГП 2-го поколения являются безопасным и доступным видом лечения, а с другой — требуют ежедневного применения, эффект исчезает после их отмены, и они эффективны даже в высоких дозах у < 50% пациентов.

Омализумаб

Механизмом действия омализумаба является связывание с IgE и уменьшение свободного IgE в сыворотке крови, за счет чего снижается плотность высокоаффинных FcεRI-рецепторов на тучных клетках и базофилах. В настоящее время омализумаб одобрен для применения у пациентов с тяжелой атопической бронхиальной астмой, не контролируемой ингаляционными глюкокортикостероидами, и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей. Использование препарата у больных ХИНК возможно «off label» или при сочетании ХИНК с идиопатической крапивницей. Рекомендуемая доза препарата у пациентов старше 12 лет составляет 300 мг подкожно каждые 4 недели.

Омализумаб оказался эффективен и безопасен для лечения большинства видов ХИНК в качестве терапии третьего выбора (рис., табл.). Наиболее существенные доказательства эффективности описаны для дермографической, холодовой и солнечной крапивниц. Для большинства случаев характерно быстрое начало действия, т. е. ранний контроль симптомов, иногда в течение 24 часов. Частота побочных эффектов низка, в т. ч. у детей.

Таким образом, омализумаб является удобным, высокоэффективным и безопасным видом лечения у больных ХИНК, устойчивой к лечению АГП. Тем не менее высокая стоимость пока ограничивает его широкое применение в России.

Циклоспорин

Иммуносупрессивный эффект циклоспорина основан на ингибировании клеточно-опосредованных иммунных реакций путем регуляции Т-клеточно-зависимого образования антител В-лимфоцитами, а также на ингибировании IgE-индуцированного высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток и гранулярных протеинов из эозинофилов.

Данные литературы по применению циклоспорина при ХИНК немногочисленны и отчасти противоречивы. Наиболее изучена эффективность препарата при дермографической и солнечной крапивницах. Например, Toda и соавт. (2011) приводят данные о шести случаях применения циклоспорина у пациентов с АГП-резистентной дермографической крапивницей. В четырех из этих случаев эффект был положительный, хотя полная ремиссия была отмечена только у одного больного. Препарат назначался на 8, 21, 16 и 32 месяца. В то же время ряд авторов указывает на недостаточный эффект или отсутствие эффекта при использовании циклоспорина. В частности, Hurabielle и коллеги (2015) не увидели положительного эффекта от назначения препарата у 82% из 11 пациентов с солнечной крапивницей при назначении его в дозе 2,5–5 мг/кг/сут в течение 14 недель. У остальных пациентов (3 из 11) был отмечен лишь частичный эффект, хотя у одного из них повышение дозы до 5 мг/кг/сут привело к полной клинической ремиссии.

Нежелательные реакции при лечении циклоспорином наблюдаются у 45–75% пациентов, однако тяжелые реакции, требующие отмены препарата, — только у 9% больных. Seth и Khan подчеркивают важность регулярного клинического мониторинга (биохимический анализ крови и другие исследования), позволяющего оптимизировать лечение циклоспорином и предупредить развитие побочных эффектов.

Таким образом, циклоспорин может оказаться эффективным средством лечения некоторых видов ХИНК, но его применение ограничено возможными побочными эффектами, хотя соотношение риск/польза лучше по сравнению с длительным курсом глюкокортикостероидов.

Другие виды лечения

В случае неэффективности уже рассмотренных видов лечения отдельным больным тяжелой крапивницей следует подбирать альтернативное лечение (табл.). Стероидные гормоны, в частности преднизолон, высокоэффективны для лечения различных видов крапивницы, но их не рекомендуется применять длительным курсом в качестве базисной терапии ХИНК из-за вероятности развития серьезных побочных эффектов. Тем не менее препараты из этой группы могут быть показаны коротким курсом при обострении крапивницы.

Дапсон является антибактериальным сульфаниламидным препаратом, который одобрен для применения при герпетиформном дерматите Дюринга, лепре, малярии и пневмоцистной пневмонии. Однако дапсон может быть эффективен при крапивнице, замедленной вследствие давления. Недостатком данного метода терапии является возможное развитие побочных эффектов, таких как анемия и периферическая нейропатия.

Эффективность фотолечения, включая ПУВА-терапию, отмечена у некоторых пациентов с дермографической и аквагенной крапивницей, анти-ФНО — у больных холодовой крапивницей и крапивницей, замедленной от давления, даназола — при холинергической ХИНК. Плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин были эффективны для лечения солнечной крапивницы.

Некоторым пациентам с солнечной, холодовой и генерализованной тепловой крапивницей возможно проведение десенсибилизации (индукция толерантности). Процедура заключается в повторяющемся воздействии причинного стимула на кожу пациента до достижения полной рефрактерности. Например, у пациентов с холодовой крапивницей индукция толерантности осуществляется с помощью ванн, наполненных холодной водой. При этом температура начальной ванны должна быть значительно выше, чем ранее определяемая пороговая температура, переносимая индивидуумом, а затем в течение нескольких дней температуру стимула постепенно снижают. После этого пациент ежедневно принимает дома холодные ванны/душ для поддержания холодоустойчивости. Предполагают, что возможным механизмом действия индукции толерантности является постепенная дезактивация метаболических процессов в тучных клетках, путем повторного воздействия холода, или истощение еще неизвестного антигена кожи, который образуется после воздействия холода и ответственен за дегрануляцию тучных клеток. Индукция толерантности может применяться как самостоятельный метод лечения, так и в дополнение к другим видам терапии. Однако эффект от данного вида лечения исчезает при прекращении действия стимула, что требует приверженности пациента к лечению, что не всегда осуществимо ввиду дискомфорта, вызываемого субъективными ощущениями. При проведении этого метода следует строго следовать протоколу лечения, чтобы снизить вероятность побочных эффектов, включая анафилаксию.

Заключение

Несмотря на то, что ХИНК склонна к длительному хроническому течению, у части больных возникает спонтанная ремиссия. Медикаментозное лечение назначается при невозможности полностью исключить причинный фактор и/или если крапивница приводит к выраженному снижению качества жизни. Препаратами выбора для терапии ХИНК являются антигистаминные препараты 2-го поколения. При необходимости возможно увеличение их дозы или добавление омализумаба или циклоспорина. Альтернативное лечение (например, индукция толерантности, фототерапия и др.) следует применять только у тщательно отобранных больных, у которых основное лечение оказалось неэффективным.

Литература

1. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management of Urticaria. The 2021 Revision and Update // Allergy. 2021.
2. Magerl M. et al. The definition, diagnostic testing, and management of chronic inducible urticarias — The EAACI/GA (2) LEN/EDF/UNEV consensus recommendations 2021 update and revision // Allergy. 2021. 71 (6): p. 780–802.
3. Dressler C. et al. Chronic inducible urticaria: a systematic review of treatment options // J Allergy Clin Immunol. 2021.
4. Maurer M. et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA (2)LEN task force report // Allergy. 2011. 66 (3): p. 317–330.
5. Trevisonno J. et al. Physical urticaria: Review on classification, triggers and management with special focus on prevalence including a meta-analysis // Postgrad Med. 2015. 127 (6): p. 565–570.
6. Silpa-archa N., Kulthanan K., Pinkaew S. Physical urticaria: prevalence, type and natural course in a tropical country // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011. 25 (10): p. 1194–1199.
7. Bernstein J. A. et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update // J Allergy Clin Immunol. 2014. 133 (5): p. 1270–1277.
8. Kocaturk E. et al. Management of chronic inducible urticaria according to the guidelines: A prospective controlled study // J Dermatol Sci. 2021. 87 (1): p. 60–69.
9. Staevska M. et al. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2010. 125 (3): p. 676–682.
10. Chang T. W. et al. The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria // J Allergy Clin Immunol. 2015. 135 (2): p. 337–342.
11. Maurer M. et al. Omalizumab treatment in patients with chronic inducible urticaria: A systematic review of published evidence // J Allergy Clin Immunol. 2021. 141 (2): p. 638–649.
12. Hurabielle C. et al. No major effect of cyclosporin A in patients with severe solar urticaria: a french retrospective case series // Acta Derm Venereol. 2015. 95 (8): p. 1030–1031.
13. Toda S. et al. Six cases of antihistamine-resistant dermographic urticaria treated with oral ciclosporin // Allergol Int. 2011. 60 (4): p. 547–550.
14. Seth S., Khan D. A. The Comparative Safety of Multiple Alternative Agents in Refractory Chronic Urticaria Patients // J Allergy Clin Immunol Pract. 2021. 5 (1): p. 165–170 e2.
15. Vestergaard C. et al. Treatment of chronic spontaneous urticaria with an inadequate response to H1-antihistamines: an expert opinion // Eur J Dermatol. 2021. 27 (1): p. 10–19.
16. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA (2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update // Allergy. 2014. 69 (7): p. 868–887.
17. Leenutaphong V. et al. Plasmapheresis in solar urticaria. Dermatologica, 1991. 182 (1): p. 35–8.
18. Aubin, F. et al., Severe and refractory solar urticaria treated with intravenous immunoglobulins: a phase II multicenter study // J Am Acad Dermatol. 2014. 71 (5): p. 948–953 e1.
19. Ramsay C. A. Solar urticaria treatment by inducing tolerance to artificial radiation and natural light // Arch Dermatol. 1977. 113 (9): p. 1222–1225.
20. Black A. K., Sibbald R. G., Greaves M. W. Cold urticaria treated by induction of tolerance // Lancet. 1979. 2 (8149): p. 964.
21. Leigh I. M., Ramsay C. A. Localized heat urticaria treated by inducing tolerance to heat // Br J Dermatol. 1975. 92 (2): p. 191–194.
22. Keahey T. M., Indrisano J., Kaliner M. A. A case study on the induction of clinical tolerance in cold urticaria // J Allergy Clin Immunol. 1988. 82 (2): p. 256–261.

Д. М. Скандер А. С. Алленова П. В. Колхир1, доктор медицинских наук

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация

Хроническая индуцированная крапивница: алгоритм лечения/ Д. М. Скандер, А. С. Алленова, П. В. Колхир Для цитирования: Лечащий врач № 7/2018; Номера страниц в выпуске: 68-71 Теги: кожа, заболевания, волдыри, ангиооотек

Особые указания по применению препарата Циклоспорин

Лечение циклоспорином может осуществлять только врач, имеющий опыт иммунодепрессивной терапии и ведения больных после пересадки органов или костного мозга. Лечение проводят только в специализированных лечебных учреждениях. Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина пациентам с нарушениями функции почек и/или печени, гиперурикемией, с тенденцией к развитию гиперкалиемии. Больные, получающие лечение циклоспорином, менее подвержены инфекциям по сравнению с теми пациентами, которые получают другую иммунодепрессивную терапию. Определение концентрации циклоспорина в крови осуществляют радиоиммунологическим методом с применением моноклональных антител или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. У больных после пересадки печени для определения концентрации циклоспорина следует применять специфические моноклональные антитела или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител. В процессе лечения циклоспорином показан систематический контроль АД, функционального состояния почек и печени; определение концентрации калия в плазме крови (особенно у пациентов с нарушением функции почек), а также определение уровня липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после 1-го месяца лечения). Если повышение концентрации мочевины, креатинина, билирубина, печеночных ферментов в крови имеет стойкий характер, следует снизить дозу циклоспорина. В случае развития АГ (артериальная гипертензия) необходимо начать гипотензивное лечение. При повышении содержания липидов в сыворотке крови необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата и/или назначения соответствующей диеты. Перед назначением циклоспорина для лечения аутоиммунных заболеваний необходимо определить исходный уровень креатинина в сыворотке крови (не менее 2 исследований). В процессе лечения необходим систематический контроль концентрации креатинина в сыворотке крови (желательно с интервалами 2 нед в течение первых 3 мес лечения; в дальнейшем — 1 раз в 1 или 2 мес). Дозу корригируют с учетом изменений концентрации креатинина в сыворотке крови. Если отмечено повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более чем на 30% по отношению к исходному уровню, то требуется снижение дозы на 25–50%. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышается более чем на 50%, необходимо снизить дозу на 50%. Этим рекомендациям необходимо следовать, даже если уровень креатинина в сыворотке крови продолжает оставаться в пределах нормы. Если снижение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в сыворотке крови в течение месяца, лечение циклоспорином следует прекратить. Дальнейший прием циклоспорина не показан в случае, если АГ (артериальная гипертензия), развившаяся во время лечения, остается рефрактерной к адекватной антигипертензивной терапии. Назначать циклоспорин больным с эндогенным увеитом можно только при условии исходно нормальной функции почек. Лицам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, лечение которых проводят более 1 года, показана биопсия почки. У больных с псориазом кожные образования, не типичные для псориаза и при подозрении на их злокачественный или предраковый характер, следует подвергать биопсии до начала лечения циклоспорином. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение циклоспорином только после соответствующего лечения таких изменений, если не существует альтернативной эффективной терапии. В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия циклоспорина. Опыт применения циклоспорина у беременных ограничен. Данные, полученные у больных, перенесших пересадку органов, свидетельствуют о том, что в сравнении с традиционными методами лечение циклоспорином не оказывает отрицательного воздействия на течение и исход беременности. Циклоспорин проникает в грудное молоко. В случае необходимости назначения циклоспорина в период кормления грудью грудное вскармливание следует прекратить.

Циклоспорин – лекарственный препарат, иммуносупрессант, угнетающий функцию клеточного звена иммунитета и предотвращающий отторжение трансплантированного органа или ткани.

Синонимы русские

Консупрен, Оргаспорин, Панимун Биорал, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Циклопрен, Циклорал-ФС, Экорал.

Синонимы английские

Cyclosporine, CSA Level, Gengraf, Neoral, Sandimmune.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Единицы измерения

Нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Циклоспорин — сильный иммунодепрессант, применяемый для предотвращения отторжения трансплантатов органов и тканей. Он селективно влияет на Т-лимфоциты, угнетает клеточное звено иммунной системы. Кроме трансплантологии, циклоспорин применяется для лечения аутоиммунных заболеваний: эндогенного увеита, ревматоидного артрита, тяжелого псориаза и атопического дерматита, гломерулонефрита, хронической, резистентной к терапии крапивницы. В отличие от цитостатиков, циклоспорин не угнетает кроветворение и фагоцитоз.

Фармакокинетические параметры абсорбции, периода полувыведения препарата варьируются в зависимости от лекарственной формы, индивидуальных особенностей пациента, лекарственного взаимодействия. В печени циклоспорин активно трансформируется ферментом CYP3A4 до 30 менее активных метаболитов. Препарат выводится преимущественно с желчью и только в небольшом количестве с мочой.

Циклоспорин взаимодействует со многими лекарствами, повышает нейро- и нефротоксичность антибиотиков и противогрибковых препаратов, других иммунодепрессантов. Имеет узкое терапевтическое окно с частым развитием нежелательных явлений, что указывает на необходимость регулярного мониторинга его концентрации в крови.

Большинство побочных эффектов циклоспорина дозозависимые. На фоне приема препарата могут возникнуть повышение артериального давления, головная боль, боли в мышцах, парестезии, тремор, судороги, тошнота, рвота, диарея, избыточное оволосение, гиперплазия десен, нарушение функции печени, панкреатит, повышение уровня холестерина в крови, изменение уровня электролитов, бактериальные, грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, нарушение функции почек.

При начальной терапии циклоспорином (первые 2 месяца после трансплантации) рекомендовано поддерживать концентрацию препарата в крови в пределах 150-400 нг/мл.

Целевая концентрация препарата в крови зависит от клинического протокола ведения пациента, вида трансплантата, риска отторжения, одновременно принимаемых иммунодепрессантов. Через 2 месяца после трансплантации целевую дозу и уровень препарата в крови обычно снижают до 75-300 нг/мл. Большинство пациентов имеет оптимальный ответ на применение циклоспорина при его концентрации в крови 100-400 нг/мл.

Материал для анализа берется непосредственно перед введением плановой дозы. Для исследования забирают цельную кровь, так как до 80% препарата проникает в эритроциты. Кровь, взятая в другое время, имеет более высокие показатели. Также может анализироваться уровень циклоспорина в крови через 2 часа после введения препарата (С2-мониторинг), но в таком случае на показатели терапевтической концентрации данного иммуносупрессанта ориентироваться нельзя.

Для чего используется исследование?

• Мониторинг концентрации циклоспорина в крови, особенно при совместном назначении препаратов со свойствами индукторов или ингибиторов фермента CYP3A4;
• подбор и коррекция оптимальной дозы для иммуносупрессии при минимальной токсичности;
• выявление токсичного уровня препарата;
• оценка лекарственного взаимодействия;
• мониторинг регулярности приема препарата.

Когда назначается исследование?

• Сразу после назначения циклоспорина 2-3 раза в неделю, затем периодически (раз в 1-2 месяца) после достижения стабильной или поддерживающей дозы;
• при подозрении на нарушение дозирования препарата;
• при коррекции дозы или изменении в назначении других одновременно принимаемых препаратов;
• при появлении побочных эффектов.

Что означают результаты?

Терапевтический диапазон концентрации циклоспорина указывается лечащим врачом соответственно клинической ситуации (поддерживающая/вводная терапия). Токсичная концентрация: значения выше 400 нг/мл.

Результаты исследования анализируются только с учетом клиники заболевания, схемы лечения, лекарственного взаимодействия.

Что может влиять на результат?

• Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный; троглитазон;
• препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные.

Взаимодействия препарата Циклоспорин

При одновременном назначении циклоспорина и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков повышается риск развития гиперкалиемии. При одновременном назначении циклоспорина и таких препаратов, как антибиотики-аминогликозиды, амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, колхицин, триметоприм повышается риск развития нефротоксичности. Риск возникновения побочных эффектов со стороны почек повышается также при одновременном назначении с НПВП. При одновременном назначении циклоспорина и ловастатина или колхицина повышается риск возникновения миалгии и мышечной слабости. Различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет ингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие в его метаболизме и выведении. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: кетоконазол, некоторые макролидные антибиотики (в том числе эритромицин и джозамицин), доксициклин, пероральные контрацептивные препараты, пропафенон, некоторые блокаторы кальциевых каналов (в том числе верапамил, дилтиазем, никардипин). Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол натрий, рифампицин, нафциллин, а также сульфадимидин и триметоприм при их в/в введении. Если комбинированного применения избежать невозможно, необходимо тщательное мониторирование концентрации циклоспорина в крови и соответствующее изменение дозы. Циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение преднизолоном в высоких дозах может повышать концентрацию циклоспорина в крови.

Передозировка препарата Циклоспорин, симптомы и лечение

Имеющийся опыт в отношении передозировки циклоспорина ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые, вероятно, обратимы. При наличии соответствующих показаний проводят симптоматическое лечение. Выведение циклоспорина из организма можно обеспечить за счет неспецифических мер, включая промывание желудка. Следует иметь в виду, что циклоспорин практически не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Список аптек, где можно купить Циклоспорин:

• Москва
• Санкт-Петербург